心臟干細(xì)胞修復(fù)梗死心肌作用機(jī)制的研究進(jìn)展

王艷　綜述　石蓓,2　審校

(1.遵義醫(yī)學(xué)院研究生院，貴州 遵義563003; 2.遵義醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院心內(nèi)科，貴州 遵義563003)

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心臟干細(xì)胞修復(fù)梗死心肌作用機(jī)制的研究進(jìn)展

王艷1綜述石蓓1,2審校

(1.遵義醫(yī)學(xué)院研究生院，貴州 遵義563003; 2.遵義醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院心內(nèi)科，貴州 遵義563003)

【摘要】心臟干細(xì)胞被發(fā)現(xiàn)于哺乳動(dòng)物心臟組織中已有十余年，在此期間的眾多研究均證實(shí)了心臟干細(xì)胞可再生修復(fù)梗死心肌，改善心臟功能。研究者們認(rèn)為心臟干細(xì)胞發(fā)揮修復(fù)梗死心肌的作用機(jī)制可能與其固有特性相關(guān)，包括直接分化為功能心肌細(xì)胞，通過(guò)旁分泌各種細(xì)胞因子改善心肌梗死區(qū)域微環(huán)境，促進(jìn)血管新生?，F(xiàn)對(duì)心臟干細(xì)胞作用機(jī)制的研究現(xiàn)狀及所面臨的問(wèn)題進(jìn)行綜述，以期為轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)發(fā)展與心臟疾病的防治開(kāi)拓新的方向與策略。

【關(guān)鍵詞】心臟干細(xì)胞；外泌體；心肌梗死；再生治療

1前言

既往認(rèn)為哺乳動(dòng)物的心臟為終末分化器官，在衰老或受損后不再具備自我更新能力，但最近一些研究顯示，心臟具有不同程度的再生能力并能形成新的心肌細(xì)胞[1]。2003年 Beltrami等[2]就發(fā)現(xiàn)在成年哺乳動(dòng)物心臟中含有少量具有再生功能的固有心臟干細(xì)胞(cardiac stem cells，CSCs)，這些CSCs不光維持著心肌細(xì)胞衰老與新生的平衡，也負(fù)責(zé)心臟內(nèi)其他類型細(xì)胞的新老交替，可能在心肌梗死后的心肌再生和心肌損傷的修復(fù)中發(fā)揮重要作用。后續(xù)研究進(jìn)一步證實(shí)了CSCs為未分化細(xì)胞，主要存在于心房、心耳等部位，并具有較強(qiáng)的增殖分化能力，部分表達(dá)Nkx2.5、GATA4等早期轉(zhuǎn)錄因子，不僅可定向分化為心肌譜系細(xì)胞，如心肌細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞等，并具有組織特異性與低免疫原性等特點(diǎn)。其致瘤、致畸、致心律失常率較其他干細(xì)胞類型低，在移植治療心血管疾病中相對(duì)安全[3-4]。

2CSCs的來(lái)源和分類

目前在部分嚙齒類動(dòng)物以及人的心臟組織中均發(fā)現(xiàn)CSCs的存在。但對(duì)于CSCs來(lái)源問(wèn)題一直以來(lái)都備受爭(zhēng)議，一項(xiàng)異基因心臟移植的研究發(fā)現(xiàn)，部分CSCs表現(xiàn)骨髓系表型，這提示心臟外源性原始細(xì)胞可在某種內(nèi)外源性刺激下，歸巢至心臟從而形成CSCs，而后分化為心肌譜系細(xì)胞[5]；此外Barile等[6]使用增強(qiáng)型綠色熒光蛋白(EGFP)轉(zhuǎn)染至小鼠骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞(bone marrow stromal cell，BMSC)，隨后將其移植到野生型小鼠體內(nèi)，心肌梗死后分離培養(yǎng)野生型小鼠CSCs，發(fā)現(xiàn)均表達(dá)EGFP，進(jìn)一步驗(yàn)證了CSCs骨髓來(lái)源的推測(cè)。然而大部分研究者更傾向于認(rèn)為CSCs形成于胚胎期，出生后仍存在于心臟的干細(xì)胞龕中，并有研究證實(shí)可從大鼠和小鼠心臟組織中分離培養(yǎng)出CSCs[7-8]，隨后一項(xiàng)以小鼠為研究對(duì)象的實(shí)驗(yàn)也證實(shí)了CSCs起源于胚胎期，并在小鼠成熟后仍持續(xù)存在[9]。

目前對(duì)于CSCs的鑒定尚無(wú)統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)其表面標(biāo)志物及生物學(xué)特征大致分為以下幾種類型：即 c-Kit+細(xì)胞、Sca-1+細(xì)胞、側(cè)群細(xì)胞、心肌球細(xì)胞、Islet1+細(xì)胞、心外膜衍生細(xì)胞等。其中：(1)c-Kit+細(xì)胞：發(fā)現(xiàn)最早，研究也最為深入，它表達(dá)許多心肌譜系標(biāo)記，如GATA-4、Nkx2.5和MEF2，而不表達(dá)骨骼肌系、血細(xì)胞系及神經(jīng)系的表面標(biāo)記。生理狀態(tài)下，c-Kit+細(xì)胞靜止于心臟微環(huán)境中，與周圍支持細(xì)胞通過(guò)鈣黏素與鏈接蛋白相連，在機(jī)體衰老或損傷等內(nèi)外源性刺激下，可遷移至損傷區(qū)域參與心臟修復(fù)與再生[10]。目前研究發(fā)現(xiàn)，c-Kit+細(xì)胞有肌源性和血管源性兩種亞型，肌源性主要分化為心肌細(xì)胞，而血管源性主要分化為內(nèi)皮細(xì)胞；(2)Sca-1+細(xì)胞：不同于c-Kit+細(xì)胞的是，Sca-1+細(xì)胞同時(shí)也是造血系干細(xì)胞表面標(biāo)記，可表達(dá)心臟結(jié)構(gòu)基因(如肌球蛋白重鏈)，卻不表達(dá)Nkx2.5和編碼肌小節(jié)蛋白基因，在體內(nèi)外具有一定克隆和增殖、分化潛能。(3)側(cè)群細(xì)胞：最初在一些成年器官中發(fā)現(xiàn)，隨后在新生小鼠心臟中也發(fā)現(xiàn)了這類細(xì)胞，并被證明具有干細(xì)胞樣特征和心肌細(xì)胞分化潛能。有研究認(rèn)為ABCG2是心臟側(cè)群細(xì)胞表型的決定因素。但到目前為止，尚無(wú)報(bào)道提示側(cè)群細(xì)胞具有克隆性和自我更新能力，故其特性還需進(jìn)一步研究。(4)心肌球細(xì)胞與心臟球形干細(xì)胞(cardiosphere-derived cells CDCs)，心肌球細(xì)胞意為多種CSCs的混合體，心臟組織在體外貼壁培養(yǎng)時(shí)可形成聚集為團(tuán)狀的細(xì)胞而得名，其中c-Kit+細(xì)胞為心肌球細(xì)胞核心，周圍環(huán)繞CD105+支持細(xì)胞及豐富的Ⅳ型膠原。心肌球細(xì)胞經(jīng)過(guò)傳代擴(kuò)增后獲得的細(xì)胞單層稱為心肌球細(xì)胞衍生細(xì)胞。兩者均具有克隆性和多向分化潛能，且在Ⅰ期臨床試驗(yàn)中(CADUCEUS)發(fā)現(xiàn)，心肌梗死患者冠狀動(dòng)脈輸注CDCs治療與常規(guī)治療組比較，心肌梗死面積明顯減小，心功能得以改善[11]。

3CSCs修復(fù)梗死心肌的機(jī)制

目前大量嚙齒類動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和Ⅰ期臨床試驗(yàn)(SCIPIO和CADUCEUS)均顯示急、慢性心肌梗死和缺血性心肌病時(shí)，通過(guò)冠狀動(dòng)脈輸入或者心肌內(nèi)注射 CSCs可使心肌細(xì)胞再生，心肌梗死區(qū)心室壁厚度增加，瘢痕面積減少，左心室重構(gòu)受到抑制，左心室射血分?jǐn)?shù)提高，心臟功能改善，同時(shí)可調(diào)節(jié)梗死區(qū)心肌的電生理特性，減少心律失常的發(fā)生，治療效果良好[12-13]。然而CSCs在體內(nèi)發(fā)揮心臟修復(fù)作用的機(jī)制目前各家報(bào)道不一。

3.1CSCs直接分化為功能心肌細(xì)胞

心肌缺血后再生壞死心肌細(xì)胞，建立有效的血運(yùn)系統(tǒng)對(duì)保護(hù)心臟功能、改善遠(yuǎn)期預(yù)后起關(guān)鍵作用。大量研究表明從大鼠心臟中分離的固有CSCs在某些生長(zhǎng)因子作用下，可在體外誘導(dǎo)分化形成心肌細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞，再生修復(fù)壞死心肌細(xì)胞，重建血運(yùn)循環(huán)。

將體外培養(yǎng)擴(kuò)增的CSCs注射到心臟的梗死區(qū)域，可形成大量新的心肌細(xì)胞[14]。Carr等[15]在新出生大鼠心臟組織中分離培養(yǎng)CDCs，并以綠色熒光蛋白(GFP)及氧化鐵標(biāo)記，采用心肌內(nèi)注射方法移植到梗死區(qū)后立即再灌注心肌，隨后繼續(xù)系統(tǒng)給予CDCs 2 d，16周后通過(guò)磁共振成像(MRI)檢測(cè)到GFP與氧化鐵標(biāo)記的CDCs表達(dá)肌鈣蛋白I、血管性血友病因子和 平滑肌激動(dòng)蛋白，大鼠心功能改善，且心肌梗死交界區(qū)域毛細(xì)血管密度增加，提示移植到心臟的CDCs分化成了心肌細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞并形成新生血管。而成體小鼠心肌梗死后內(nèi)源性CSCs可分化成心肌細(xì)胞和血管細(xì)胞，再生修復(fù)梗死心肌，實(shí)現(xiàn)心功能改善[16]。Ellison等[17]發(fā)表于2013年《Cell》雜志的一篇研究成果顯示90%CSCs處于休眠狀態(tài)，用異丙腎上腺素?fù)p傷心肌后，大部分CSCs即進(jìn)入細(xì)胞周期，復(fù)制并定向分化為心肌細(xì)胞譜系，修復(fù)壞死心肌組織，實(shí)現(xiàn)其功能恢復(fù)作用，而骨髓衍生的c-Kit+細(xì)胞則沒(méi)有再生能力。然而，一些使用成年心肌固有CSCs的研究則報(bào)道了相反的結(jié)果：這些CSCs在體內(nèi)水平不具備分化為心肌細(xì)胞的能力。對(duì)于這一爭(zhēng)議，Jop及其團(tuán)隊(duì)的最新研究成果解釋了這一現(xiàn)象，他們將一種互補(bǔ)性DNA編碼Cre重組酶或他莫西芬(tamoxifen)誘導(dǎo)性MerCreMer嵌合體蛋白嫁接入小鼠的Kit基因位點(diǎn)，然后將這種小鼠與帶有報(bào)告基因品系的小鼠進(jìn)行雜交，形成細(xì)胞帶有永久性標(biāo)記的小鼠品系。這種品系小鼠心臟固有CSCs確實(shí)能產(chǎn)生出新的心肌細(xì)胞，只是所占百分比為3%。如考慮細(xì)胞融合的作用，則內(nèi)源性c-Kit+細(xì)胞產(chǎn)生心肌細(xì)胞的百分率<0.8%。且在整個(gè)過(guò)程老年化，或是心臟受損情況下，其形成心肌細(xì)胞的百分率顯得更低，因此CSCs雖然可產(chǎn)生出心肌細(xì)胞，但這種作用可能在改善心臟功能方面并不具有顯著性[18]。更重要的是，目前鮮有CSCs分化為有功能心肌細(xì)胞的報(bào)道，大多數(shù)的研究成果僅發(fā)現(xiàn)誘導(dǎo)CSCs分化后，可表達(dá)心臟譜系細(xì)胞早期標(biāo)志物，然而分化而來(lái)的細(xì)胞是否具有功能卻仍未明晰。

3.2CSCs旁分泌效應(yīng)

隨著研究的不斷深入發(fā)現(xiàn)，雖然心肌受損后移植干細(xì)胞可通過(guò)直接分化作用改善心功能，但是由于干細(xì)胞分化的心肌細(xì)胞數(shù)量有限，不足以替補(bǔ)心臟受損丟失的細(xì)胞數(shù)量，因此，不能單純用直接分化機(jī)制解釋干細(xì)胞再生修復(fù)受損心肌的作用。有學(xué)者認(rèn)為干細(xì)胞不但可直接再生心肌組織，而且還能通過(guò)旁分泌效應(yīng)，增加細(xì)胞因子的表達(dá)，促進(jìn)血管再生[19]。并有報(bào)道稱在心臟長(zhǎng)期修復(fù)的過(guò)程中，CSCs間接的旁分泌作用強(qiáng)于其直接分化為心肌細(xì)胞的作用。例如：Tang等[20]在動(dòng)物陳舊性心肌梗死模型中證實(shí)，移植的外源性 CSCs 不但可分化成心肌譜系細(xì)胞，而且還可通過(guò)旁分泌作用促進(jìn)固有CSCs的增殖、分化，共同修復(fù)心臟組織，而且后者作用大于前者。

既往大量研究顯示在CSCs 體外培養(yǎng)過(guò)程中，可在其培養(yǎng)液中檢測(cè)出許多因子。根據(jù)其生物學(xué)特性，大致可分為三類：(1)血管發(fā)生相關(guān)因子，如血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)、肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子、β-成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子等，其中VEGF是血管發(fā)生強(qiáng)效因子，除誘導(dǎo)新生血管形成外，還能通過(guò)促進(jìn)一氧化氮釋放，清除氧自由基等多途徑共同發(fā)揮保護(hù)心肌作用；(2)各種趨化因子，如SDF-1、SCF等，SDF與其配體CXCR4廣泛表達(dá)于多種組織細(xì)胞中，可趨化造血干細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞形成有效新生血管，而SCF/c-Kit可活化c-Kit+細(xì)胞，并能維持其生物學(xué)功能；(3)炎癥相關(guān)因子，白介素-1、白介素-6等，白介素-6可通過(guò)誘導(dǎo)VEGF的產(chǎn)生，促進(jìn)梗死心臟的修復(fù)。而研究既往認(rèn)為胰島素生長(zhǎng)因子-1可促進(jìn)心肌生長(zhǎng)，提高心肌收縮，抗細(xì)胞調(diào)亡以及促進(jìn)梗死后的重建。

體內(nèi)移植CSCs到急性心肌梗死的模型時(shí)，這些分泌的細(xì)胞因子同時(shí)參與 CSCs 的心肌再生和心臟的修復(fù)過(guò)程。它們可招募活化自身 CSCs，促進(jìn)其遷移、生存、增殖、分化。還能促進(jìn)血管新生和抗凋亡，同時(shí)能趨化其他細(xì)胞參與受損心肌的修復(fù)。從而減少瘢痕面積，改善心臟收縮、舒張期容積，抑制心室重構(gòu)，改善心臟血流動(dòng)力學(xué)水平，提高左室射血分?jǐn)?shù)，從而修復(fù)心臟，改善心臟功能。CSCs 移植治療心血管疾病時(shí)直接和間接機(jī)制均起到了積極的作用[21-24]。在不需要CSCs輸注的情況下，治療性血管形成時(shí)給予CSCs所分泌的細(xì)胞因子逐漸成為人們的選擇。然而，CSCs旁分泌的細(xì)胞因子種類較多，功能復(fù)雜，目前還沒(méi)有證據(jù)表明某一種或幾種細(xì)胞因子在治療性血管形成中起決定性作用，其對(duì)損傷組織的修復(fù)作用很可能是各種細(xì)胞因子共同作用的結(jié)果，但機(jī)制不明。

對(duì)干細(xì)胞旁分泌作用的最新研究發(fā)現(xiàn)，在干細(xì)胞條件培養(yǎng)液中，存在一種納米級(jí)囊泡狀物質(zhì)，即外泌體，其直徑為55～65 nm，對(duì)細(xì)胞之間的相互作用至關(guān)重要，可介導(dǎo)細(xì)胞間信息交流，參與機(jī)體組織多種病理生理反應(yīng)，如抗原呈遞、免疫應(yīng)答、遺傳信息交換、血管生成、炎癥及腫瘤轉(zhuǎn)移等。有研究證實(shí)心肌球細(xì)胞及CDCs均能分泌外泌體。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)亦證實(shí)缺氧狀態(tài)下心臟祖細(xì)胞及其他干細(xì)胞通過(guò)旁分泌途徑分泌外泌體作用于受損心肌組織，并能有效減少小鼠急性心肌梗死后的梗死面積[25-26]。損傷細(xì)胞分泌含有細(xì)胞特異miRNAs的外泌體，干細(xì)胞內(nèi)在化后可誘導(dǎo)其轉(zhuǎn)化為組織特征性的表型。外泌體也可由干細(xì)胞分泌，通過(guò)上調(diào)受體細(xì)胞中BCL2L1、BCL2和BIRC8等抗凋亡基因的表達(dá)及下調(diào)CASP1、CASP8和LTA等促凋亡基因的表達(dá)抑制損傷細(xì)胞的凋亡，促進(jìn)細(xì)胞增殖和血管再生，促進(jìn)組織的自身修復(fù)[27-28]。Chen等[21]發(fā)現(xiàn)心肌祖細(xì)胞的外泌體中富含miR-451，將心肌細(xì)胞與含該外泌體的培養(yǎng)基中共培養(yǎng)時(shí)發(fā)現(xiàn)，心肌細(xì)胞可以內(nèi)化心臟祖細(xì)胞釋放的外泌體，并利用miR-451啟動(dòng)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路而減少缺血-再灌注心肌細(xì)胞的凋亡，促進(jìn)損傷細(xì)胞的修復(fù)。可見(jiàn)干細(xì)胞分泌的外泌體在細(xì)胞間進(jìn)行信息傳遞，可通過(guò)旁分泌機(jī)制對(duì)受損組織進(jìn)行修復(fù)。然而，不同細(xì)胞及體液來(lái)源的外泌體所包含的蛋白組分有所不同，此外，外泌體還含有大量遺傳物質(zhì)，這些遺傳信息可通過(guò)在細(xì)胞間水平轉(zhuǎn)移的方式激活靶細(xì)胞產(chǎn)生一系列生物學(xué)效應(yīng)。因此，探索與發(fā)現(xiàn)外泌體的功能作用成為今后干細(xì)胞治療的研究熱點(diǎn)。

3.3CSCs與其他干細(xì)胞類型相互作用

此外，心臟外源性干細(xì)胞與CSCs協(xié)同作用也可能是其發(fā)揮生物學(xué)功能的一個(gè)機(jī)制。如骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞所分泌的外泌體與c-Kit+細(xì)胞共培養(yǎng)后，可促進(jìn)增殖、分化[29]。心肌梗死后移植骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞可通過(guò)激活內(nèi)源性CSCs參與受損心肌細(xì)胞的更新和修復(fù)，最終減小梗死面積，改善左室射血分?jǐn)?shù)。另有研究發(fā)現(xiàn)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞可促進(jìn)體內(nèi)外環(huán)境中CSCs的增殖及分化潛能，在豬心肌缺血后再灌注損傷模型中，將 c-Kit+細(xì)胞和間充質(zhì)干細(xì)胞聯(lián)合移植至梗死心肌區(qū)域，心肌梗死后14 d，通過(guò)心臟MRI分析顯示，兩種細(xì)胞聯(lián)合使用更能顯著提高CSCs的治療效能，減小梗死面積，改善心功能[30]。

4當(dāng)前面臨問(wèn)題及展望

對(duì)于CSCs移植治療仍處于初級(jí)階段，尚有許多問(wèn)題需要解決：(1)CSCs在離體環(huán)境中如何維持其未分化狀態(tài)；(2)疾病或者衰老狀態(tài)是否影響CSCs的數(shù)量及心源性分化能力；(3)CSCs分化為心肌譜系細(xì)胞的確切機(jī)制至今仍未闡明，分化而來(lái)的細(xì)胞是否具有心肌細(xì)胞功能仍需進(jìn)一步驗(yàn)證。(4)CSCs釋放因子種類繁多，對(duì)組織修復(fù)的調(diào)控作用復(fù)雜多樣。此外，值得重點(diǎn)關(guān)注的是，隨著對(duì)miRNA的深入研究發(fā)現(xiàn)，其對(duì)于心血管譜系細(xì)胞的分化過(guò)程中具有重要調(diào)控作用，參與胚胎干細(xì)胞多能性維持，對(duì)胚胎干細(xì)胞向心肌起搏細(xì)胞分化發(fā)揮重要作用，但miRNA對(duì)于CSCs是否具有類似效應(yīng)目前還未得知，因此這方面的可研究空間還很大。對(duì)于CSCs移植治療心肌梗死，仍有待細(xì)胞生物學(xué)對(duì)其機(jī)制的進(jìn)一步研究，但干細(xì)胞療法仍然是今后研究的熱點(diǎn)，也是未來(lái)治療缺血性心臟病的趨勢(shì)所在。

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作者簡(jiǎn)介：王艷(1988—)，碩士，主要從事冠狀動(dòng)脈介入與再狹窄研究。Email：1321246876@qq.com 通信作者：石蓓(1964—)，教授，碩士，主要從事冠狀動(dòng)脈介入與再狹窄研究。Email：shibei2147@163.com

【中圖分類號(hào)】R543.3

【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】A【DOI】10.16806/j.cnki.issn.1004-3934.2016.03.027

收稿日期：2015-12-31修回日期：2016-01-28

Research Progress of Cardiac Stem Cells Repairing Infarction Myocardial Function Mechanism

WANG Yan1，SHI Bei1,2

【Abstract】Cardiac stem cells(CSCs) were found in the tissue of the mammalian heart has more than 10 years. During this time many of the studies have confirmed that CSCs can regenerate and repair infarcted myocardium and improve heart function. The researchers argue that CSCs play to the role of the repair infarcted myocardium mechanism may be related to its inherent characteristics including direct differentiation into functional myocardial cells. Through paracrine microenvironment of various cytokines, myocardial infarction area will be improved and angiogenesis promoted. In this paper, the current research mechanisms of CSCs that repair infarcted and the problems facing were reviewed in order to find a new direction and strategy for the development of transforming medicine and heart disease prevention.

【Key words】Cardiac stem cells;Exosome;Myocardial infarction;Regeneration treatments