前列腺癌診斷標志物的研究進展

楊 斌，顧聞宇，鄭軍華 綜述，姚旭東 審校

(同濟大學附屬第十人民醫(yī)院泌尿外科，上海 200072)

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前列腺癌診斷標志物的研究進展

楊 斌，顧聞宇，鄭軍華 綜述，姚旭東 審校

(同濟大學附屬第十人民醫(yī)院泌尿外科，上海 200072)

前列腺癌是男性泌尿生殖系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤，占惡性腫瘤男性病死率的第2位。我國前列腺癌的發(fā)病率逐年上升，嚴重威脅國民的健康和安全。前列腺癌患者的早期診斷和后續(xù)積極治療是提高患者生存和預后的關鍵。目前早期診斷指標前列腺特異性抗原(PSA)存在敏感性和特異性欠缺等問題。最新研究發(fā)現了眾多新的生物學標志物，本文就前列腺癌診斷標志物的研究進行綜述。

前列腺癌；診斷；標志物；前列腺特異抗原；前列腺抗原

前列腺癌(prostate cancer,PCa)是男性泌尿生殖系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤，具有較高的惡性傾向, 占惡性腫瘤男性病死率的第2位[1]。在歐洲，PCa是發(fā)病率最高的實體性腫瘤，達到214/1000，遠超肺癌和結腸、直腸[2]。隨著我國人口老齡化，PCa的發(fā)病率逐年上升，嚴重威脅國民的健康和安全。目前PCa早期診斷指標主要是前列腺特異性抗原(prostate special antigen, PSA)。PSA是前列腺上皮細胞特有分泌的蛋白酶，其具有器官特異而非腫瘤特異性標志物，在前列腺增生、前列腺炎和其他前列腺良性疾病中同樣會出現升高[3]。因此，臨床迫切需要尋找敏感性和特異性更高的診斷標志物，本文就PCa診斷標志物的研究進行綜述。

1 PSA及相關指標

PSA是PCa篩查和治療隨訪復發(fā)的重要標志。目前，在所有PCa診斷標準物中，PSA是最成熟的一個。PSA是前列腺上皮細胞特有分泌的激肽釋放酶樣絲氨酸蛋白酶，具有較高的前列腺組織特異性，而非腫瘤特異性。生理情況下，由內皮細胞、基底細胞和基底膜構成的屏障將富含有PSA的前列腺腺泡和淋巴系統(tǒng)隔離。因此，前列腺癌和良性前列腺疾病均可破壞此屏障、造成腺泡內容物外流，并導致PSA升高。PSA篩查在PCa早期診斷和治療中發(fā)揮了重要作用，但PSA水平還受到年齡、前列腺體積和藥物等影響[4-6]。因此，為進一步提高診斷效能，各種PSA的衍生物應運而生，包括游離PSA比值[7- 8]、PSA密度[9-10]、PSA速率[2, 11-12]和前列腺移行帶PSA密度等。上述指標一定程度上提高了tPSA水平在4～10 ng/mL灰區(qū)水平PCa患者診斷的正確性，但是還是存在檢測敏感性和特異性欠佳等問題。

2 p2-PSA及其衍生指標

盡管隨著上述PSA、游離PSA比值(游離PSA/總PSA)、前列腺特異抗原密度(prostate special antigen density，PSAD)、前列腺特異性抗原速度(prostate specific antigen velocity，PSAV)的廣泛應用，越來越多的早期PCa被診斷，其死亡率出現了顯著下降。但由于其敏感性和特異性欠佳造成部分可疑患者會進行不必要的穿刺活檢和過度治療。目前研究發(fā)現，PSA前體2型 (pro2 prostate special antigen，p2-PSA)是PSA前體物中性質最穩(wěn)定診斷PCa的指標， 并且由p2-PSA衍生出來了% p2-PSA和前列腺健康指數( prostate health index, PHI)等指標[13]。其中% p2-PSA為血清p2-PSA與fPSA的比值，而PHI為% p2-PSA與tPSA平方根的乘積。

2.1 p2-PSA及其衍生指標在PCa診斷中的作用 JANSEN等[14]從2個中心分別收集了405和351例血清樣本，分別檢測PSA、p2-PSA、p2-PSA衍生指標。結果發(fā)現PCa患者p2-PSA和PHI水平顯著高于健康對照組。2個中心預測PCa最佳指標均為PHI, 其曲線下面積(area under curve，AUC)分別為 0.750 和0.709， 顯著高于tPSA (AUC:0.585和0.534) 和fPSA(%)(AUC:0.675和0.576)。p2PSA(%)的AUC分別為0.716 和0.695，預測PCa的效能同樣優(yōu)于tPSA 和fPSA(%)。多因素分析發(fā)現將p2-PSA指標加入由tPSA 和fPSA組成的預測模型可以顯著提高其檢驗效能。CATALONA等[15]通過多中心研究，納入了892例直腸指檢陰性、PSA在2～10 ng/mL并且接受6針以上穿刺診斷的PCa篩查人群，分析PSA、%fPSA和PHI與活檢病理結果的關系。結果發(fā)現，PHI的AUC值為0.703，顯著高于%fPSA的0.648和tPSA的0.525。 隨著PHI值的升高患者PCa的風險越高， PHI在25.0～34.9、35.0～54.9和 ≥ 55.0 中的患者活檢為PCa的可能性為PHI<25的1.6倍、3.0倍、和4.7倍。當敏感性設為95%和90%時候，參考PHI值可以使28%和33%的患者免做穿刺活檢。進一步研究發(fā)現，p2-PSA及其衍生指標可以有效鑒別PCa患者和組織學前列腺炎(histologic prostatic inflammation，CHPI)患者。LAZZERI等[16]納入了267例前列腺癌篩查人群，其中73例(27.3%)被診斷為CHPI患者，結果發(fā)現CHPI患者%p2PSA 和PHI 顯著低于PCa患者，且%p2-PSA和PHI 在預測CHPI的效能顯著高于tPSA、fPSA和%fPSA。因此p2-PSA及其相關衍生指標在提高PCa檢出效能和降低不必要的穿刺活檢中有重要指導意義。

2.2 p2-PSA及其衍生指標在判斷PCa惡性程度中的作用 目前臨床將Gleason評分≤6者歸為低危惰性PCa，Gleason評分=7歸為中危，Gleason評分>7為高危侵襲性PCa。低位惰性的PCa預后較好，應該予以積極的檢測，一旦出現進展后再予以根治性治療。對于PCa惡性程度的準確判斷是避免過度治療的前提條件。LOEB等[17]研究發(fā)現，在Gleason評分>7的高危侵襲性PCa患者PHI顯著高于低危患者，ROC曲線提示PHI診斷高危侵襲性PCa的AUC為0.698顯著高于fPSA的0.654和PSA的0.549。并且，當敏感性設為90%時, PHI取值<28.6可以使30%的患者避免不必要的穿刺活檢。FOSSATI等[18]研究了489例接受根治性手術的PCa患者，單因素分析發(fā)現p2PSA、%p2PSA和PHI是腫瘤為pT3或Gleason 評分>7的獨立危險因素(P均<0.001)。多因素分析模型將PHI加入后，可以提高判斷腫瘤為pT3或Gleason評分>7的準確率分別為2.3%和2.4%。 STEPHAN等[19]研究發(fā)現高危侵襲性PCa中，PHI診斷AUC值為0.67高于%p2-PSA的0.54。上述研究表明，p2-PSA及其衍生指標在判斷PCa惡性程度中起重要作用，并且可以顯著提高監(jiān)測效率。

3 前列腺特異性抗原3(prostate cancer antigen 3，PCA3)

PCA3是前列腺癌特異性mRNA，超過95%的原發(fā)和轉移病灶中高表達，在人體其他組織或腫瘤中均未檢出[20]。編碼基因位于染色體9q21.2，由于缺乏開放閱讀框架，合成的PCA3為非編碼mRNA。因為具有前列腺癌特異性，并可通過尿液、前列腺液和精液等方式檢測，PCA3被認為是潛在的前列腺癌診斷標志物。HESSELS等[20]利用實時熒光定量PCR(real-time PCR，RT-PCR)技術，檢測了108例PSA>3 ng/mL準備接受前列腺穿刺患者的PCA3。結果發(fā)現前列腺癌中PCA3的拷貝數比良性前列腺組織高66倍。同時前列腺按摩后取尿液沉淀物檢測PCA3和活檢比較發(fā)現，PCA3在前列腺癌診斷的敏感性達67%、特異性為90%。提示了通過檢測前列腺按摩后沉淀物PCA3的表達可有效鑒別前列腺癌，同時排除了個體間前列腺液分泌量差異的影響。有研究納入583例PSA 3～15 ng/mL男性，檢測前列腺按摩后尿液中PCA3水平，分析PAC3在前列腺癌診斷中的效能[4]。受試者曲線分析發(fā)現尿液中PCA3的AUC為0.66，顯著高于PSA(0.57)，同樣在敏感性和特異性方面PCA3要高于單一PSA檢測。MARKS等[21]評價了PCA3在預測這部分人群重復穿刺結果中的作用，受試者曲線分析發(fā)現尿液中PCA3在判斷穿刺結果為前列腺癌時曲線下面積為0.68，顯著高于PSA的0.52。以PCA3 評分35為cutoff值時，預期的敏感性和特異性分別為58%和72%、風險比為3.6。當PCA3 cutoff值取<5時，只有12%的活檢結果是前列腺癌;當PCA3 cutoff值取>100時，活檢結果是前列腺癌的比例大于50%。因此，PCA3在判斷前列腺癌和穿刺預測活檢陽性結果中有較好的應用價值，可以有效預期前列腺癌的風險，同時避免不必要的重復穿刺。

4 早期前列腺抗原(early prostate cancer antigen, EPCA)

EPCA屬于核基質蛋白家族，是前列腺癌細胞特異性核基質蛋白，細胞破裂后釋放入外周血。在前列腺癌患者中具有高度敏感性和特異性，是診斷標志物的潛在指標。DHIR等[22]研究ECPA在活檢為陰性、最終發(fā)生前列腺癌患者中的表達情況。免疫組化發(fā)現這些患者中ECPA表達要顯著高于健康對照組，并且EPCA染色判斷前列腺癌的敏感性是84%、特異性是85%，提示組化EPCA的表達強度可以早期判斷活檢陰性患者中前列腺癌的發(fā)生。PAUL等[23]采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測外周循環(huán)血中EPCA的表達，發(fā)現EPCA在前列腺癌患者中的含量顯著高于健康對照、膀胱癌患者和脊髓損傷患者。診斷前列腺癌的敏感性和特異性分別為92%和94%，而健康患者中特異性為100%。同時，ZHAO等[24]進一步發(fā)現，局部進展型前列腺癌和轉移性前列腺癌外周血EPCA要遠高于局限性前列腺癌；轉移性前列腺癌外周血EPCA高于局部進展型前列腺癌；外周血EPCA水平與Gleason評分、臨床分期呈正相關；多因素分析發(fā)現EPCA是患者生化復發(fā)和雄激素依賴進展的預測指標。上述研究證實了EPCA在前列腺癌患者中顯著升高并且和患者的預后相關，表明其具有一定臨床價值和潛在前列腺癌的診斷標志物。

5 非編碼RNA(non-coding RNAs：ncRNAs)

非編碼RNAs為不具有編碼功能的RNA, 根據其長度和分子量大小又被分為小分子非編碼RNA(small non-coding RNAs，sncRNAs)和長鏈非編碼RNAs(long non-coding RNAs，LncRNAs)兩大類。sncRNAs又包括了微小RNAs(miRNA)、核糖體RNA、和環(huán)狀小RNA等。ncRNAs在調控細胞正常功能中起重要作用。目前研究發(fā)現， ncRNAs與前列腺癌的發(fā)生發(fā)展密切相關。SELTH等[25]應用基因芯片技術檢測前列腺癌小鼠模型(transgenic adenocarcinoma of mouse prostate, TRAMP)與健康對照組中miRNA表達譜的差異，結果發(fā)現46個miRNA在TRAMP和健康小鼠中的表達存在顯著差異。進一步在前列腺癌患者和健康人中驗證發(fā)現，miR-141、miR-298、miR-346 和miR-375在前列腺癌中高表達，同時發(fā)現miR-141 和miR-375是判斷前列腺癌術后生化復發(fā)的指標。MOLTZAHN等[26]采用微流體多元qRT-PCR檢測了前列腺癌特異性miRNA的標記，結果發(fā)現miR-106a、miR-223、miR-1207和miR-1274在鑒別前列腺癌和健康人中曲線下的面積分別為0.928、0.876、0.812和0.928，因此具有很高的診斷價值。

REN等[27]通過轉錄組測序技術(RNA Sequencing，RNA-seq)研究中國人前列腺癌及癌旁組織進行系統(tǒng)研究，結果發(fā)現在歐美人群中普遍高頻表達(50%～80%)的融合基因TMPRSS2-ERG在中國人群中的表達率僅有20%左右，而在歐美人群中尚未發(fā)現的融合基因CTAGE5-KHDRBS3和USP9Y-TTTY15在中國人群中卻有很高的表達頻率，分別為37%和35.2%，提示這些融合基因具有中國人群特異性。同時對多個癌組織差異性表達的長鏈非編碼RNA進行了驗證，發(fā)現PCA3、FR0348383 和 MALAT-1在癌組織中的過表達率分別為80%、72.5%和82.5%，FR0257520 在癌組織中的低表達率為82.5%[27]?；蚪M學研究的進展發(fā)現了部分LncRNAs和前列腺癌的發(fā)生、發(fā)展和預后相關[28]。進一步研究血漿lncRNAs作為前列腺癌診斷指標，全基因組篩選發(fā)現，肺腺癌轉移相關轉錄因子1(metastasis-associated lung adenocarcinoma transcript 1，MALAT-1)和PCA3在前列腺癌組織中高表達。 血漿lncRNAs以片段化的形式在血液中穩(wěn)定存在。在前列腺癌患者與非前列腺癌患者相比，血漿中MALAT-1來源的的短鏈RNA(MALAT-1 derived-miniRNA，MD-miniRNA)水平都顯著升高(P<0.001)。每微升血漿867.8個MD-miniRNA拷貝作為閾值，檢測的靈敏度為58.6%、58.6%和43.5%，特異性為84.8%、84.8%和81.6%，可以區(qū)分前列腺癌與非前列腺癌。PRENSNER等[29]研究發(fā)現，與前列腺-1相關的第二個染色體基因座(second chromosome locus associated with prostate-1，SChLAP1)在部分前列腺癌中高表達，隨著疾病的進展表達水平明顯升高，并且在預測生化復發(fā)、疾病進展和腫瘤特異性死亡的風險比分別到達了3.045、3.563和4.339, 動物實驗提示了SChLAP1在前列腺癌侵襲和轉移中起重要作用。在最近的一項前瞻性、多中心臨床研究中發(fā)現TMPRSS2-ERG 可以在前列腺癌患者尿液中檢測出，聯(lián)合PCA3能夠顯著提高前列腺癌診斷的敏感性和特異性，同時減少不必要的前列腺穿刺。上述研究表明了ncRNAs在前列腺癌的早期診斷、復發(fā)判斷和預后的評估方面具有重要的作用，未來需要進一步明確哪組ncRNAs 在前列腺癌診斷中的效能最優(yōu)。

6 多種腫瘤標志物聯(lián)合檢測

除了上述提到的前列腺癌診斷指標，目前研究發(fā)現了其他眾多前列腺癌相關抗原，例如α-甲基?；o酶消旋酶(alpha-methylacyl-CoA racemese, AMACR)、X抗原家族成員1b(X antigen family member 1b, XAGE-1b)、晶狀體上皮源性生長因子(lens epithetium derived growth factor, LEDGF)等[30- 31]。但是，單一特異性高敏感性強的標志物臨床尚缺乏，多種腫瘤標志物聯(lián)合檢測是目前研究的熱點。XIE等[31]報道了在前列腺癌患者中AMACR、XAGE-1b、LEDGF、CIP2A、滑膜肉瘤X斷裂點基因2(synovial sarcoma, x breakpoint 2,SSX2)和腫瘤-睪丸抗原(例如NY-ESO-1)等高表達，聯(lián)合這6種指標和PSA在診斷前列腺癌中的敏感性和特異性要顯著高于單用PSA組，同時能降低假陽性率和提高受試者工作曲線下面積。謝沖等[32]檢測了140例前列腺癌患者和104例BPH患者中血清PSA水平以及XAGE-1b、SSX2、AMACR、蛋白激酶A錨定蛋白4(a-kinase anchor protein 4,AKAP4)等4種腫瘤標志物的表達水平。結果發(fā)現：4種標志物聯(lián)合PSA檢測的AUC為0.887；聯(lián)合檢測的敏感性和特異性分別為80.0%和82.2%,顯著優(yōu)于單一PSA檢測的敏感性(60.0%)和特異性(46.2%)。因此，多種腫瘤標志物聯(lián)合PSA可以有效提高前列腺癌診斷敏感性和特異性，聯(lián)合檢測具有很高的臨床價值。

綜上所述，隨著分子生物學、基因組學、代謝組學等技術的發(fā)展，越來越多的前列腺癌診斷標記物被發(fā)現，可為前列腺癌的早期診斷提供更靈敏的檢測指標。同時，腫瘤發(fā)生發(fā)展是多步驟、多因素影響的過程，表面標記發(fā)生顯著變化，因此單一診斷標志物存在明顯局限性。未來需要有效的整合多種前列腺癌標志物，形成前列腺癌特異性診斷體系，進一步提供前列腺癌診斷的準確性。

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(編輯 何宏靈)

2016-01-10

2016-05-25

國家自然基金面上項目(No.31570993)

姚旭東,教授，主任醫(yī)師，博士生導師.E-mail:yaoxudong67@sina.com

楊斌(1981-)，男(漢族)，醫(yī)學博士，主治醫(yī)師，從事泌尿系腫瘤基礎與臨床研究.E-mail:yangbnju@gmail.com

R737.25

A

10.3969/j.issn.1009-8291.2016.11.018