輔助T細(xì)胞17及白細(xì)胞介素-17在過敏性紫癜及紫癜性腎炎發(fā)病中的作用

孫瑩瑩，劉　霞，黃巖杰

(1. 河南中醫(yī)學(xué)院，河南 鄭州 450000；2. 河南中醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院，河南 鄭州 450000)

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輔助T細(xì)胞17及白細(xì)胞介素-17在過敏性紫癜及紫癜性腎炎發(fā)病中的作用

孫瑩瑩1，劉霞2，黃巖杰2

(1. 河南中醫(yī)學(xué)院，河南 鄭州 450000；2. 河南中醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院，河南 鄭州 450000)

[關(guān)鍵詞]過敏性紫癜；紫癜性腎炎；Th17細(xì)胞；Treg細(xì)胞；IL-17

紫癜性腎炎(henoch-schonlein purpura nephritis，HSPN)是由過敏性紫癜(henoch-schonlein purpura，HSP)引起的腎臟損害，是兒童時(shí)期最常見的繼發(fā)性腎臟病，也是HSP最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一。腎臟受累程度是影響HSP遠(yuǎn)期預(yù)后的主要因素[1]，近40%的患兒在首次發(fā)病后4～6周內(nèi)發(fā)展成為HSPN[2]，97%HSP患兒的腎損害發(fā)生在起病的6個(gè)月以內(nèi)[3]。盡管大部分表現(xiàn)為單純血尿和/或少量蛋白尿的患兒能夠恢復(fù)得很好，但仍有1%～17%HSPN患兒最終進(jìn)展為腎衰竭或終末期腎臟病[2]。HSPN的發(fā)病主要與免疫異常有關(guān)，同時(shí)有多種細(xì)胞因子、炎性介質(zhì)、凝血機(jī)制和遺傳因素的參與[4]。

作為適應(yīng)性免疫應(yīng)答的中心，在遭遇抗原及抗原遞呈細(xì)胞呈遞的共刺激分子后，初始CD4+T細(xì)胞由不同細(xì)胞因子刺激和活化而分化成為不同的T細(xì)胞亞群。T細(xì)胞亞群最早被分為Th1和Th2 2個(gè)亞群。后來人們發(fā)現(xiàn)了新的T細(xì)胞亞群CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞即Treg細(xì)胞，它能抑制T效應(yīng)細(xì)胞的增殖和功能，削弱自身免疫應(yīng)答及非己抗原的免疫應(yīng)答。前期的一些相關(guān)研究使人們認(rèn)識(shí)到存在一種不同于傳統(tǒng)Th1/Th2模式的新型輔助T細(xì)胞亞群，因能選擇性地分泌IL-17而被命名為Th17細(xì)胞，它所涉及的細(xì)胞因子表達(dá)譜和促進(jìn)自身分化的細(xì)胞因子使其有別于Th1和Th2[5]。此外，新發(fā)現(xiàn)的T細(xì)胞亞群還有輔助T細(xì)胞22(Th22)、輔助T細(xì)胞9(Th9)和濾泡輔助T細(xì)胞(Tfh)[6]。T細(xì)胞亞群協(xié)同維持了機(jī)體的平衡穩(wěn)態(tài)，它們之間的相互平衡的打破及相關(guān)細(xì)胞因子共同參與了炎癥及自身免疫性疾病的進(jìn)程。

Th17細(xì)胞的發(fā)現(xiàn)是近年來機(jī)體免疫學(xué)領(lǐng)域的重大發(fā)現(xiàn)，它完善了T細(xì)胞分化的途徑，豐富了T細(xì)胞亞群的種類，為人們對(duì)免疫應(yīng)答、自身免疫疾病及感染免疫分子機(jī)制的理解提供了新的視角，為無法用Th1/Th2模式解釋的免疫性疾病提供了新的依據(jù)。然而作為新發(fā)現(xiàn)的一群重要的Th細(xì)胞，Th17細(xì)胞及其主要效應(yīng)分子IL-17在HSP、HSPN中的作用機(jī)制并不明確完善。本文旨在闡述Th17細(xì)胞及IL-17在HSP、HSPN的相關(guān)研究，以期為該病的發(fā)病機(jī)制和防治對(duì)策提供新的思路和參考。

1Th17細(xì)胞及其主要效應(yīng)分子IL-17

1.1Th17細(xì)胞的分化調(diào)節(jié)及其與Treg細(xì)胞的平衡Th17細(xì)胞是重要的促炎性細(xì)胞，它的發(fā)現(xiàn)主要來源于人們對(duì)鼠自身免疫疾病模型EAE(experimental autoimmune encephalomyelitis)和CIA(collagen induced arthritis)的研究。Th17細(xì)胞及IL-17在體內(nèi)主要發(fā)揮黏膜免疫防御功能，促進(jìn)炎癥反應(yīng)的發(fā)生，抵御微生物和真菌病原菌的入侵[7]，也參與了一些器官特異性自身免疫病和慢性炎癥綜合征的發(fā)病[8]。 與傳統(tǒng)的Th1、Th2細(xì)胞亞群相比，Th17細(xì)胞亞群具有明顯不同的表達(dá)控制及分化特征，其分化過程需要特殊的細(xì)胞因子及轉(zhuǎn)錄因子的調(diào)控。

Th17細(xì)胞的完整分化過程分為3個(gè)階段：誘導(dǎo)分化、擴(kuò)增和穩(wěn)固。依據(jù)分化時(shí)需要的細(xì)胞因子及細(xì)胞因子與趨化因子的表達(dá)譜，Th17細(xì)胞被分為兩種不同的亞群[9]。初始CD4+T細(xì)胞經(jīng)T細(xì)胞抗原受體(TCR)激活，在轉(zhuǎn)化生長因子-β(TGF-β)作用下，表達(dá)核轉(zhuǎn)錄因子維甲酸相關(guān)孤兒受體γt(RORγt),由微環(huán)境中TGF-β和白細(xì)胞介素-6(IL-6)聯(lián)合作用誘導(dǎo)分化成Th17(Th17-β)細(xì)胞[9-11]。但在缺乏RORγt基因表達(dá)的情況下，Th17細(xì)胞的分化并未完全消除，這表明機(jī)體內(nèi)還存在其他與Th17細(xì)胞分化相關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子。研究發(fā)現(xiàn)，在初始CD4+T細(xì)胞的分化中，孤兒受體α(RORα)扮演著與RORγt同樣的角色，能夠被TGF-β和IL-6誘導(dǎo)[12]，進(jìn)而促進(jìn)Th17細(xì)胞的分化。腫瘤壞死因子-α(TNF-α)和白細(xì)胞介素-1β(IL-1β)可放大細(xì)胞因子的效應(yīng)，進(jìn)一步促進(jìn)Th17的分化[10，13]。TGF-β和IL-6誘導(dǎo)Th17細(xì)胞的分化，新分化的Th17細(xì)胞可產(chǎn)生白細(xì)胞介素-21(IL-21)，以自分泌的形式促進(jìn)Th17細(xì)胞的進(jìn)一步分化和擴(kuò)增[9,14-15]；在缺乏IL-6的情況下，IL-21協(xié)同TGF-β可促進(jìn)CD4+T細(xì)胞向Th17細(xì)胞轉(zhuǎn)化[16]。

在沒有外源性TGF-β時(shí)，白細(xì)胞介素-23(IL-23)聯(lián)合IL-6、IL-1β也能誘導(dǎo)Th17細(xì)胞的分化成為Th17(23)細(xì)胞[9]。在后期，IL-23可作用于活化狀態(tài)的Th17細(xì)胞,促進(jìn)其進(jìn)一步擴(kuò)增和穩(wěn)固[10]，同時(shí)它成為決定Th17細(xì)胞在分化過程中是否具有致病性的關(guān)鍵因素，它影響了致病因子尤其是粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)的表達(dá)[17]。

Treg細(xì)胞可分為天然產(chǎn)生的自然調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(nTreg)和誘導(dǎo)產(chǎn)生的適應(yīng)性調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(aTreg或iTreg)。Treg細(xì)胞是免疫系統(tǒng)的重要組成部分，能夠特征性的表達(dá)CD4+CD25+和叉頭狀轉(zhuǎn)錄因子3(FOXP3)[18]。TGF-β1能促進(jìn)Treg細(xì)胞的分化，從而抑制適應(yīng)性免疫應(yīng)答并阻止自身免疫反應(yīng)；IL-6聯(lián)合TGF-β能誘導(dǎo)初始T細(xì)胞分化成Th17細(xì)胞，并抑制由TGF-β誘導(dǎo)的Treg(iTreg)的分化[19]。Treg細(xì)胞在維持免疫耐受、抑制免疫反應(yīng)和調(diào)控對(duì)不同病原體的免疫應(yīng)答中發(fā)揮關(guān)鍵作用[18]。

Th17與Treg細(xì)胞之間的平衡是免疫平衡的關(guān)鍵。在自身免疫性疾病中，Treg細(xì)胞是保護(hù)性的T細(xì)胞亞群，Th17細(xì)胞通過誘導(dǎo)各種前炎癥反應(yīng)來促進(jìn)自身免疫應(yīng)答，因此，在一些自身免疫性疾病中可見Treg/Th17的失衡,以Th17細(xì)胞升高為主要表現(xiàn)[20]。

1.2Th17細(xì)胞的主要效應(yīng)分子——IL-17Th17細(xì)胞主要分泌的細(xì)胞因子有白細(xì)胞介素-17A(IL-17A)、白細(xì)胞介素-17F(IL-17F)、IL-21、白細(xì)胞介素-22(IL-22)、干擾素(IFNγ)和GM-CSF[21-22]。Th17細(xì)胞產(chǎn)生大量的IL-17A，絕大多數(shù)Th17細(xì)胞介導(dǎo)的效應(yīng)都是通過IL-17A產(chǎn)生的。IL-17包括6個(gè)配體[IL-17A、IL-17B、IL-17C、IL-17D、IL-17E(即通常所說的IL-25)及IL-17F]和5個(gè)受體(IL-17RA、IL-17RB、IL-17RC、IL-17RD及SEF)。這表明Th17細(xì)胞僅能分泌其中的IL-17A和IL-17F。其中，IL-17A與IL-17F具有55%的相似性[23]。通常所說的IL-17是指IL-17A。

IL-17主要由CD4+T細(xì)胞分泌，此外也能由CD8+T細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、γδT細(xì)胞，自然殺傷細(xì)胞(NK細(xì)胞)、NKT細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、肥大細(xì)胞、淋巴組織誘導(dǎo)細(xì)胞等產(chǎn)生[24-27]。作為重要的前炎性因子，IL-17是先天性和適應(yīng)性免疫應(yīng)答的中心。多種先天免疫細(xì)胞能產(chǎn)生的IL-17，能有序的分布到屏障組織中，如肺、腸、皮膚、外周淋巴結(jié)，以便能對(duì)病原體快速做出反應(yīng)，同時(shí)激活并增強(qiáng)適應(yīng)性免疫應(yīng)答，如克羅恩病、潰瘍性結(jié)腸炎中單核巨噬細(xì)胞[28]，系統(tǒng)性血管炎中的中性粒細(xì)胞[29]，銀屑病中的肥大細(xì)胞[30]，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎中的滑膜組織肥大細(xì)胞[31]。

IL-17的功能：①參與炎癥反應(yīng)。誘導(dǎo)趨化因子和細(xì)胞因子(如TNF-α)的表達(dá)，它們能在T細(xì)胞活化部位招募中性粒細(xì)胞及巨噬細(xì)胞[32]，介導(dǎo)促炎癥反應(yīng)；增加IL-6的分泌以誘導(dǎo)急性期的反應(yīng)和其他Th17細(xì)胞相關(guān)細(xì)胞因子的分化，從而放大反應(yīng)[33]；通過增加GM-CSF的形成和分泌及其受體的表達(dá)以促進(jìn)粒細(xì)胞生成[32],增加粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)來促進(jìn)中性粒細(xì)胞的成熟和存活[33]；刺激中性粒細(xì)胞趨化因子的分泌，并定向移動(dòng)至感染部位[33]；能刺激抑菌蛋白(AMP)如抗菌肽LL-37的產(chǎn)生[32]。②IL-17也可促進(jìn)人類B細(xì)胞分化，導(dǎo)致異?？贵w產(chǎn)生，參與自身免疫反應(yīng)[34]。

由固有免疫細(xì)胞和適應(yīng)性免疫細(xì)胞創(chuàng)造的復(fù)雜的細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)是充分炎癥反應(yīng)的中心，IL-17家族在其中發(fā)揮著重要的前炎性因子的作用，并成為連接早期和晚期免疫應(yīng)答的橋梁。

2Th17細(xì)胞及IL-17在HSP、HSPN中的相關(guān)研究

2.1Th17細(xì)胞和IL-17共同參與HSP、HSPN急性期炎癥反應(yīng)，與腎臟損傷相關(guān)苗靜等[35]研究發(fā)現(xiàn)，HSP、HSPN患兒外周血Th17細(xì)胞及IL-17水平明顯增高，可能與二者參與炎癥反應(yīng)及免疫調(diào)節(jié)作用有關(guān)，認(rèn)為Th17細(xì)胞、IL-17可能作為急性炎癥的啟動(dòng)因素參與HSP免疫發(fā)病過程，在發(fā)病機(jī)制中起重要作用。Jen等[36]研究發(fā)現(xiàn)，HSP急性期血中Th17細(xì)胞、IL-17、IL-6和TGF-β水平均顯著升高，結(jié)合Th17細(xì)胞分化的機(jī)制(IL-6和TGF-β作為的重要細(xì)胞因子)，導(dǎo)致了過多IL-17的分泌，從而參與了HSP的病理進(jìn)程；血中IL-23并沒有升高，缺乏IL-23，Th17細(xì)胞可能會(huì)失去致病效力，這也許能解釋患者病程短并具有自限性的原因，也表明細(xì)胞免疫參與了HSP的進(jìn)程，為更深刻地理解HSP的病理機(jī)制提供了依據(jù)。徐麗娟等[37]研究后發(fā)現(xiàn)，HSP急性期患兒血清IL-17表達(dá)明顯高于健康兒童，合并腎臟受累時(shí)表達(dá)更高，表明IL-17參與HSP/HSPN的發(fā)病過程，在疾病早期已發(fā)揮作用，它可作為HSPN早期診斷指標(biāo)之一，也可反映腎臟是否容易受累；HSP各型之間IL-17水平無顯著差異，說明HSP各型間IL-17參與的血管炎癥反應(yīng)程度無輕重之分。劉麗莎等[38]對(duì)健康兒童及HSPN患兒治療前后血中IL-17水平、尿中微量白蛋白(MA)和α1球蛋白(α1-MG)水平變化測(cè)定后發(fā)現(xiàn)，HSPN患兒血中IL-17水平明顯升高，有效治療后明顯下降，且升高的IL-17與患兒早期腎臟損傷存在一定的相關(guān)性，在一定程度上說明IL-17在HSPN患兒病理損傷中發(fā)揮重要作用。

因此，血中Th17細(xì)胞及IL-17可能參與了HSP、HSPN患兒血管炎的進(jìn)展，未來IL-17可能作為HSP急性期監(jiān)測(cè)指標(biāo)之一，其水平變化與腎臟受累程度的相關(guān)性有待進(jìn)一步大樣本的臨床研究驗(yàn)證。

2.2Th17細(xì)胞與Treg細(xì)胞的失衡參與了HSP、HSPN的發(fā)病機(jī)制Th17/Treg細(xì)胞的平衡失調(diào)，主要表現(xiàn)為Th17細(xì)胞的過度活化，Treg細(xì)胞功能的抑制，這兩種功能相互拮抗的細(xì)胞之間的比例失衡是多種疾病尤其是炎性疾病和自身免疫性疾病發(fā)病的關(guān)鍵。

史洋溢等[39]研究發(fā)現(xiàn)急性期HSP患兒Th17/Treg失衡，表現(xiàn)為Th17細(xì)胞表達(dá)上調(diào)導(dǎo)致的過度炎癥反應(yīng)，Treg細(xì)胞表達(dá)下調(diào)導(dǎo)致的免疫抑制效應(yīng)不足，兩者共同作用引起的小血管炎可能是HSP的發(fā)病機(jī)制之一。Li等[40]對(duì)HSP患兒外周血CD4+T細(xì)胞亞群的變化研究后發(fā)現(xiàn)，急性期HSP組Th2和Th17細(xì)胞比率及其轉(zhuǎn)錄因子、細(xì)胞因子mRNA水平顯著升高，而Treg和Th1細(xì)胞差異則不明顯，認(rèn)為Th2和Th17細(xì)胞可能參與了HSP的進(jìn)程，二者比率的升高可能與異?？贵w的產(chǎn)生及血管炎的發(fā)生密切相關(guān)，同時(shí)，外周血細(xì)胞因子環(huán)境的改變可能在CD4+T細(xì)胞亞群紊亂中發(fā)揮重要的作用。周杜鵑等[41]研究發(fā)現(xiàn)HSP急性期體內(nèi)存在明顯的Th17/Treg細(xì)胞的免疫失衡，表現(xiàn)為Th17細(xì)胞及IL-17的水平明顯增高，Treg細(xì)胞的水平明顯下降，提示Th17/Treg失衡是導(dǎo)致HSP及HSPN免疫紊亂的重要原因，與其發(fā)病關(guān)系密切。與前面的觀點(diǎn)大致相同，Chen等[42]發(fā)現(xiàn)，與健康兒童相比，HSP患兒Th17細(xì)胞及IL-17水平升高，而Treg細(xì)胞和IL-10水平降低，Th17/Treg比率升高，二者與血沉(ESR)、腎臟損害密切相關(guān)，合并腎損的患兒可見兩個(gè)系統(tǒng)以上的臨床表現(xiàn)。這表明在HSP患兒Th17/Treg免疫失衡可能與病情活動(dòng)密切相關(guān)，參與了HSP發(fā)病機(jī)制；HSP病程中Th17/Treg比率升高及炎性環(huán)境中細(xì)胞因子的改變可能在發(fā)病中起重要作用，為未來HSP的治療提供了一種可能。邵曉珊等[43]研究后發(fā)現(xiàn)：HSPN患兒Th17細(xì)胞相關(guān)細(xì)胞因子IL-17、IL-1β在外周血及局部腎組織的核酸水平及蛋白表達(dá)水平均明顯增強(qiáng)，且隨著病理分級(jí)損傷嚴(yán)重程度呈增強(qiáng)趨勢(shì)；Treg細(xì)胞相關(guān)Foxp3核酸表達(dá)水平下降，從而證實(shí)Treg細(xì)胞及Th17細(xì)胞參與了HSPN免疫反應(yīng)的發(fā)生發(fā)展，與HSPN的臨床及病理損害密切相關(guān)。

Th17/Treg在HSP、HSPN中的免疫失衡，為從細(xì)胞免疫機(jī)制上研究探討其發(fā)病機(jī)制提供了線索，對(duì)更有針對(duì)性地指導(dǎo)臨床上HSP、HSPN及其他發(fā)病機(jī)制相似的腎臟疾病的治療有重大的意義。

2.3其他HSP、HSPN的發(fā)病可能存在Th17細(xì)胞分化機(jī)制的異常。IL-23/Th17通路在Th17細(xì)胞分化調(diào)節(jié)過程中促發(fā)了免疫活動(dòng)和慢性炎癥[44]。Th17細(xì)胞的生成通路稱為IL-23/IL-17軸，可介導(dǎo)炎癥反應(yīng)，參與多種炎癥及自身免疫性疾病，于堯等[45]通過對(duì)HSP患者IL-23/IL-17軸血中IL-17、IL-23、RORγt檢測(cè)后認(rèn)為，該軸是HSP免疫紊亂的重要原因，可能參與了HSP的發(fā)病機(jī)制。調(diào)節(jié)IL-23/IL-17軸平衡是否能作為一個(gè)理想的治療手段，需要更多的臨床研究來證實(shí)。

3小結(jié)

研究Th17細(xì)胞及IL-17的分化調(diào)節(jié)、生物學(xué)功能及其相關(guān)作用機(jī)制，對(duì)深入認(rèn)識(shí)機(jī)體的免疫調(diào)節(jié)規(guī)律，更深刻的理解HSP、HSPN的發(fā)病機(jī)制提供了新的思路。國內(nèi)外相關(guān)基礎(chǔ)與臨床研究也證實(shí)了它與HSP、HSPN的關(guān)系，為未來HSP、HSPN發(fā)病機(jī)制和診斷治療、對(duì)不斷尋求更有效地疾病干預(yù)甚至是治療靶點(diǎn)提供了新的策略和方法。

然而，目前對(duì)Th17細(xì)胞及IL-17在HSP、HSPN中的研究比較少，也不夠成熟，具體作用機(jī)制尚不十分明確。臨床相關(guān)實(shí)驗(yàn)大多檢測(cè)血中相關(guān)指標(biāo)，已經(jīng)證實(shí)血漿IL-17水平是HSP活動(dòng)的指標(biāo)之一，并且可能成為HSP早期的重要生物學(xué)標(biāo)記，而尿中相關(guān)檢測(cè)涉及較少，且較單一。結(jié)合目前臨床現(xiàn)狀，判斷HSPN預(yù)后的指標(biāo)多著重于伴隨癥狀，有無高血壓、血尿，腎功能損害情況，蛋白尿水平及對(duì)治療的反應(yīng)等。然而，臨床醫(yī)生發(fā)現(xiàn)HSPN的臨床表現(xiàn)與腎臟損害情況并不相平行，因此腎活檢的開展對(duì)幫助臨床判斷HSPN預(yù)后及科學(xué)地制訂治療方案意義重大。盡管HSP在兒童多發(fā)，臨床上多對(duì)病情相對(duì)較重的患兒或年齡較大的學(xué)齡兒童才會(huì)行腎活檢,重復(fù)腎活檢更是難以被接受。結(jié)合兒童自身特點(diǎn)，臨床上尋求非創(chuàng)傷性的方法或反映早期腎臟損傷的敏感性指標(biāo)來判斷HSP及HSPN患兒的病情、指導(dǎo)臨床診療，意義十分重大。此外，Th17細(xì)胞及IL-17在血中、尿中的相關(guān)性及意義也值得我們探索。

總之，Th17細(xì)胞及IL-17為我們研究HSP、HSPN的發(fā)病機(jī)制、早期檢測(cè)及治療都提供了一個(gè)新的靶點(diǎn)。

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[收稿日期]2015-07-16

[中圖分類號(hào)]R554.6；R692.34

[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]A

[文章編號(hào)]1008-8849(2016)05-0567-04

doi:10.3969/j.issn.1008-8849.2016.05.040

[通信作者]黃巖杰，E-mail：huangyanjie69@hotmail.com