基于miRNA介導(dǎo)PI3K/AKT通路防治PCOS卵巢局部胰島素抵抗的中西醫(yī)研究進(jìn)展

周道成，趙恒俠，陳　葉

(1. 廣州中醫(yī)藥大學(xué)深圳臨床醫(yī)學(xué)院，廣東 深圳 518033；2. 廣東省深圳市中醫(yī)院，廣東 深圳 518033)

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綜述

基于miRNA介導(dǎo)PI3K/AKT通路防治PCOS卵巢局部胰島素抵抗的中西醫(yī)研究進(jìn)展

周道成1，趙恒俠2，陳葉1

(1. 廣州中醫(yī)藥大學(xué)深圳臨床醫(yī)學(xué)院，廣東 深圳 518033；2. 廣東省深圳市中醫(yī)院，廣東 深圳 518033)

多囊卵巢綜合征；OmiRNA；PI3K/AKT道路；PCOS；胰島素抵抗

多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome，PCOS)是育齡期婦女最常見(jiàn)的內(nèi)分泌紊亂綜合征，卵巢多囊性改變、不同程度的月經(jīng)異常及不孕、多毛、肥胖等是該病的典型臨床表現(xiàn)，而大多數(shù)患者隨著病程的進(jìn)展會(huì)出現(xiàn)高胰島素血癥和胰島素抵抗[1]，糖尿病和高血壓的發(fā)生率也明顯增加，甚至有可能導(dǎo)致子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生，同時(shí)該病與高脂血癥、動(dòng)脈粥樣硬化、心腦血管病之間也存在著肯定的聯(lián)系。PCOS在育齡期女性中患病率較高，且近年來(lái)患病率逐年增加，是生育期婦女月經(jīng)紊亂乃至閉經(jīng)、不孕的最常見(jiàn)原因，嚴(yán)重危害她們的身心健康，影響生活質(zhì)量。

PCOS病因復(fù)雜，涉及中樞神經(jīng)系統(tǒng)、下丘腦-垂體-卵巢軸、腎上腺、胰島及遺傳等方面，至今為止國(guó)內(nèi)外對(duì)該病的病因和發(fā)病機(jī)制尚無(wú)定論，因此需對(duì)其進(jìn)行更深入的臨床及基礎(chǔ)研究，為治療該病提供新思路。卵巢出現(xiàn)局部胰島素抵抗(insulin resistance，IR)在PCOS的發(fā)生發(fā)展中起著關(guān)鍵作用，而在IR形成過(guò)程中有著重要作用的則是PI3K/AKT通路，同時(shí)Micro-RNA(miRNA)對(duì)該信號(hào)通路具有強(qiáng)大的調(diào)控作用，因而PCOS卵巢局部IR的產(chǎn)生可能與miRNA表達(dá)異常引起PI3K/AKT通路傳導(dǎo)障礙密切相關(guān)?，F(xiàn)對(duì)目前PCOS卵巢局部IR基于miRNA介導(dǎo)PI3K/AKT通路進(jìn)行防治的中西醫(yī)研究進(jìn)展綜述如下。

1　基于miRNA介導(dǎo)PI3K/AKT通路防治PCOS卵巢局部IR的西醫(yī)學(xué)研究進(jìn)展

1.1PCOS病理機(jī)制研究目前對(duì)PCOS發(fā)病機(jī)制的相關(guān)研究仍在不斷發(fā)展中，學(xué)術(shù)界普遍認(rèn)為PCOS是多基因的遺傳多態(tài)性與環(huán)境因素相互作用的結(jié)果，其發(fā)病主要與遺傳因素、IR和高胰島素血癥、高雄激素血癥、卵巢局部自分泌調(diào)控機(jī)制異常、下丘腦垂體功能異常、腎上腺皮質(zhì)功能障礙等相關(guān)。國(guó)內(nèi)外眾多專(zhuān)家學(xué)者不斷對(duì)PCOS的發(fā)病機(jī)制提出新的論點(diǎn)，并進(jìn)行了大量的臨床觀(guān)察及基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)研究，種種證據(jù)表明IR是貫穿PCOS疾病始終的核心病理機(jī)制[2]。

1.2PCOS卵巢局部IR的分子機(jī)制研究IR是機(jī)體生理水平的胰島素產(chǎn)生的生物學(xué)效應(yīng)低于實(shí)際應(yīng)有水平，胰島素促進(jìn)器官組織和細(xì)胞吸收，利用葡萄糖的效能下降，即組織的胰島素調(diào)節(jié)糖代謝尚處于代償階段的標(biāo)志[3]。自1980年Burghen等[4]最先提出IR參與PCOS的發(fā)病機(jī)制，其后大量研究證實(shí)兩者之間存在緊密聯(lián)系，IR在PCOS的發(fā)病機(jī)制中起著關(guān)鍵作用，近年更有研究表明PCOS是以IR為特征的內(nèi)分泌代謝性疾病，IR存在于50%～70%PCOS患者中[5-6]。同時(shí)Diamanti-Kandarakis等[7]研究發(fā)現(xiàn)，除了骨骼肌、脂肪等外周經(jīng)典靶組織存在IR外，PCOS卵巢局部亦存在選擇性IR。從目前研究來(lái)說(shuō)其機(jī)制尚不清楚，可能是遺傳和環(huán)境因素相互作用的結(jié)果[8-9]。近年來(lái)國(guó)內(nèi)外對(duì)PCOS患者卵巢局部IR的分子機(jī)制研究主要集中在胰島素信號(hào)傳導(dǎo)通路。

1.2.1胰島素信號(hào)傳導(dǎo)通路胰島素信號(hào)傳導(dǎo)通路主要有2條，一條為調(diào)節(jié)葡萄糖代謝的磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B(PI3K/AKT)促代謝途徑。胰島素與細(xì)胞外胰島素受體(INSR)的α亞基結(jié)合導(dǎo)致自身酪氨酸激酶活化和β亞基磷酸化，活化的胰島素受體又使其底物IRSs如IRS-1的殘基酪氨酸磷酸化[10]，磷酸化的IRSs能夠結(jié)合并激活Src和膠原同源蛋白(Shc)等下游效應(yīng)物，導(dǎo)致PI3K的二聚體構(gòu)象改變從而被激活，或者通過(guò)Ras和p110直接結(jié)合，活化PI3K，繼而催化磷酸肌醇2-磷酸(PIP2)形成第二信使磷酸肌醇3-磷酸(PIP3)，PIPI與蛋白激酶B(PKB)和重組人丙酮酸脫氫酶激酶同工酶1(PDK1)結(jié)合，促使PDK1磷酸化AKT蛋白的Ser308導(dǎo)致AKT活化[11]，從而可使葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白因子4(GLUT4)由細(xì)胞內(nèi)的貯存室移位到細(xì)胞膜上，使葡萄糖由細(xì)胞外向細(xì)胞內(nèi)的跨膜運(yùn)輸完成[12]。AKT是PI3K下游的直接靶蛋白，被PI3K激活后還可以使得糖原合成激酶3(GSK3)發(fā)生磷酸化而失活，進(jìn)而使糖原合成激酶激活促進(jìn)糖原合成[13]。另一條為調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖及分化的絲裂原活化蛋白激酶/細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(MAPK/ERK)促有絲分裂通路，MAPK被不同的細(xì)胞外刺激或信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)激活，通過(guò)磷酸化作用及三級(jí)酶促級(jí)聯(lián)反應(yīng)，影響基因調(diào)控及蛋白合成的各種酶。

1.2.2PCOS卵巢局部IR與PI3K/AKT通路的相關(guān)性研究目前研究認(rèn)為胰島素生理作用的發(fā)揮主要是通過(guò)PI3K/AKT信號(hào)通路進(jìn)行的[14]，有學(xué)者揭示，PCOS患者發(fā)生IR的機(jī)制可能與胰島素受體后信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙有關(guān)[15]。因此PI3K/AKT信號(hào)通路中胰島素受體后的信號(hào)傳導(dǎo)成為近年來(lái)PCOS患者卵巢局部IR的研究熱點(diǎn)，相關(guān)因子的上調(diào)及下調(diào)都將影響卵巢組織的糖代謝。國(guó)內(nèi)外已有多項(xiàng)研究證實(shí)，PCOS患者卵巢存在IRS-1表達(dá)及活性下降、PI3K活性下降及GLUT4表達(dá)下降等多處信號(hào)分子異常，從而形成卵巢局部IR[16-17]。作為胰島素多種生物調(diào)節(jié)作用中間體的IRS是胰島素受體后信號(hào)細(xì)胞內(nèi)傳導(dǎo)的重要分子，在IR中起至關(guān)重要的作用，而其中起最主要作用的是IRS-1和IRS-2。國(guó)內(nèi)學(xué)者對(duì)胰島素作用的經(jīng)典靶組織脂肪和卵巢進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，IRS-1和IRS-2的表達(dá)和磷酸化異常是引起PCOS患者IR的主要原因[18-20]。PCOS患者IRS-1水平下降及IRS-2水平上升，均可降低PI3K活性而導(dǎo)致IR。Aguirre等[21]及Hirosumi等[22]證實(shí)IRS-1絲氨酸307(IRS-1 Ser307)磷酸化在介導(dǎo)胰島素負(fù)反饋調(diào)節(jié)方面具有重要作用，當(dāng)IRS-1 Ser307被磷酸化后，IRS-1與INSR的相互作用減弱，IRS-1在胰島素刺激下的酪氨酸磷酸化水平降低，從而影響胰島素信號(hào)的下游傳導(dǎo)。 Zhang等[23]發(fā)現(xiàn)PI3K下游信號(hào)分子p-AKT和GSK3β蛋白表達(dá)下調(diào)，減弱了胰島素信號(hào)的傳遞，引起卵巢GLUT-4蛋白表達(dá)的下調(diào)，影響了葡萄糖的攝取利用，導(dǎo)致IR的發(fā)生。任文超等[24]通過(guò)收集行體外受精-胚胎移植(IVF-ET)治療的PCOS患者卵巢顆粒細(xì)胞進(jìn)行體外培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)其中ERK2表達(dá)增加，表明PCOS卵巢局部IR使MAPK通路活性增強(qiáng)，這與Corbould等[25]通過(guò)體外實(shí)驗(yàn)證明MAPK/ERK通路對(duì)胰島素的代謝途徑有負(fù)反饋?zhàn)饔玫慕Y(jié)論相一致，同時(shí)指出該通路活化可以促進(jìn)IRS-1絲氨酸312(IRS-1 Ser312)位點(diǎn)磷酸化，抑制PI3K通路調(diào)節(jié)亞基p85與之結(jié)合，從而導(dǎo)致PI3K/AKT信號(hào)通路缺陷，促進(jìn)IR形成。PTEN是PI3K/AKT信號(hào)通路另一個(gè)重要的拮抗分子，當(dāng)其基因表達(dá)旺盛時(shí)，能夠催化PIP3生成PIP2，進(jìn)而阻斷PI3K下游信號(hào)通路，導(dǎo)致蛋白激酶AKT表達(dá)受到抑制，從而介導(dǎo)IR的發(fā)生。Zhang等[26]通過(guò)研究證明PTEN的功能缺失能夠促進(jìn)PI3K信號(hào)通路和AKT的激活，從反面論證了PTEN是PI3K/AKT信號(hào)通路的負(fù)調(diào)節(jié)因子。

1.2.3miRNA與PI3K/AKT通路的相關(guān)研究miRNA是一類(lèi)非編碼單鏈小分子RNA，廣泛來(lái)源于真核生物的內(nèi)源性染色體，其在正常生理和疾病的狀態(tài)下，都能通過(guò)與靶mRNA的3’端非編碼區(qū)域(3’UTR)的不完全堿基互補(bǔ)配對(duì)，進(jìn)而抑制甚至抑制靶mRNA的翻譯，從而對(duì)基因轉(zhuǎn)錄后的表達(dá)進(jìn)行負(fù)性調(diào)控，從而對(duì)各種生命活動(dòng)都能產(chǎn)生深遠(yuǎn)和復(fù)雜的影響。國(guó)內(nèi)外多項(xiàng)研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)并證實(shí)miRNA參與調(diào)節(jié)胰島素信號(hào)通路的傳導(dǎo)，與IR的發(fā)生密切相關(guān)。Rottiers等[27]研究發(fā)現(xiàn)IRS是miRNA調(diào)控胰島素作用的重要靶基因。Ryu等[28]通過(guò)基因途徑產(chǎn)生肝細(xì)胞線(xiàn)粒體功能障礙模型，發(fā)現(xiàn)miR-126能夠下調(diào)靶基因IRS-1的蛋白表達(dá)，進(jìn)而影響胰島素信號(hào)通路，從而導(dǎo)致IR。He等[29]研究發(fā)現(xiàn)，miR-29a/b在糖尿病模型大鼠脂肪細(xì)胞中出現(xiàn)高表達(dá)，其可能通過(guò)抑制葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)攝取，并伴隨胰島素誘導(dǎo)的AKT活性的抑制，進(jìn)而導(dǎo)致這些脂肪細(xì)胞出現(xiàn)IR，而IR又誘導(dǎo)miR-29a/b的表達(dá)。EL等[30]證明了miR-375通過(guò)降低靶基因PDK1的蛋白表達(dá)，從而影響PI3K/PDK1/AKT信號(hào)傳導(dǎo)通路。Ling等[31]應(yīng)用基因芯片技術(shù)發(fā)現(xiàn)miR-320在IR的3T3-L1脂肪細(xì)胞中表達(dá)量較正常增高了50倍，進(jìn)而初步證實(shí)miR-320可以抑制p85蛋白的表達(dá)，并且可能導(dǎo)致AKT的表達(dá)減少，從而影響胰島素信號(hào)傳導(dǎo)，最終導(dǎo)致IR，進(jìn)一步說(shuō)明了miR-320/p85/AKT/GLUT4這一信號(hào)通路在IR中的作用。同時(shí)國(guó)內(nèi)有研究通過(guò)分子克隆方法發(fā)現(xiàn)當(dāng)miR-21過(guò)表達(dá)使靶基因PTEN表達(dá)受到抑制時(shí)，其對(duì)PI3K的拮抗作用也會(huì)減弱，從而導(dǎo)致蛋白激酶AKT表達(dá)旺盛，PI3K/AKT信號(hào)通路作用也相應(yīng)加強(qiáng)，這有助于葡萄糖的代謝，對(duì)IR表現(xiàn)出改善作用[32]。

鑒于上述及其他研究中已發(fā)現(xiàn)的miRNA對(duì)PI3K/AKT信號(hào)通路的強(qiáng)大調(diào)控作用及PCOS與IR的密切關(guān)系，可推測(cè)miRNA很可能通過(guò)介導(dǎo)PI3K/AKT信號(hào)通路從而參與胰島素信號(hào)的傳導(dǎo)，在PCOS患者IR發(fā)生、發(fā)展中存在重要的調(diào)控作用，特定的并且介導(dǎo)PI3K/AKT信號(hào)通路的miRNA-靶基因的確定將為治療PCOS患者卵巢局部IR的藥物研發(fā)提供潛在的靶點(diǎn)。

2　基于miRNA介導(dǎo)PI3K/AKT通路防治PCOS卵巢局部IR的中醫(yī)學(xué)研究進(jìn)展

2.1中醫(yī)藥防治PCOS卵巢局部IR的研究傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)對(duì)PCOS無(wú)既定病名，根據(jù)其臨床癥狀及體征，可以歸入“月經(jīng)后期”“閉經(jīng)”“不孕”“肥胖”“癥瘕”等中醫(yī)病癥范疇。胰島素的作用與脾的生理功能有相似之處：胰島素能將葡萄糖即中醫(yī)所說(shuō)水谷精微物質(zhì)運(yùn)輸?shù)桨衅鞴?，將其分解釋放能量以供生命所需，并能通過(guò)糖異生途徑合成糖原、脂肪或蛋白質(zhì)等以供生養(yǎng)所需；而當(dāng)脾胃功能失常，脾虛失運(yùn)，水谷精微不能化生輸布，聚濕生痰，以致痰濕脂濁，軀脂滿(mǎn)溢，則為肥胖、多毛；痰濕阻滯沖任、胞宮引起月經(jīng)不調(diào)、不孕；痰濁與氣血互結(jié)為癥積故卵巢呈多囊性改變。正如當(dāng)PCOS患者出現(xiàn)IR，導(dǎo)致體內(nèi)出現(xiàn)高血糖、高胰島素血癥及血脂代謝紊亂等代謝異常及內(nèi)分泌紊亂。因而“脾虛不運(yùn)，痰濕阻滯，壅滯胞宮”是PCOS患者出現(xiàn)卵巢局部IR之根本，“強(qiáng)脾健胃，化痰祛濕”是治療PCOS患者卵巢局部IR的關(guān)鍵。林寒梅等[33]選取65例PCOS患者予以中藥健脾化痰活血方治療，通過(guò)臨床觀(guān)察發(fā)現(xiàn)中藥健脾化痰活血法能有效地改善PCOS患者的臨床癥狀，并改善患者的IR水平，療效顯著。吳薇[34]采用補(bǔ)腎健脾祛濁法對(duì)胰島素抵抗型多囊卵巢綜合征患者進(jìn)行干預(yù)，以達(dá)英-35聯(lián)合二甲雙胍為對(duì)照，進(jìn)行臨床隨機(jī)對(duì)照研究，結(jié)果提示補(bǔ)腎健脾祛濁中藥可以改善患者的性激素及胰島素抵抗水平，療效確切，且治療效果優(yōu)于單純使用西藥。

2.2中醫(yī)藥與PCOS卵巢PI3K/AKT通路的研究近年來(lái)關(guān)于中醫(yī)藥與PCOS患者卵巢局部IR的分子機(jī)制之間關(guān)系的研究已出現(xiàn)，洪艷麗等[35]通過(guò)建立PCOS大鼠模型，進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)觀(guān)察補(bǔ)腎化痰方對(duì)模型鼠卵巢內(nèi)胰島素信號(hào)傳導(dǎo)分子的調(diào)控作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)經(jīng)補(bǔ)腎化痰方處理后，HOMA-IR明顯降低，卵巢IRS-1 mRNA表達(dá)升高，GSK3β、GLUT4 mRNA及p-AKT蛋白表達(dá)均顯著上調(diào)，說(shuō)明補(bǔ)腎化痰方能促進(jìn)IRS-1磷酸化，上調(diào)PI3K/AKT通路活性，促進(jìn)卵巢對(duì)葡萄糖攝取，改善IR，同時(shí)推測(cè)補(bǔ)腎化痰方能夠改善IR，可能與胰島素信號(hào)傳導(dǎo)分子蛋白表達(dá)的調(diào)控有關(guān)。謝陽(yáng)等[36]以具有補(bǔ)腎活血祛濕功效的補(bǔ)腎通脈方治療PCOS模型大鼠，通過(guò)隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)IRS-1 Ser307磷酸化蛋白在伴IR的PCOS大鼠的卵巢內(nèi)顯著表達(dá)，而用補(bǔ)腎通脈方治療后，IRS-1 Ser307磷酸化蛋白的表達(dá)明顯下調(diào)，進(jìn)而改善胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、減輕IR，療效顯著。然而國(guó)內(nèi)外關(guān)于中醫(yī)藥通過(guò)miRNA調(diào)控胰島素信號(hào)通路進(jìn)而治療PCOS的研究至今未見(jiàn)有相關(guān)報(bào)道。

3　總結(jié)與展望

目前西醫(yī)對(duì)于PCOS的治療主要以藥物為主，輔以手術(shù)，而治療藥物多數(shù)為激素類(lèi)，毒副作用大且花費(fèi)高，停藥后容易復(fù)發(fā)，且效果欠佳。而傳統(tǒng)中醫(yī)學(xué)以整體觀(guān)來(lái)認(rèn)識(shí)該病的病因病機(jī)，指導(dǎo)古代醫(yī)家和現(xiàn)代中醫(yī)學(xué)者從辨證論治著手治療該病，收到了很好的療效，并且中藥資源豐富，其多系統(tǒng)調(diào)理、多靶點(diǎn)作用及辨證論治、整體觀(guān)念使其在治療PCOS領(lǐng)域中存在巨大優(yōu)勢(shì)和潛力[37]，同時(shí)也避免了西藥促排卵藥物及手術(shù)治療引起的各種并發(fā)癥和其他不良反應(yīng)。因此，探尋PCOS的病因機(jī)制和有效的中醫(yī)藥治療方法，是當(dāng)前臨床研究的重大課題，具有重要的社會(huì)意義和臨床價(jià)值，可以給社會(huì)及經(jīng)濟(jì)帶來(lái)深遠(yuǎn)的影響和益處。

基于PCOS卵巢局部IR及中醫(yī)有關(guān)“脾虛不運(yùn)，痰濕阻滯，壅滯胞宮”的相關(guān)理論，結(jié)合目前國(guó)內(nèi)外對(duì)PCOS卵巢局部IR與PI3K/AKT信號(hào)通路、miRNA相關(guān)的研究，筆者初步推測(cè)PCOS將導(dǎo)致卵巢組織內(nèi)相關(guān)miRNA表達(dá)異常，進(jìn)而介導(dǎo)PI3K/AKT信號(hào)通路，使重要的信號(hào)分子如IRS-1、AKT2、GSK3β、GLUT4等和拮抗因子PTEN、ERK2等之間的比例和作用平衡失調(diào)，而中醫(yī)藥能重新調(diào)節(jié)其中的平衡，從而發(fā)揮對(duì)PCOS的防治作用。對(duì)此展開(kāi)深入的臨床及基礎(chǔ)研究，可以揭示PCOS發(fā)生發(fā)展的可能機(jī)制，并為中醫(yī)藥防治PCOS的現(xiàn)代化研究及中醫(yī)藥的研發(fā)提供新的思路和方法。

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趙恒俠，E-mail：574486596@qq.com

深圳市科技計(jì)劃項(xiàng)目(JCYJ20150401163841053)

10.3969/j.issn.1008-8849.2016.29.040

R711.75

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1008-8849(2016)29-3300-04

2016-03-20