靜息心率與血管內(nèi)皮功能

王曉麗　綜述　王文棣　鄭興廠　審校

(青島市婦女兒童醫(yī)院呼吸科， 山東 青島266034)

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靜息心率與血管內(nèi)皮功能

王曉麗綜述王文棣鄭興廠審校

(青島市婦女兒童醫(yī)院呼吸科， 山東 青島266034)

【摘要】研究顯示，升高的靜息心率與心血管事件發(fā)生率增加和遠(yuǎn)期生存率降低密切相關(guān)，每個(gè)心動(dòng)周期動(dòng)脈內(nèi)的血流都會(huì)對(duì)血管壁產(chǎn)生一定的機(jī)械應(yīng)力，這種機(jī)械應(yīng)力可能損害血管內(nèi)皮細(xì)胞功能，而血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙恰恰是動(dòng)脈粥樣硬化形成的先決條件。由此推斷，減慢心率可保護(hù)血管內(nèi)皮功能，進(jìn)而延緩動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展，其可能機(jī)制是通過改變機(jī)械應(yīng)力、降低組織疲勞和延長穩(wěn)定層流時(shí)相獲得持久切應(yīng)力實(shí)現(xiàn)的。現(xiàn)就靜息心率對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞功能的影響及其機(jī)制做一綜述。

【關(guān)鍵詞】靜息心率；血管內(nèi)皮細(xì)胞；機(jī)械應(yīng)力

升高的靜息心率(RHR)是心血管死亡及全因死亡的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素[1-3]，RHR與壽命的相關(guān)性卻很少受到關(guān)注。心率是冠狀動(dòng)脈灌注量及心肌耗氧量的主要決定因素，RHR降低了心肌缺血閾值，并通過對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞(VEC)的負(fù)效應(yīng)潛在地加速動(dòng)脈硬化形成。從第一次心臟搏動(dòng)開始，VEC開始老化。隨著老化，VEC逐漸失去保護(hù)動(dòng)脈壁的能力，從而促進(jìn)血小板黏附及白細(xì)胞滲透，降低平滑肌細(xì)胞抗增殖的能力，并增加炎性因子及氧化應(yīng)激標(biāo)志物的表達(dá)[4-5]。在體內(nèi)每次心臟搏動(dòng)導(dǎo)致的機(jī)械損害是不可避免的，從邏輯上講心血管疾病危險(xiǎn)因素的增加將擴(kuò)大每次心臟搏動(dòng)所引起的損害并縮短血管壽命，雖然這整個(gè)概念仍是一個(gè)假設(shè)。

1RHR增加的原因

竇性心動(dòng)過速為心率>100次/min，可見于發(fā)熱、心臟的交感神經(jīng)激動(dòng)(休克或半休克、失血)以及心臟毒性反應(yīng)(心率減弱反射性地引起交感神經(jīng)激動(dòng)增加使心率加快)。在人類，心理應(yīng)激、肥胖及高血糖可引起交感神經(jīng)激動(dòng)增加引起RHR增加。Nagae等[6]證實(shí)氧化應(yīng)激在調(diào)節(jié)血壓和心率方面的重要性。氧化應(yīng)激產(chǎn)生的活性氧物質(zhì)有利于一氧化氮(NO)(交感神經(jīng)傳遞的調(diào)節(jié)者)降解，氮氧化物可能通過興奮外周及中樞的副交感神經(jīng)而抑制交感神經(jīng)的活性減慢心率，糖尿病及高血壓的患者存在氧化應(yīng)激使交感神經(jīng)興奮性增加下調(diào)了上述通路[7]。NO較強(qiáng)地抑制交感神經(jīng)激動(dòng)故可調(diào)節(jié)心率。目前，無相關(guān)研究從基因組水平來闡明RHR的遺傳相關(guān)性。

2增加內(nèi)皮功能障礙的心血管危險(xiǎn)因素

血液流動(dòng)對(duì)血管壁產(chǎn)生機(jī)械應(yīng)力,包括切應(yīng)力、周應(yīng)力和壓應(yīng)力等。其中切應(yīng)力被認(rèn)為是與動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生及斑塊破裂最為相關(guān)的力學(xué)因素，生理狀態(tài)下血流切應(yīng)力(10～70 dynes/cm2)為一種復(fù)雜的調(diào)節(jié)因子，調(diào)節(jié)VEC的基因表達(dá)。其生理作用為：(1)在人類，除外大的彈性動(dòng)脈管腔，切應(yīng)力刺激VEC引起生理上的NO及少量的前列環(huán)素的產(chǎn)生增加，并引起動(dòng)脈分支擴(kuò)張效應(yīng)。(2)持續(xù)的切應(yīng)力維持著一氧化氮合酶(NOS)的表達(dá)及NO的釋放，降低血小板聚集，中性粒細(xì)胞黏附，炎癥因子、收縮因子和自由基的產(chǎn)生。(3)VEC根據(jù)切應(yīng)力的變化調(diào)節(jié)血管舒張及養(yǎng)分輸送，以適應(yīng)代謝需求[8]。 切應(yīng)力過低或過高時(shí)不再起調(diào)節(jié)作用，前者發(fā)生在每個(gè)心跳周期的冠狀動(dòng)脈循環(huán)，促進(jìn)無斑塊處動(dòng)脈過度塑形并發(fā)展為高危斑塊[9]；后者發(fā)生在動(dòng)脈瓣以及復(fù)雜的動(dòng)脈粥樣硬化斑塊和支架植入處，因局部僵硬不會(huì)隨著收縮壓及內(nèi)皮切應(yīng)力而擴(kuò)張。Takuro等提出冠狀動(dòng)脈內(nèi)皮功能障礙與動(dòng)脈順應(yīng)性降低及壁切應(yīng)力增加有關(guān)[10]。Virginie等證實(shí)機(jī)械應(yīng)力不僅可誘導(dǎo)彈性動(dòng)脈疲勞及順應(yīng)性下降，還擴(kuò)大了嚴(yán)重脂質(zhì)紊亂誘導(dǎo)的內(nèi)皮損害[11]。

患有嚴(yán)重冠狀動(dòng)脈疾病的人群，其VEC暴露于多種危險(xiǎn)因素中(高血壓、糖尿病、 吸煙、高血脂、肥胖、體力活動(dòng)過少、高齡等)，所有的危險(xiǎn)因素共同作用于VEC，加劇其損傷老化，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化形成。高血壓增加外周阻力使每次心搏的機(jī)械應(yīng)力增加，擴(kuò)大對(duì)VEC的損害效應(yīng)。因此，RHR與高血壓在影響心血管病死率方面具有協(xié)同效應(yīng)[12]。

3心率增加與內(nèi)皮功能障礙的潛在聯(lián)系

血管是富有彈性的管腔，其壓力主要來源于心臟收縮。每次心臟收縮，向主動(dòng)脈射血，動(dòng)脈壁擴(kuò)張適應(yīng)此壓力。收縮期末，動(dòng)脈瓣關(guān)閉，主動(dòng)脈彈性回縮驅(qū)動(dòng)血液流向外周，隨后舒張末期內(nèi)徑恢復(fù)，心臟收縮往復(fù)運(yùn)動(dòng)。這種機(jī)械應(yīng)力很大部分取決于動(dòng)脈壁管腔的順從性。若整個(gè)血管樹失去彈性，需要收縮期產(chǎn)生更大的壓力及心率加快才能保證血液通過整個(gè)血管樹。高血壓增加了外周阻力，帶來了更大的機(jī)械壓力，往復(fù)的血液循環(huán)擴(kuò)大了機(jī)械壓力，增加了內(nèi)皮損害。

心率對(duì)切應(yīng)力和內(nèi)皮功能的影響表現(xiàn)在改變了黏稠的血液通過血管壁內(nèi)部和內(nèi)皮細(xì)胞表面的每個(gè)單元產(chǎn)生的摩擦力。生理?xiàng)l件下血流切應(yīng)力是內(nèi)皮一氧化氮合酶(eNOS)催化 NO 生成的重要刺激, 在血管張力和血管直徑的調(diào)節(jié)中起重要作用。處于靜息狀態(tài)的VEC、eNOS與 caveolin-1相結(jié)合, 共同定位于caveolae；但VEC可直接感受循環(huán)刺激, 如切應(yīng)力作用下, caveolae/caveolin-1通過不同的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路或一系列調(diào)節(jié)蛋白促使eNOS與caveolin-1分離并快速有效地活化。 此外，血流可引起eNOS磷酸化，有效地調(diào)節(jié)eNOS的活性。eNOS的活化又引起血管內(nèi)皮 NO 的快速釋放, 從而引起一系列生物學(xué)功能的改變[13]。在體內(nèi), 血流切應(yīng)力調(diào)節(jié)eNOS活性的機(jī)制還有待進(jìn)一步的闡明。

舒張期冠狀動(dòng)脈呈順向血流，收縮期心肌收縮壓迫心內(nèi)膜下冠狀動(dòng)脈甚至發(fā)生逆流。在體內(nèi)，此種現(xiàn)象僅發(fā)生在冠狀動(dòng)脈。血流切應(yīng)力在冠狀動(dòng)脈是不均等的，其平均值<10 dynes/cm2，導(dǎo)致NO產(chǎn)生減少，降低了其抗機(jī)械壓力的保護(hù)作用，故冠狀動(dòng)脈是早期內(nèi)皮功能障礙的主要位點(diǎn)，接著動(dòng)脈粥樣硬化形成。RHR縮短了舒張期冠狀動(dòng)脈的灌注時(shí)程，導(dǎo)致血液雙向流動(dòng)，平均切應(yīng)力降低及保護(hù)性NO的釋放減少，最后可能促進(jìn)了內(nèi)皮功能障礙。

4內(nèi)皮功能障礙與心血管事件

VEC能合成和分泌多種血管活性物質(zhì),在維持血管正常結(jié)構(gòu)和血液功能方面發(fā)揮重要作用。研究表明，血管損傷后內(nèi)皮細(xì)胞分泌的促增殖和縮血管物質(zhì)明顯占優(yōu)勢(shì)[5]。雖然平滑肌增生是構(gòu)成血管增殖的直接病因，但內(nèi)皮損傷在增殖性血管疾病發(fā)病中可能起著始動(dòng)和促進(jìn)的作用。隨年齡的增長，包括內(nèi)皮功能在內(nèi)的各項(xiàng)生理功能均下降。這種內(nèi)皮功能障礙歸因于循環(huán)中NO產(chǎn)生和釋放的減少，以及由此促進(jìn)了炎性反應(yīng)及氧化應(yīng)激的增加[14]，結(jié)果導(dǎo)致動(dòng)脈壁彈性降低，動(dòng)脈硬化程度加重，進(jìn)而增加收縮壓及脈壓差，后兩者又進(jìn)一步加劇動(dòng)脈硬化的發(fā)展，最終增加高血壓、心肌梗死和腦卒中的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

5心率對(duì)預(yù)后的影響

不規(guī)則的切應(yīng)力及機(jī)械應(yīng)力對(duì)VEC有害。降低心率，舒張期血流灌注量增加，可以延長穩(wěn)定層流時(shí)像獲得持久切應(yīng)力；降低心率可改變機(jī)械應(yīng)力，降低組織疲勞，有益于血管內(nèi)皮功能。此外，降低心率也可增加壓力感受器反射的敏感性，有利于血壓的短期調(diào)節(jié)及心血管預(yù)后[8]。

Levy 等[15]在1945年提出心率對(duì)預(yù)后的影響，作者表明竇性心動(dòng)過速的患者隨年齡增加，高血壓的發(fā)生率是正常心率時(shí)的兩倍多。大量的證據(jù)顯示，RHR加速了動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程[16-18]。具有血管擴(kuò)張功能的β受體阻滯劑如奈比洛爾和卡維地洛已被證實(shí)可改善內(nèi)皮功能及代謝[19-20]。規(guī)律運(yùn)動(dòng)可減慢RHR，改善內(nèi)皮功能，降低血壓以及優(yōu)化代謝途徑，對(duì)心血管系統(tǒng)有益[21]。

伊伐布雷定通過降低竇房結(jié)舒張期去極化If電流的峰值減慢心率，使舒張期延長，不影響血壓及心肌收縮力。Custodis 等[22]研究顯示，伊伐布雷定降低心率能減少主動(dòng)脈根部及升主動(dòng)脈粥樣斑塊的面積。BEAUTIFUL研究顯示伊伐布雷定不影響總體人群心血管病死率、因心力衰竭或心肌梗死住院等一級(jí)終點(diǎn)事件，但能顯著降低心率>70次/min亞組患者的冠心病事件發(fā)生率達(dá)22%，致死性及非致死心肌梗死率36%，冠狀動(dòng)脈再血管化30%[23]。SHIFT研究首次明確證實(shí)伊伐布雷定通過單獨(dú)減慢心率顯著降低了心力衰竭患者的住院率及病死率[24]。然而，除了降低RHR，伊伐布雷定潛在的血管保護(hù)機(jī)制仍待闡明。

6小結(jié)

長期RHR對(duì)心血管系統(tǒng)有害[25-26]。每次心搏賦予VEC一個(gè)機(jī)械應(yīng)力，隨著時(shí)間的推移更加明確，億萬次的機(jī)械應(yīng)力可誘導(dǎo)損傷VEC。機(jī)械應(yīng)力不可避免，但個(gè)體間存在差異。高血壓、吸煙、脂質(zhì)紊亂、糖尿病等心血管危險(xiǎn)因素?cái)U(kuò)大了機(jī)械應(yīng)力引起的損害。Tarry-Adkins等[27]發(fā)現(xiàn)機(jī)械應(yīng)力和修復(fù)開始于子宮內(nèi)，動(dòng)脈粥樣硬化在童年后發(fā)展，因此早期控制危險(xiǎn)因素將使患者獲益。降低非生理性的高RHR，將是增加健康生命年限的一種方式。

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作者簡介：王曉麗(1987—)，住院醫(yī)師，碩士，主要從事小兒呼吸及肺動(dòng)脈高壓研究。Email：wxlbest@163.com 通信作者：王文棣(1960—)，主任醫(yī)師，教授，碩士研究生導(dǎo)師，主要從事小兒心血管、呼吸系統(tǒng)急救研究。Email：gdbest1@126.com

【中圖分類號(hào)】R5

【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】A【DOI】10.16806/j.cnki.issn.1004-3934.2016.03.025

收稿日期：2015-12-02修回日期：2016-01-28

Resting Heart Rate and Vascular Endothelial Function

WANG Xiaoli, WANG Wendi, ZHENG Xingchang

【Abstract】Numerous studies demonstrate that an increased resting heart rate is associated with the onset of cardiovascular events and reduces lifespan in humans. Each cardiac cycle imposes a mechanical constraint on the arteries, and this mechanical stress damages the vascular endothelium, its dysfunction being the prerequisite for atherogenesis. Consequently, reducing heart rate could protect the endothelium and slow the onset of atherosclerosis. By extrapolating, the potential mechanisms by which reducing heart rate could be beneficial to the endothelium are likely a combination of a reduction in mechanical stress and tissue fatigue and a prolongation of the period of steady laminar flow, and thus sustained shear stress. This article examines the mechanism of resting heart rate effects on vascular endothelium cell function.

【Key words】Resting heart rate; Vascular endothelial cell; Mechanical stress