馬兜鈴酸所致上尿路上皮癌的研究進(jìn)展

楊玉帛，達(dá)　駿，韓　平

(1.四川大學(xué)華西醫(yī)院泌尿外科/泌尿外科研究所，四川成都　610041；2.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院，上?！?00011)

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·綜述·

楊玉帛1，達(dá)駿2，韓平1

(1.四川大學(xué)華西醫(yī)院泌尿外科/泌尿外科研究所，四川成都610041；2.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院，上海200011)

摘要：自上世紀(jì)90年代馬兜鈴酸屬中草藥導(dǎo)致急性腎功能衰竭被報道以來，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)馬兜鈴酸也能導(dǎo)致上尿路上皮癌的發(fā)生，其流行病學(xué)、致癌機(jī)制對上尿路上皮癌的三級預(yù)防有著重要的意義。此外，利用馬兜鈴酸致癌性這一特點(diǎn)，建立相關(guān)的腫瘤動物模型也或成為一條新的途徑。本文將以馬兜鈴酸所致上尿路上皮癌的研究進(jìn)展作一綜述。

關(guān)鍵詞:馬兜鈴酸;上尿路上皮癌

E-mail：potatobo@126.com

尿路上皮癌(urothelialcellcarcinoma，UCC)是泌尿系統(tǒng)中常見的惡性腫瘤，按發(fā)病部位可分為上尿路、下尿路上皮癌，前者約占5%～10%[1]，包括腎盂上皮癌和輸尿管上皮癌；而下尿路上皮癌則以膀胱癌為主。盡管上尿路上皮癌(uppertracturothelialcarcinoma，UTUC)占UCC比例不高，但在明確診斷時，約60%的病例已有深層浸潤，遠(yuǎn)高于下尿路尿路上皮癌(約20%)[2]。

馬兜鈴酸(aristolochicacid，AA)是一類廣泛存在于馬兜鈴屬和細(xì)辛屬植物中的有機(jī)化合物，廣義指馬兜鈴酸I(AAI)及其去甲基化產(chǎn)物馬兜鈴酸II(AAII)，前者在泌尿系統(tǒng)疾病發(fā)病中起主要作用[3]。因為祖國醫(yī)學(xué)的緣故，AA屬中草藥在我國應(yīng)用相當(dāng)廣泛，例如《傷寒論》中被譽(yù)為經(jīng)典的麻黃細(xì)辛附子湯，因其溫經(jīng)散寒、助陽解表的功效而用于鼻炎、緩慢型心律失常等疾病的治療，其中細(xì)辛便是含有AA的中草藥之一[4-5]。根據(jù)《中藥大辭典》記載，明確含有AA的中草藥有馬兜鈴、細(xì)辛、天仙藤、白金古欖、朱砂蓮、關(guān)木通、尋骨風(fēng)、廣防己、漢中防己、青木香、青香藤、南木香等。有學(xué)者通過對大樣本的臨床資料研究后發(fā)現(xiàn)，長期接觸AA的人群，發(fā)生UCC，尤其是上尿路上皮癌的風(fēng)險明顯升高。近20年的諸多基礎(chǔ)研究表明，AA具有誘導(dǎo)一系列腫瘤相關(guān)基因發(fā)生突變的潛質(zhì)，例如TP53基因等，從分子生物學(xué)上闡明了AA所致上尿路上皮癌可能的發(fā)生機(jī)制。由于我國的UCC有其特殊的病因?qū)W特征，研究其發(fā)生機(jī)制、開發(fā)早期診斷手段對其治療和預(yù)后有著十分重要的意義。此外，利用AA致癌性這一特點(diǎn)，建立上UCC等腫瘤動物模型亦是一個新的研究方向。本文就AA所致上尿路上皮癌的研究進(jìn)展作一綜述。

1AA致上UCC的臨床資料

自1993年就有報道稱[6]，比利時9例成年女性因服用含有馬兜鈴屬中草藥的減肥藥而患急進(jìn)性腎間質(zhì)纖維化(rapidlyprogressiveinterstitialrenalfibrosis)，進(jìn)而發(fā)展為腎功能衰竭，后遂將之命名為AA相關(guān)性腎病(aristolochicacidnephropathy，AAN)，其臨床特點(diǎn)與在歐洲多瑙河流域的巴爾干地區(qū)性腎病(Balkanendemicnephropathy，BEN)較為相似，后者特點(diǎn)便是具有明顯家族聚集性，已有研究表明AA是二者發(fā)病的重要因素[7-8]。有研究稱約40%～46%的BEN患者發(fā)生UCC，尤其是上尿路上皮癌[9]。

2000年，NORTIER等[10]研究表明，巴爾干地區(qū)46%的AAN患者的腎臟發(fā)生UCC，且服用防己超過200g的患者，2/3發(fā)生UCC，而小于200g，只有1/3發(fā)生UCC，提示服用防己劑量與UCC發(fā)生可能存在相關(guān)性。對于已經(jīng)罹患AA相關(guān)的終末期腎臟病(endstagerenaldisease，ESRD)患者而言，體內(nèi)AA累積達(dá)到0.42g發(fā)生UTUC風(fēng)險則要明顯升高[11]。我國周利群等[12]在對509例曾行根治性腎輸尿管切除術(shù)的患者長期隨訪后發(fā)現(xiàn)，35例健側(cè)腎發(fā)生UTUC，其中15例有超過6個月的AA服用史，但具體劑量不詳。

作為UTUC發(fā)病率居世界首位的臺灣，2003年的一項研究稱39.3%的患者處方里有含AA的中草藥或其制劑，其中尤以呼吸系統(tǒng)和骨骼肌系統(tǒng)疾病應(yīng)用最為廣泛，而細(xì)辛是使用最多的藥物[13]。YANG等[14]則報道了臺灣地區(qū)6 548位中草藥師泌尿系統(tǒng)腫瘤的標(biāo)準(zhǔn)死亡率遠(yuǎn)高于普通民眾[標(biāo)準(zhǔn)化死亡率比(standardizedmortalityratio，SMR)=3.10]，經(jīng)分層研究后發(fā)現(xiàn)，女性中草藥師比普通女民眾泌尿系統(tǒng)腫瘤風(fēng)險更高，男性則無差別。而后，同樣是這個團(tuán)隊，在對臺灣地區(qū)6 555位中草藥師進(jìn)行隊列研究后發(fā)現(xiàn)，其腎癌及上尿路上皮癌的發(fā)病率明顯高于普通民眾[標(biāo)準(zhǔn)化發(fā)病率比(standardizedincidenceratio，SIR)=4.24]，而膀胱癌發(fā)病率亦相對較高(SIR=2.84)，推測其吸收途徑為藥物粉塵經(jīng)消化道進(jìn)入人體[15]。

2010年，臺灣醫(yī)師對大樣本對照后發(fā)現(xiàn)UCC發(fā)生幾率與木通(或AA)服用劑量呈正相關(guān)，其中93.4%只發(fā)生上尿路上皮癌，余6.6%上下尿路均發(fā)生上皮癌。研究表明服用木通60g(或AA150mg)發(fā)生UCC幾率即會增加(OR 1.6，CI 95%,1.3～2.1)，木通超過200g，OR則為2.1(CI 95%，1.3～3.4)[16]。

不僅如此，AA暴露史患者，腎移植術(shù)后新發(fā)尿路上皮移形細(xì)胞癌比例也相對較高。2008年，LI等[17]在對1 429例因移形細(xì)胞腫瘤而接受腎移植的患者嚴(yán)格隨訪中，27例新發(fā)移行細(xì)胞癌(transitionalcellcarcinoma，TCC)(平均44.1個月，16～89個月)，59.3%(16例)在接受腎移植手術(shù)前有超過2個月的AA中草藥接觸史，在16例中，2例發(fā)生在腎盂，2例發(fā)生在輸尿管，1例發(fā)生在腎盂和膀胱，1例腎盂、輸尿管、膀胱均有，共6例，占到6/11(27例新發(fā)TCC中共有11例包含上尿路上皮癌)。27例中，至文章發(fā)表前死亡4例(移植腎功能均良好)，2例有AA接觸史(分別在診斷TCC1個月和41個月后死亡)。至于AA接觸史是否與腎移植術(shù)后發(fā)生的TCC的預(yù)后有關(guān)，還需大樣本研究。

2可能的發(fā)生機(jī)制

自AA高攝入人群的上尿路上皮癌發(fā)病率也增高被逐漸報道以來，其分子水平的致癌機(jī)制也納入了研究，目前主要認(rèn)為是由于AA代謝產(chǎn)物馬兜鈴內(nèi)酰胺(aristolactam，AL)與DNA的A、G堿基形成AA-DNA加合物，后者具有抑制全基因組核苷酸切割修復(fù)(global-genomenucleotideexcisionrepair，GG-NER)的作用[18]，進(jìn)一步導(dǎo)致原癌基因激活以及抑癌基因失活，從而發(fā)生腫瘤。

2013年，SciTranslMed雜志先后數(shù)篇文章報道了AA相關(guān)UTUC的基因測序研究，將有AA暴露史與香煙暴露史的UTUC患者進(jìn)行外顯子測序發(fā)現(xiàn)，前者有72%檢測到非轉(zhuǎn)錄鏈(即編碼鏈)TP53基因A-T堿基對突變(A:T>T:A)，而后者只檢測到7%，且A-T堿基對突變在其他腫瘤極為罕見，遂提出“AA-associatedUTUC”(即AA-UTUC)這一概念[19]。

2012年，SCHMEISER等[20]研究發(fā)現(xiàn)，同時以非巴爾干腎病流行地區(qū)的5例UTUC患者為對照，羅馬尼亞巴爾干腎病流行地區(qū)的7例已被診斷為BEN的UTUC患者體內(nèi)，有6例能檢測到不同水平的AA與DNA形成的AA-DNA加合物(加合水平0.3～6.5/10～8核酸)，其中以堿基對A-T向T-A突變?yōu)橹?，而后者只?例檢測到AA-DNA加合物的存在；此外，在前者7例中，1例能發(fā)現(xiàn)TP53抑癌基因失活，但后者均未檢測出該基因突變。提示UTUC的發(fā)生可能與AA-DNA加合物及TP53基因有關(guān)。

同年，JELAKOVI等[21]報道，67 例巴爾干地區(qū)(Bosnia,Croatia,andSerbia)的UCC患者與10例非BEN地區(qū)的UCC患者對比后發(fā)現(xiàn)，47/67因手術(shù)切下的腎皮質(zhì)中檢測到AA-DNA(該文中稱AL-DNA)，其中女性80%，男性56%，平均2(0.2～19.2)/108，在取到的63例腫瘤組織中，25例檢測到了TP53基因突變，其中16例A-T堿基對發(fā)生突變。此外還發(fā)現(xiàn)，AA-DNA存在與否和CKD分期無明顯相關(guān)性。

2013年，臺灣CHEN等[22]報道，在UCC合并ESRD患者中，通過對切下組織行PCR后發(fā)現(xiàn)，47.8%為AA-UCC，6/23為可疑AA-UCC。在AA-UCC中，對側(cè)復(fù)發(fā)率也更高，14例雙側(cè)UCC中，10例為AA-UCC，4例為可疑AA-UCC(均是AA-DNA加合物，無1例TP53基因突變陽性。)67.5%為腎盂癌，可能AA-UCC中，60%為腎盂癌(3個組均相似)。

2011年，XIAO等[23]研究了腎移植后自體腎發(fā)生UCC與AA暴露的關(guān)系，實驗組的380人中，有53人診斷為UTUC，其中HRAS雜合突變3例(HRAS基因的2、3外顯子)，TP53刪除或者替換者(TP53基因的5、6、7、8外顯子)4例，而對照組均未發(fā)現(xiàn)上述兩個基因突變，但實驗組中在TP53基因的5、6、7、8外顯子和HRAS基因的2、3外顯子均未發(fā)現(xiàn)突變，故上述基因是否與UC發(fā)生一定具有相關(guān)性，還不能加以肯定。

近年來也有研究表明體內(nèi)的一系列生物酶對AA-DNA的形成有催化作用，最主要的便是存在于肝臟和腎臟胞質(zhì)中的苯醌氧化還原酶[NAD(P)H:quinoneoxidoreductase1，NQO1]，同時也發(fā)現(xiàn)，AA會誘導(dǎo)NQO1的表達(dá)，且能增強(qiáng)其催化活性[24]。

3對上尿路上皮癌三級預(yù)防的意義

基于上述內(nèi)容，為達(dá)到上尿路上皮癌的一級預(yù)防，首當(dāng)其沖便是嚴(yán)格限制AA屬中草藥的使用。2001年國家藥品審評中心已有規(guī)定，對兒童禁用含AA的中藥制劑，對成人使用劑量按藥典規(guī)定的低限量要求，療程不宜超過2周，并在說明書中明確指出其對腎臟的潛在毒性，且含AA成分的藥物不應(yīng)列入非處方藥(overthecounter,OTC)[25]。盡管在2003年因其與上尿路上皮癌特殊關(guān)系而被列為1類致癌物[26]，且大部分國家和地區(qū)(包括中國香港、澳門地區(qū))明令禁止使用含有AA的中草藥，但內(nèi)地尚未全面禁用。

由于民眾對AA屬致癌物這一定論知曉率并不高，有必要開展科學(xué)普及，并建議明確有過AA接觸史者應(yīng)作UTUC相關(guān)檢查(尿常規(guī)、腎功能及B超等影像學(xué)檢查)，以期早發(fā)現(xiàn)早診斷的目的。

根據(jù)前面所述AA-UTUC機(jī)制的研究，有學(xué)者提出將基因測序作為診斷AA-UTUC的主要手段，即通過對患者進(jìn)行TP53基因光譜檢測[19]，也有將AA-DNA直接作為AA暴露的證據(jù)[21]，以達(dá)到早期發(fā)現(xiàn)、干預(yù)的目的。2013年，新加坡POON等[27]報道了以檢染色質(zhì)修飾基因KDM64的檢測手段(動物)，該方法也能檢測出部分肝癌(11/93)。近年來研究表明AA也能和RNA形成AA-RNA加合物，香港大學(xué)的研究者能利用液相色譜質(zhì)譜儀檢測出經(jīng)AA處理的大鼠尿液里該加合物的存在，或許能成為未來診斷AA-UTUC的新手段[28]。

一旦明確UTUC診斷，便應(yīng)回顧其有無AA屬中草藥暴露史，如果確定曾經(jīng)有AA暴露史，可以檢測其體內(nèi)AA含量、AA-DNA水平、HRAS基因、TP53基因突變情況等，如果患者仍處于AA暴露下，首先便應(yīng)告知避免再接觸AA中草藥物。2008年，LEMY等[29]稱，合并AAN的UTUC患者，在接受腎移植后，即便接受醫(yī)源性干預(yù)已停止AA接觸15年以上，其發(fā)生膀胱上皮癌的風(fēng)險仍舊高于無AA接觸史者。此外，劉余慶等[30]發(fā)現(xiàn)，腎移植受者若因UTUC行腎輸尿管全長切除術(shù)，原合并有AAN是膀胱復(fù)發(fā)的獨(dú)立預(yù)后危險因素。故應(yīng)對此類患者密切隨訪，從大樣本統(tǒng)計資料中歸納出完善、符合我國切實情況的UTUC預(yù)防和治療指南。

4利用AA建立動物模型的研究及進(jìn)展

既然目前對于AA屬中草藥能致上尿路上皮癌已有較為明確的解釋，那么利用這一原理建立UTUC動物模型便是一條相當(dāng)理想的途徑。上世紀(jì)80年代，MENGS[31]最早通過實驗發(fā)現(xiàn)，若以分別以0.1mg/(kg·d)、1.0mg/(kg·d)和10mg/(kg·d)劑量飼喂大鼠3個月，兩個相對高劑量組大鼠的前胃、腎盂和膀胱發(fā)生腫瘤，而低劑量組大鼠只觀察到腎盂移形細(xì)胞的不典型增生。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，大鼠即使在低劑量AA暴露下[0.1mg/(kg·d)]12周，就能檢測出H-Ras和K-Ras基因發(fā)生突變[32]。

2005年，又有人以50mg/(kg·d)劑量飼養(yǎng)3d，6個月后，100%(14/14)的實驗大鼠的腎臟發(fā)生癌前增生，其中3例檢出有腎間葉組織腫瘤，1例發(fā)生腎嗜酸細(xì)胞瘤[33]。至于人類和嚙齒類動物對AA出現(xiàn)上述差異性反應(yīng)的原因，THOMAS等[34]認(rèn)為，可能與AA在二者肝臟內(nèi)生物利用度的差異、細(xì)胞色素P450 1A1(cytochromeP450 1A1，CYP1A)表達(dá)水平或硝基還原酶活性不同有關(guān)。

ARLT[35]對敲入人類TP53基因的小鼠以5.0mg/(kg·d)AA飼養(yǎng)21d后，檢測出其TP53、RB1和CDKN2A抑癌基因都發(fā)生突變，而且小鼠腎臟中AA-DNA加成物的含量遠(yuǎn)高于其他器官。此外有學(xué)者報道，AAI的去甲基化產(chǎn)物AAIa，在動物體內(nèi)與DNA形成加合物的能力比AAI要低70～110倍，或為AAN、AA-UTUC的預(yù)防和治療提供了一條思路[36]。由于膀胱移行上皮與上尿路尿路上皮具有同源性，目前尚無關(guān)于利用AA建立UTUC實驗動物模型的完整論述，故開展AA與UTUC的動物實驗有一定前景。

綜上所述，AA已被列為明確的致癌物，尤與泌尿系統(tǒng)的上尿路上皮癌關(guān)系密切，故須禁止含有AA的中草藥(包括制劑)的使用并進(jìn)行必要的科學(xué)普及。同時，利用其致癌性將其應(yīng)用到腫瘤動物模型的研究中也不失為一種選擇。

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(編輯何宏靈)

收稿日期：2015-09-19修回日期：2015-11-03

通訊作者：韓平，副教授，醫(yī)學(xué)博士，碩士生導(dǎo)師.

作者簡介:楊玉帛(1992-)，男(漢族)，碩士.研究方向：膀胱腫瘤.

中圖分類號:R737

文獻(xiàn)標(biāo)志碼:A

DOI：10.3969/j.issn.1009-8291.2016.04.024

E-mail:hanping@scu.edu.cn