高強(qiáng)度聚焦超聲治療結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的現(xiàn)狀及特點(diǎn)*

倪　莉綜述，朱　輝審校（.重慶醫(yī)科大學(xué)生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)院/重慶市超聲醫(yī)學(xué)工程重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室/重慶市生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，重慶40006；2.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院HIFU腫瘤中心，重慶40000）

高強(qiáng)度聚焦超聲治療結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的現(xiàn)狀及特點(diǎn)*

倪莉1綜述，朱輝2△審校（1.重慶醫(yī)科大學(xué)生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)院/重慶市超聲醫(yī)學(xué)工程重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室/重慶市生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，重慶400016；2.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院HIFU腫瘤中心，重慶400010）

結(jié)直腸腫瘤；肝腫瘤/繼發(fā)性；超聲，高強(qiáng)聚焦，經(jīng)腸；綜述

近年來(lái)，結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移（colorectal liver metastases，CRLM）的發(fā)病率逐年上升，由于其發(fā)病特點(diǎn)，肝轉(zhuǎn)移成為其主要轉(zhuǎn)移途徑。然而，由于轉(zhuǎn)移灶本身的性質(zhì)，使得CRLM在局部治療中獲得足夠消融的范圍面臨巨大挑戰(zhàn)。而高強(qiáng)度聚焦超聲（highintensityfocusedultrasound，HIFU）作為近年來(lái)發(fā)展起來(lái)的一門局部消融新技術(shù)，在治療CRLM中得以應(yīng)用，其治療形式多種多樣，包括單獨(dú)治療、聯(lián)合化療、聯(lián)合放療，并且均取得一定成效；與此同時(shí)，其在治療CRLM方面有適形性強(qiáng)、能增強(qiáng)患者免疫功能、增強(qiáng)化療療效等特點(diǎn)?，F(xiàn)從CRLM的發(fā)病特點(diǎn)及局部消融難題、HIFU消融腫瘤的原理，以及在CRLM治療中的臨床應(yīng)用等方面作一綜述。

1　CRLM的發(fā)病特點(diǎn)及局部消融難題

結(jié)直腸癌（colorectal cancer，CRC）是我國(guó)常見消化道惡性腫瘤之一，隨著我國(guó)人民生活水平的提高和飲食結(jié)構(gòu)的改變，我國(guó)CRC的發(fā)病率已躍居第3～5位［1］。CRC早期無(wú)明顯癥狀，就診時(shí)已有15%～30%的患者發(fā)生轉(zhuǎn)移，而其最主要的轉(zhuǎn)移部位是肝臟［2］；此外，在CRC術(shù)后復(fù)發(fā)患者中有70%發(fā)生肝轉(zhuǎn)移［3］；而在肝轉(zhuǎn)移患者中，只有約10%～15%的患者適合傳統(tǒng)手術(shù)切除［4］，其主要是因?yàn)镃RC發(fā)生肝轉(zhuǎn)移有不同于其他腫瘤的特點(diǎn)：（1）如胃癌和胰腺癌發(fā)生肝轉(zhuǎn)移時(shí)多已廣泛轉(zhuǎn)移，不適合根治性治療；而CRC卻相反，肝轉(zhuǎn)移常是唯一的臟器轉(zhuǎn)移［3］。（2）無(wú)論是CRC初次確診時(shí)已發(fā)現(xiàn)的肝轉(zhuǎn)移，還是根治術(shù)后再發(fā)生的肝轉(zhuǎn)移，僅1/4～1/3的肝轉(zhuǎn)移灶局限于肝臟的一葉，大多數(shù)已累及兩葉，且為多發(fā)［3］；而只有直徑小于4 cm的單發(fā)轉(zhuǎn)移灶和局限于一葉或段內(nèi)的多發(fā)性轉(zhuǎn)移灶才是根治性手術(shù)切除的最佳適應(yīng)證［5］。而不經(jīng)治療的患者，中位生存期僅為6～9個(gè)月［6］。

目前肝轉(zhuǎn)移部位的治療方式有手術(shù)切除、肝動(dòng)脈化療栓塞（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）、經(jīng)皮穿刺瘤內(nèi)注射無(wú)水乙醇（percutaneous ethanol injection，PEI）、射頻消融（adio frequency ablation，PFA）、微波消融、冷凍、放療等，雖然這些方法有著各自的優(yōu)勢(shì)，但也都有著各自的局限性。其中除手術(shù)外的局部物理治療共同面對(duì)的最大難題是難以保證足夠的切除范圍，主要原因如下：（1）原發(fā)性肝癌是以瘤內(nèi)為主的搏動(dòng)性和持續(xù)性血流；而繼發(fā)性肝癌是以瘤周為主的搏動(dòng)性和持續(xù)性血流，繼發(fā)性肝癌腫塊內(nèi)血流較少，血管主要分布于瘤周，行走于腫塊間、肝靜脈或門靜脈之間［7］。瘤周的血流帶走部分能量，使消融能量沉積較少，瘤周組織不易發(fā)生壞死，使得消融范圍不易擴(kuò)大。（2）原發(fā)性肝癌多合并有肝硬化背景，而肝硬化對(duì)原發(fā)性肝癌病灶的血供會(huì)產(chǎn)生一定影響，使癌灶的血流指數(shù)增高［8］；此外，肝硬化本身作為一種病變組織，其對(duì)局部治療的敏感性也較正常組織高，這也是所有局部治療的原理。而轉(zhuǎn)移性肝癌則多無(wú)肝硬化背景，這也使消融范圍擴(kuò)大變得更困難。而HIFU作為近年來(lái)新興的一種實(shí)體腫瘤局部消融技術(shù)，在CRLM的治療中已經(jīng)得到應(yīng)用，并且有其獨(dú)到的特點(diǎn)。

2　HIFU消融腫瘤的原理

HIFU是醫(yī)學(xué)與物理學(xué)交叉的新興學(xué)科［2］，也是近年來(lái)興起的非侵入性的體外腫瘤治療技術(shù)。HIFU消融腫瘤的原理是利用超聲波的可穿透性及可聚焦性，將體外換能器產(chǎn)生的超聲波聚焦于體內(nèi)靶組織，在焦點(diǎn)處形成能量高密度區(qū)，產(chǎn)生瞬時(shí)高溫，使靶組織發(fā)生不可逆性凝固性壞死。而HIFU誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡的主要機(jī)制為：（1）通過其熱效應(yīng)、空化效應(yīng)、機(jī)械效應(yīng)使靶區(qū)焦點(diǎn)溫度在0.5～1.0 s驟然升至60～100℃，使靶組織發(fā)生凝固性壞死，而且通過超聲波牽拉、擠壓靶細(xì)胞，使細(xì)胞斷裂、壞死，進(jìn)而因空化氣泡破裂產(chǎn)生的沖擊波使細(xì)胞結(jié)構(gòu)破壞；（2）可直接破壞腫瘤2 mm以下的滋養(yǎng)小血管［9］，使腫瘤組織發(fā)生缺血性壞死，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡；（3）通過其聲化學(xué)效應(yīng)使局部腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生化學(xué)反應(yīng)（如使H2O分解為H+和OH-）而損傷腫瘤細(xì)胞［10］；（4）在殺傷腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，解除了腫瘤對(duì)免疫的抑制作用［11］，并促進(jìn)腫瘤抗原的釋放，因而啟動(dòng)腫瘤特異性和非特異性免疫［12］，從而發(fā)揮抗腫瘤作用。

3　HIFU在CRLM治療中的臨床應(yīng)用

近年來(lái)我國(guó)CRC發(fā)病率逐年上升，已成為我國(guó)國(guó)民的健康殺手之一。其最容易轉(zhuǎn)移至肝臟，而CRC治療失敗最主要的原因是肝臟轉(zhuǎn)移［13］。雖然目前手術(shù)切除仍然是CRLM的首選治療方法，但只有極少數(shù)患者有手術(shù)切除的機(jī)會(huì)。所以，針對(duì)沒有手術(shù)機(jī)會(huì)的CRLM患者，肝轉(zhuǎn)移灶的局部姑息性減瘤治療成為延長(zhǎng)生存期、改善生活質(zhì)量、控制腫瘤發(fā)展的重要手段。目前HIFU作為局部治療手段之一，已應(yīng)用于CRLM的臨床治療。

3.1單用HIFU治療朱輝等［14］對(duì)18例接受HIFU治療的CRLM患者進(jìn)行了隨訪觀察，隨訪時(shí)間6～38個(gè)月，失訪2例，其余患者12、18個(gè)月生存率分別為81.2%（13/ 16）和68.8%（11/16），中位生存時(shí)間16個(gè)月，得出HIFU是治療CRLM的一種安全、有效和非侵入性治療手段的結(jié)論。孫艷等［15］報(bào)道了14例接受HIFU治療的CRLM患者的治療情況，所有患者生命體征平穩(wěn)，肝腎功能正常，5例患者Karnofsky評(píng)分升高，所有病灶經(jīng)磁共振成像（MRI）檢查提示，治療區(qū)信號(hào)明顯減低，血供消失，邊緣出現(xiàn)一層薄層水腫強(qiáng)化帶，6例患者皮膚出現(xiàn)條索狀灼痕，證實(shí)HIFU是一種治療CRLM的安全有效方法。孫艷等［16］再次報(bào)道了21例接受HIFU治療的CRLM患者的隨訪情況，隨訪時(shí)間為5～36個(gè)月，其中放棄1例，失訪1例，其余患者6、12、24、36個(gè)月生存率分別為94.7%（18/19）、89.5%（17/19）、63.2%（12/19）和31.6% （6/19），中位生存期為17個(gè)月；同樣得出上述結(jié)論?？梢娊陙?lái)，HIFU已逐步用于CRLM的治療，并取得一定療效。

3.2HIFU聯(lián)合化療劉鐵軍等［17］報(bào)道了48例CRLM患者的治療情況，其中25例接受HIFU聯(lián)合腹腔化療，23例接受單純腹腔化療，結(jié)果聯(lián)合組臨床有效率為68.0%，單純化療組為34.8%。表明對(duì)于CRLM患者，HIFU聯(lián)合腹腔化療較單純腹腔化療有更好的臨床療效。張衛(wèi)星等［6］對(duì)比觀察了50例接受HIFU聯(lián)合全身化療和53例接受常規(guī)化療患者的臨床療效，結(jié)果顯示，聯(lián)合化療組近期有效率為74.0%，常規(guī)化療組近期有效率為54.7%，表明HIFU聯(lián)合全身化療治療CRLM有更好的近期療效。朱小鵬等［12］報(bào)道，80例CRLM患者中，40例接受HIFU聯(lián)合化療，40例接受單純化療，結(jié)果提示，聯(lián)合化療組臨床有效率為70.0%，1年生存率為82.5%，單純化療組有效率為47.5%，1年生存率為60.0%；而且聯(lián)合化療組較單純化療組疼痛緩解更明顯，但兩組疾病控制率、2年生存率及KPS評(píng)分無(wú)顯著差異。上述研究結(jié)果表明，HIFU聯(lián)合化療在臨床CRLM患者的治療中已取得肯定療效。

3.3HIFU聯(lián)合放化療黃松欽等［18］報(bào)道了93例大腸癌肝轉(zhuǎn)移患者的治療情況，其中48例接受HIFU聯(lián)合化放療，45例接受單純化放療，結(jié)果聯(lián)合組近期臨床療效有效率為56.3%，單純化放療組為35.6%，表明HIFU聯(lián)合化放療治療大腸癌肝轉(zhuǎn)移近期療效更好。雖然目前HIFU聯(lián)合放化療治療CRLM的病例很少，但就上述患者的臨床療效可預(yù)見HIFU聯(lián)合化放療治療CRLM是可行的。

4　HIFU在CRLM治療中的特點(diǎn)

當(dāng)CRC患者發(fā)生肝轉(zhuǎn)移時(shí)，病情已處于晚期，大多數(shù)患者的一般情況較差，只有很小一部分患者適合傳統(tǒng)手術(shù)治療。而傳統(tǒng)手術(shù)是一種創(chuàng)傷大的治療方式，會(huì)給患者帶來(lái)第二次傷害；雖然圍術(shù)期死亡率低于5%，但是術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率高達(dá)20%～50%［19-20］，而且此前的多項(xiàng)研究顯示，術(shù)后并發(fā)癥會(huì)延長(zhǎng)住院時(shí)間，增加經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，還會(huì)影響腫瘤患者長(zhǎng)期生存率，CRLM患者術(shù)后并發(fā)癥的5年無(wú)病生存率及總生存率均較無(wú)并發(fā)癥者顯著下降［20］。而HIFU作為一種體外無(wú)創(chuàng)性實(shí)體腫瘤局部治療方式，除肝功能損害等并發(fā)癥發(fā)生少，對(duì)周圍器官及正常組織損傷小、無(wú)輻射、對(duì)患者造成的創(chuàng)傷小、恢復(fù)快等優(yōu)勢(shì)外，還有以下優(yōu)勢(shì)。

4.1適形性強(qiáng)HIFU在超聲實(shí)時(shí)監(jiān)控下可根據(jù)病灶大小、形狀進(jìn)行適形的全覆蓋治療［21］。而射頻消融由于電極在腫瘤內(nèi)難以精確定位，對(duì)于直徑在3～5 cm尤其是大于5 cm的形態(tài)不規(guī)則的較大腫瘤，即使多次消融，也很容易遺漏腫瘤［22］。

4.2能一次性消融多個(gè)病灶射頻消融和冷凍切除術(shù)適用于直徑不超過5 cm、病灶數(shù)目不超過4個(gè)的原發(fā)或轉(zhuǎn)移性肝腫瘤［5］。而HIFU則可以一次消融多個(gè)病灶。葉欣等［23］對(duì)病灶直徑5～14 cm、病灶數(shù)1～7個(gè)的42例肝癌患者進(jìn)行過HIFU消融治療。重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院HIFU腫瘤中心也曾對(duì)同一例患者一次性治療過20個(gè)以上的肝腫瘤病灶 （文章待發(fā)表）。可見HIFU在治療病灶數(shù)目上有相較于其他治療方式的絕對(duì)優(yōu)勢(shì)。

4.3增強(qiáng)CRLM患者的免疫功能近年來(lái)大量的研究表明，HIFU除可以殺滅腫瘤細(xì)胞外，還可以增加宿主的抗腫瘤免疫［24-27］。

4.3.1腫瘤免疫抑制因子腫瘤免疫抑制因子是指由腫瘤細(xì)胞合成和分泌的一組能抑制宿主抗腫瘤免疫力的細(xì)胞因子或活性多肽，它們既可以使腫瘤細(xì)胞免受局部免疫效應(yīng)細(xì)胞的攻擊，又可以進(jìn)入外周血液循環(huán)抑制全身抗腫瘤免疫功能。周強(qiáng)等［24］報(bào)道了15例惡性腫瘤患者（其中結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移患者1例）在接受HIFU治療后外周血免疫抑制因子的變化情況，經(jīng)治療后患者外周血免疫抑制因子血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子 （VEGF）、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1（TGF-β1）和TGF-β2水平明顯下降。表明HIFU通過降低免疫抑制因子水平，削減了腫瘤對(duì)機(jī)體抗腫瘤免疫功能的負(fù)向作用，從而有利于患者免疫功能的恢復(fù)，改善患者預(yù)后。

4.3.2NK細(xì)胞NK細(xì)胞誘導(dǎo)的非特異性免疫能抑制腫瘤生長(zhǎng)、殺滅循環(huán)中的癌細(xì)胞和防止腫瘤血行播散。王曉等［25］報(bào)道了23例惡性腫瘤患者（其中直腸癌2例）接受HIFU治療后NK細(xì)胞的活性變化，結(jié)果顯示，治療后NK細(xì)胞活性顯著增強(qiáng)。孫艷等［26］報(bào)道，CRLM患者接受HIFU治療后NK細(xì)胞百分比顯著升高。黃耀等［27］也報(bào)道了52例惡性腫瘤患者接受HIFU治療后NK細(xì)胞百分比顯著升高?？梢?，HIFU通過增強(qiáng)NK細(xì)胞的活性和數(shù)量而增強(qiáng)患者抗腫瘤的免疫能力，對(duì)轉(zhuǎn)移或殘存的癌細(xì)胞起到進(jìn)一步的殺傷作用。

4.3.3T淋巴細(xì)胞T淋巴細(xì)胞誘導(dǎo)機(jī)體特異性細(xì)胞免疫，主要分為CD4+和CD8+T淋巴細(xì)胞。CD4+主要是輔助性T淋巴細(xì)胞，在抗腫瘤細(xì)胞免疫中發(fā)揮核心作用；CD8+包括細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞和抑制性T淋巴細(xì)胞，刺激免疫抑制因子的分泌，從而使免疫功能低下。CD4+/ CD8+比值反映機(jī)體的抗腫瘤免疫狀態(tài)，比值下降，提示抗腫瘤能力低下。王曉等［25］的研究顯示，23例惡性腫瘤患者（其中直腸癌2例）接受HIFU治療后CD4+、CD4+/ CD8+顯著增高。孫艷等［26］報(bào)道32例CRLM患者接受HIFU治療后CD4+T細(xì)胞百分比和CD4+/CD8+比值升高?？梢姡琀IFU除可以增強(qiáng)非特異性抗腫瘤免疫外，還可以增強(qiáng)特異性細(xì)胞免疫。

4.4可降低CRLM患者血漿D-二聚體水平D-二聚體為纖溶酶溶解交聯(lián)蛋白所產(chǎn)生的特異性降解產(chǎn)物，其升高可反映體內(nèi)高凝狀態(tài)。惡性腫瘤常見的并發(fā)癥之一是血栓栓塞，形成血栓栓塞的根本原因?yàn)閻盒阅[瘤合并高凝狀態(tài)，同時(shí)，高凝狀態(tài)與惡性腫瘤的浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移有關(guān)［28］。肖元元等［29］觀察到35例惡性腫瘤患者（其中結(jié)腸癌6例）接受HIFU治療后血漿D-二聚體水平較治療前下降?？梢奌IFU通過改善惡性腫瘤患者血漿高凝狀態(tài)而延緩腫瘤浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移，預(yù)防并減少血栓栓塞等并發(fā)癥，從而提高腫瘤患者的生存質(zhì)量。

4.5能增強(qiáng)化療療效由上述HIFU治療CRLM的現(xiàn)狀可知，HIFU聯(lián)合化療和HIFU聯(lián)合放化療分別比單用化療和單用放化療的有效率高。目前認(rèn)為其原理可能是：（1）HIFU的熱效應(yīng)可改變藥物動(dòng)力學(xué)，閉鎖腫瘤微血管，從而延遲藥物清除，增敏化療作用［30］；（2）HIFU使腫瘤的穩(wěn)定性遭到破壞，使化療藥物更易進(jìn)入腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生療效，同時(shí)抑制腫瘤細(xì)胞的損傷修復(fù)［18］。

5　結(jié)　語(yǔ)

HIFU作為近年來(lái)快速發(fā)展起來(lái)的一種治療腫瘤的新技術(shù)，已在CRLM的治療中得以運(yùn)用并取得一定療效。但同射頻、微波等局部消融治療一樣，由于病灶的生物組織學(xué)特性和疾病發(fā)病背景，以及技術(shù)本身的局限性，擴(kuò)大消融范圍對(duì)于HIFU仍是一個(gè)沒能攻破的難題。因此，在這方面仍需進(jìn)一步研究，通過提高消融技術(shù)或改變病灶生物組織特性，使局部擴(kuò)大根治治療成為可能，從而減少腫瘤細(xì)胞的殘留，以求獲得更徹底的治療效果。

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A

1009-5519（2016）01-0057-03

國(guó)家973計(jì)劃資助項(xiàng)目（2011CB707900）。

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（2015-08-31）