舒尼替尼一線治療轉(zhuǎn)移性腎癌38例臨床分析

宋繼文，米振國，王　斌，張　超，張建斌，龐東梓，崔　崳，王振國

(山西省腫瘤醫(yī)院泌尿外科，山西太原　030013)

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·臨床研究·

舒尼替尼一線治療轉(zhuǎn)移性腎癌38例臨床分析

宋繼文，米振國，王斌，張超，張建斌，龐東梓，崔崳，王振國

(山西省腫瘤醫(yī)院泌尿外科，山西太原030013)

目的評價舒尼替尼一線治療轉(zhuǎn)移性腎癌的療效、安全性，并探討其對不同轉(zhuǎn)移灶的療效。 方法2008年12月至2011年7月經(jīng)病理確診為轉(zhuǎn)移性腎透明細胞癌的38例患者接受舒尼替尼治療，男25例，女13例，中位年齡57(32～74)歲。曾行原發(fā)腫瘤姑息性切除術(shù)35例，行彩超引導下腫瘤穿刺活檢術(shù)3例，組織學類型均為腎透明細胞癌。治療方案為舒尼替尼50 mg/d，4/2 方案34例，37.5 mg/d，持續(xù)口服方案4例。 結(jié)果中位隨訪時間13(3～34)月。36例患者治療2周期以上，可進行療效評估。根據(jù)標準進行療效評價顯示部分緩解(PR)6例(16.7%)，疾病穩(wěn)定(SD)28例(77.8%)，疾病進展(PD)2例(5.6%)，其中死亡1例。全組客觀反應(yīng)率16.7%(6/36)，疾病控制率94.4%(34/36)。主要不良反應(yīng)包括乏力11例(30.6%)、脫發(fā)3例(8.3%)、血小板減少21例(58.3%)、甲狀腺功能異常26例(72.2%)、白細胞減少20例(55.6%)、高血壓16例(44.4%)、手足反應(yīng)10例(27.8%)、腹瀉4例(11.1%)等。大多數(shù)不良反應(yīng)為1～2級，3級以上不良反應(yīng)包括血小板降低2例(5.6%)和水腫1例(2.8%)等。13例(36.1%)患者在治療過程中減量或停藥，停藥時間均小于2周。通過對癥支持，減量或停藥，不良反應(yīng)可控制并耐受。緩解病例多為局部復發(fā)及肺轉(zhuǎn)移病灶，進展病例為骨、肝、腦轉(zhuǎn)移病灶。 結(jié)論舒尼替尼一線治療晚期轉(zhuǎn)移性腎透明細胞癌可取得較高的疾病控制率，不良反應(yīng)可控、可逆，并且其對不同器官組織轉(zhuǎn)移灶的療效可能存在一定的差異。

癌；腎細胞；腫瘤轉(zhuǎn)移；舒尼替尼

腎癌占成人惡性腫瘤的2%～3%，在泌尿系所有腫瘤中死亡率最高。近三分之一的腎癌患者在初診時已發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移，而轉(zhuǎn)移性腎癌患者的5年總存活率僅為5%。傳統(tǒng)的細胞因子治療總應(yīng)答率較低、療效多不能持久，而且存在較嚴重的不良反應(yīng)。靶向藥物舒尼替尼是一種新型多靶點酪氨酸激酶抑制劑，具有抗血管生成和抗腫瘤的雙重作用，治療晚期腎癌客觀反應(yīng)率可達40%，被推薦為一線治療方案。2008年12月至2011年7月我院應(yīng)用舒尼替尼一線治療轉(zhuǎn)移性腎癌(metastatic renal cell carcinoma，mRCC)患者38例，現(xiàn)就其療效、安全性及對不同轉(zhuǎn)移灶的有效性進行分析。

1　對象與方法

1.1臨床資料2008年12月至2011年7月，在山西省腫瘤醫(yī)院泌尿外科醫(yī)院泌尿外科就診的38例mRCC患者，其中男25例，女13例。年齡32～74歲，中位年齡57歲。35例曾行原發(fā)腫瘤切除術(shù)，3例分別因雙側(cè)腎癌或原發(fā)腫瘤巨大伴腔靜脈瘤栓無法切除行彩超引導下腫瘤穿刺活檢術(shù)，病理組織學類型均為透明細胞型腎細胞癌。接受治療前所有患者均存在一維可測量的病灶，東部腫瘤協(xié)作組織(Eastern Cooprative Oncology Group，ECOG)的ECOG體能評分 0～1分，無嚴重心、肺、肝、腎及凝血系統(tǒng)功能損害，甲狀腺功能正常，心臟射血分數(shù)正常范圍，并知情自愿。根據(jù)MOTZER轉(zhuǎn)移性腎癌預(yù)后危險因素評分分析，38例患者中高危3例，其余均為中、低危。轉(zhuǎn)移灶發(fā)生部位包括：肺轉(zhuǎn)移30例、骨轉(zhuǎn)移4例、肝轉(zhuǎn)移1例、肝轉(zhuǎn)移合并腦轉(zhuǎn)移1例、腔靜脈瘤栓2例、局部復發(fā)3例、腎上腺轉(zhuǎn)移1例、皮下轉(zhuǎn)移1例。

1.2治療方案34例患者接受4/2給藥方案，即口服舒尼替尼50 mg/d，4周，停用2周，6周為1周期。4例口服舒尼替尼37.5 mg/d，持續(xù)用藥，其中有3例因出現(xiàn)3級以上不良反而減量用藥。治療期間根據(jù)不良反應(yīng)嚴重程度以及與舒尼替尼的相關(guān)性進行劑量調(diào)整或暫停用藥，直至疾病進展或出現(xiàn)不可耐受的不良反應(yīng)。每個周期進行1次安全性評價，每2個周期進行1次療效評價。

1.3療效與不良反應(yīng)評價根據(jù)實體瘤療效評價(RECIST 1.1)標準每8周評價療效，分為完全緩解(complete remission，CR)、部分緩解((partial remission，PR)、病情穩(wěn)定(stable disease，SD)、病情進展(progress disease，PD)，療效需要維持4周以上。藥物毒副反應(yīng)評定標準按照不良事件通用術(shù)語標準(CTCAE，V3.0，NCI)，每4周進行安全性評估。開始接受治療前，記錄患者的詳細病史資料、體格檢查結(jié)果及治療前影像學檢查，測定目標病灶基線；治療后每周復查血常規(guī)，每4周復查生化、甲狀腺功能并隨訪患者生命體征、體重、ECOG評分、記錄藥物不良反應(yīng)的等級和出現(xiàn)、終止時間，每8周進行影像學檢查，其中CT為主要評價手段，比較可測量病灶的最大徑變化。

1.4統(tǒng)計學方法采用SPSS 17．0軟件進行數(shù)據(jù)處理。主要研究指標為客觀反應(yīng)率、疾病控制率、不良反應(yīng)發(fā)生率。療效相關(guān)性分析采用χ2檢驗。假設(shè)檢驗的檢驗水準取α=0.05。

2　結(jié)　果

2.1客觀療效38例患者均獲隨訪，中位隨訪時間13(3～34)個月。36例患者治療2周期以上，可進行療效評估。30例患者治療達到12個月以上。根據(jù)RECIST 1.1標準進行療效評價顯示PR 6例(16.7%)，SD 28例(77.8%)，PD 2例(5.6%)，無CR患者。其中死亡1例(2.8%)。全組客觀反應(yīng)率16.7%(6/36)，疾病控制率94.4%(34/36)。36例可療效評估患者根據(jù)轉(zhuǎn)移性腎癌預(yù)后危險因素評分分組，中低?；颊?3例，高危組患者3例。中低危患者有效率為15.2%(5/33)，高?；颊哂行蕿?3.3%(1/3)，兩者比較差異無統(tǒng)計學意義。

隨訪截止時，6例PR患者腫瘤平均縮小比率65%(30%～97%)。28例SD患者腫瘤平均縮小比率19%(10%～25%)。2例患者出現(xiàn)疾病進展或死亡，進展或死亡時間分別為6.0月和18.0月。1例患者于治療后第6.0個月時死于腫瘤消耗。中位無進展生存期(progression-free surviva，PFS)和總生存期(overall suvival，OS) 尚未達到。

2.2不良反應(yīng)不良反應(yīng)包括乏力11例(30.6%)、脫發(fā)3例(8.3%)、血小板減少21例(58.3%)、甲狀腺功能異常26例(72.2%)、白細胞減少20例(55.6%)、高血壓16例(44.4%)、手足反應(yīng)10例(27.8%)、腹瀉4例(11.1%)等。大多數(shù)不良反應(yīng)為1～2級，3級以上不良反應(yīng)包括血小板降低2例(5.6%)和水腫1例(2.8%)等。不良反應(yīng)中甲狀腺功能減退和血小板減少最為多見，個別患者需要口服左旋甲狀腺素片和升血小板藥物干預(yù)。

2.3藥物減量和治療中斷13例(36.1%)患者在治療過程中減量或停藥，但停藥時間均小于2周。通過對癥支持，減量或停藥，所有患者不良反應(yīng)均可控制并耐受。3例(8.3%)患者因出現(xiàn)3級以上不良反而減量用藥并維持37.5 mg/d持續(xù)方案。

2.4不同轉(zhuǎn)移灶病例的臨床療效緩解病例多為局部復發(fā)及肺轉(zhuǎn)移病灶，進展病例為骨、肝、腦轉(zhuǎn)移病灶。6例PR患者中緩解的轉(zhuǎn)移灶為肺部4例，局部復發(fā)2例。2例PD患者中1例為肝轉(zhuǎn)移合并腦轉(zhuǎn)移，治療后4個月影像學檢查顯示轉(zhuǎn)移灶增多，6個月時因腫瘤消耗而死亡；1例為骨轉(zhuǎn)移，治療后18個月影像學檢查顯示骨轉(zhuǎn)移灶較治療前基線增大和增多。

3　討　論

腎透明細胞癌是一種高度血管化的惡性腫瘤，其發(fā)病機制涉及VHL基因失活，導致促進新生血管最重要的血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)、血小板衍生生長因子(platelet-derived growth factor，PDGF)與轉(zhuǎn)化生長因子等蛋白的高表達，而這些因子在腫瘤發(fā)展和轉(zhuǎn)移過程中均起到相當重要的作用[1]。隨著對腎癌生物學和分子發(fā)病機制的深入理解，相繼有多種分子靶向治療藥物問世，在轉(zhuǎn)移性腎癌治療中取得了令人矚目的結(jié)果，舒尼替尼就是其中最具代表性的藥物之一。舒尼替尼主要通過抑制與腫瘤增殖、血管生成和轉(zhuǎn)移有關(guān)的多種受體酪氨酸激酶起效，其中包括血管內(nèi)皮生長因子受體(VEGFR-l、VEGFR-2、VEGFR-3)、血小板衍生生長因子受體(PDGFR-α和β)、干細胞因子受體(stem cell factor receptor,SCFR)、l型集落刺激因子受體(colony-stimulating factor-1 receptor,CSF-l R)和Fins樣酪氨酸激酶3(Fins-like tyrosine kinase,FLT-3)[2]。MOTZER等[3]報道一項舒尼替尼一線治療轉(zhuǎn)移性腎癌的大規(guī)模隨機對照Ⅲ期臨床試驗研究，比較了舒尼替尼和IFN-α分別作為一線治療轉(zhuǎn)移性腎癌患者的客觀有效率和生存獲益情況，共納入未經(jīng)治療的轉(zhuǎn)移性腎透明細胞癌患者750例，按1∶1的比例將患者隨機分為2組，分別接受舒尼替尼或IFN-α治療，結(jié)果顯示舒尼替尼治療組有效率為47%，中位PFS為11個月，明顯高于對照組(有效率為12%，中位PFS為5個月)。2008年ASCO大會公布了該項試驗的最終結(jié)果，總生存分析顯示舒尼替尼組的中位總生存26.4個月，較IFN-α組明顯延長(21.8個月)[4]。目前，2015版EAU及NCCN指南均以最高級別推薦舒尼替尼為晚期腎癌的一線治療藥物。

HONG等[5]報道舒尼替尼治療韓國mRCC患者的有效率為27．6%；LEE等[6]報道亞裔人群mRCC舒尼替尼治療有效率為22%。有效率較歐美人群低。但KIM等[7]研究發(fā)現(xiàn)舒尼替尼治療韓國mRCC患者的有效率為34.1%；LEE等[8]比較了韓國21例接受舒尼替尼治療和28例接受免疫治療患者，有效率分別為43%和18%；UEMURA等[9]報道日本一項小樣本研究顯示舒尼替尼一線治療的有效率為48%；HWANG等[10]報道21例韓國轉(zhuǎn)移性腎癌接受舒尼替尼治療患者的客觀反應(yīng)率高達52.4%。與國外報道的歐美人群相似[4]。本組舒尼替尼一線治療轉(zhuǎn)移性腎癌的客觀反應(yīng)率為16.7%，疾病控制率為94.4%。較之前報道有效率低，考慮可能與樣本量、觀察時間以及人群差異有關(guān)。本組疾病控制率較高，可能與入選患者中、低?；颊?33/36)較多有關(guān)。此外，本組中緩解病例多為局部復發(fā)及肺轉(zhuǎn)移病灶，而進展病例為骨、肝、腦轉(zhuǎn)移病灶。提示舒尼替尼對不同器官組織轉(zhuǎn)移灶的有效性可能存在一定差異。腫瘤細胞增殖過快，使腫瘤處于缺氧狀態(tài)，其可以通過缺氧誘導因子(hypoxia-inducible factor,HIF)調(diào)節(jié)下游產(chǎn)物如VEGF、PDGF、促紅細胞生成素等迅速增多，促進腫瘤血管生成而使腫瘤不斷增殖。實體瘤對缺氧極為敏感，肺轉(zhuǎn)移和軟組織轉(zhuǎn)移等實體病灶的生長更依賴微血管形成，受VHL-HIF-缺氧反應(yīng)基因通路影響可能更大[11]。舒尼替尼可以通過抗VEGF、PDGF等靶點阻斷血管內(nèi)皮細胞的遷移、增殖和腫瘤血管的生成。所以導致舒尼替尼對肺及軟組織等實體轉(zhuǎn)移病灶更有效。

舒尼替尼抑制多個靶點的分子機制可能導致更多潛在的不良反應(yīng)，特別需要注意血液學毒性、甲狀腺功能減退、心臟毒性和內(nèi)臟出血，是較嚴重的不良反應(yīng)。目前尚無確切證據(jù)表明不良反應(yīng)嚴重程度和療效存在相關(guān)性。本組舒尼替尼的不良反應(yīng)發(fā)生率與國外報道存在一定差異。非血液學毒性反應(yīng)如手足皮膚反應(yīng)(27.8%vs.20%)與高血壓(44.4%vs.24%)發(fā)生率高于西方人群，血液學毒性反應(yīng)如白細胞減少與血小板減少發(fā)生率明顯高于西方人群。本組血小板減少發(fā)生率58.3%，明顯高于MOTZER等[3]報道的18%，其中3級以上不良反應(yīng)僅為5.6%，與西方人群(2%～8%)相似。而在日本、韓國接受舒尼替尼治療的mRCC患者，出現(xiàn)3～4級血小板減少發(fā)生率分別為58%與38.2%[5-6]。國外研究中對舒尼替尼出現(xiàn)相關(guān)不良作用的報道不多，在日?；颊吖芾碇袘?yīng)注意監(jiān)測血常規(guī)和凝血系列。此外，本研究顯示甲狀腺功能異常發(fā)生率最高，以甲狀腺功能減退為主要表現(xiàn)，可能與舒尼替尼引起甲狀腺炎，破壞甲狀腺細胞使甲狀腺激素釋放入血，導致一過性甲狀腺毒癥機制有關(guān)[12]。不良反應(yīng)多為1～2級，3級以上不良反應(yīng)尚少，通過減量或停藥以及對癥支持基本可以控制并耐受。有報道顯示因不良反應(yīng)導致的降低劑量或停藥最高可達78%[5, 9]，本組觀察中僅13例(36.1%)患者在治療過程中減量或停藥，而且停藥時間均小于2周。表現(xiàn)出舒尼替尼良好的耐受性，但這可能與患者基線特征方面差異有關(guān)。

本研究進一步證實了舒尼替尼一線治療晚期轉(zhuǎn)移性腎透明細胞癌可取得較高的疾病控制率，不良反應(yīng)可控可逆。并且其對不同器官組織轉(zhuǎn)移灶的療效可能存在一定的差異。但還需擴大樣本數(shù)和長期的隨訪以觀察患者的生存獲益。

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(編輯王瑋)

A clinical study of sunitinib as the first line treatment in 38 patients with metastatic renal cell carcinoma

SONG Ji-wen, MI Zhen-guo,WANG Bin, ZHANG Chao,ZHANG Jian-bin,PANG Dong-zi,CUI Yu,WANG Zhen-guo

(Department of Urology,Shanxi Tumor Hospital, Taiyuan 030013, China)

Objective To evaluate the efficacy and safety of sunitinib as the first line treatment for metastatic renal cell carcinoma (mRCC). MethodsA total of 38 cases of pathologically confirmed mRCC were treated during Dec. 2008 and Jul. 2011, including 25 males and 13 females. The median age was 57(32-74)years. Of all cases, 35 received palliative resection of tumors, 3 underwent needle biopsy under the guidance of color Doppler ultrasound. All cases were confirmed to be renal clear cell carcinoma. Sunitinib monotherapy was administered in repeated 6-week cycles of daily oral therapy of 50 mg/d for 4 weeks, followed by 2 weeks off in 34 patients, while another 4 patients continuously received 37.5 mg daily until disease progression or unacceptable toxicities occurred. The overall response rate and safety were evaluated. ResultsThe median follow-up was 13 months, ranging 3-34 months. Thirty six patients received 2 cycles of treatment and the efficacy was evaluated. According to the RECIST criteria, the disease was relieved in 16.7% (6/36) patients, remained unchanged in 77.8% (28/36) patients, progressed in 2 (5.6%) patients, one of whom dead. The overall objective response rate was 16.7%, and the control rate was 94.4%. The most common side effects included fatigue in 11 cases (30.6%), alopecia in 3 cases (8.3%), thrombocytopenia in 21 cases (58.3%)，thyroid dysfunction in 26 cases (72.2%), neutropenia in 20 cases (55.6%), hypertension in16 cases (44.4%), hand-foot syndrome in 10 cases (27.8%) and diarrhea in 4 cases (11.1%). Most adverse events were grade 1-2. The major grade 3 adverse events included thrombocytopenia (2 cases, 5.6%) and edema 1 case (2.8%). Thirteen patients reduced dosage or stop medication for less than 2 weeks during treatment, and the adverse events were then tolerable. Remission was achieved in patients with local recurrence or pulmonary metastasis. Progress occurred in patients with bone, liver or brain metastasis. ConclusionSunitinib is effective for advanced renal cell carcinoma with slight side effects. However, different metastatic lesions may have different sensibility to sunitinib．

carcinoma；renal cell；neoplasm metastasis；sunitinib

2015-01-21

2016-04-15

宋繼文(1957-)，男(漢族)，副主任醫(yī)師，研究方向：泌尿系統(tǒng)腫瘤.E-mail：sjw2221@126.com

R737

A

10.3969/j.issn.1009-8291.2016.08.007