液基細(xì)胞學(xué)在膀胱腫瘤診斷中的進(jìn)展

唐金琦，譚萬龍

(南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院泌尿外科，廣東廣州　510515)

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·綜述·

液基細(xì)胞學(xué)在膀胱腫瘤診斷中的進(jìn)展

唐金琦，譚萬龍

(南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院泌尿外科，廣東廣州510515)

摘要：膀胱腫瘤是泌尿系統(tǒng)最常見的一類腫瘤，尿細(xì)胞學(xué)是其主要診斷方法之一。液基細(xì)胞學(xué)是一種新的細(xì)胞學(xué)制片技術(shù)，可提高脫落細(xì)胞學(xué)診斷惡性腫瘤的敏感性，目前主要應(yīng)用于宮頸疾病、肺腫瘤及消化道腫瘤等的診治，但較少應(yīng)用于膀胱腫瘤的診斷。本文主要闡述液基細(xì)胞學(xué)在膀胱腫瘤診斷中的應(yīng)用及前景。

關(guān)鍵詞:液基細(xì)胞學(xué); 膀胱腫瘤;脫落細(xì)胞學(xué)

膀胱腫瘤是我國泌尿外科最常見的腫瘤，診斷方法主要有膀胱鏡和尿脫落細(xì)胞學(xué)檢查。膀胱鏡檢查和活檢是診斷膀胱腫瘤的“金標(biāo)準(zhǔn)”，但其為侵入性有創(chuàng)的檢查手段且價(jià)格較為昂貴，患者不易接受。尿細(xì)胞學(xué)檢查是膀胱腫瘤診斷和術(shù)后隨訪的主要方法之一，傳統(tǒng)的尿脫落細(xì)胞學(xué)檢查因其取材方便、制片簡單及特異性高等優(yōu)點(diǎn)，已廣泛應(yīng)用于臨床實(shí)踐中，但受傳統(tǒng)尿脫落細(xì)胞學(xué)的制片染色技術(shù)等因素的影響，使得其敏感性較低。液基細(xì)胞學(xué)檢查是采用液基薄層細(xì)胞檢測系統(tǒng)檢測脫落細(xì)胞并進(jìn)行細(xì)胞學(xué)分類診斷的技術(shù)，20世紀(jì)90年代末出現(xiàn)以來，應(yīng)用越來越廣泛[1-2]。目前該技術(shù)主要應(yīng)用于婦科宮頸疾病的診斷與篩查[3-4]，在其他諸如肺癌等診斷中，也證實(shí)了其可提高診斷結(jié)果的準(zhǔn)確性及可靠性[5]，在膀胱腫瘤診斷方面報(bào)道較少，但現(xiàn)有的液基細(xì)胞學(xué)膀胱腫瘤診斷的相關(guān)研究中，從不同層面證實(shí)了其可提高膀胱腫瘤的診斷率。

1目前常見的幾種液基細(xì)胞學(xué)檢查技術(shù)

1.1新柏氏液基細(xì)胞學(xué)技術(shù)(Thin-Prepcytologictest，TCT) 美國Cytyc公司Thin-Prep膜式過濾技術(shù)使用Thin-Prep2000自動(dòng)制片，機(jī)軸和頂端由帶過濾膜的圓柱型中空過濾器相連, 使得過濾器在標(biāo)本瓶內(nèi)自轉(zhuǎn)進(jìn)而帶動(dòng)液體旋動(dòng)，分散黏液同時(shí)混勻細(xì)胞。當(dāng)過濾裝置停止轉(zhuǎn)動(dòng)后，通過相連的負(fù)壓管的抽吸，細(xì)胞粘附在過濾膜上，同時(shí)液體通過濾膜上的微孔進(jìn)入過濾裝置；然后過濾器翻轉(zhuǎn)180°接觸并轉(zhuǎn)移細(xì)胞至玻片上，細(xì)胞薄層玻片就形成了。由于使用由數(shù)萬個(gè)直徑8μm的孔隙構(gòu)成的高精密度過濾膜，因而能有效排除炎性細(xì)胞、血細(xì)胞及黏液等干擾物。

1.2超柏氏液基薄層細(xì)胞學(xué)技術(shù)(autoCyteprepliquid-basedcytologictest，LCT)美國Tripath公司的離心沉淀方法制作液基薄片技術(shù)首先用渦旋震蕩標(biāo)本瓶使采集器上的細(xì)胞進(jìn)入瓶內(nèi)液體中,然后用自動(dòng)化移液器進(jìn)行梯度離心，由于試管中的比重液，使標(biāo)本中那些無診斷意義的的細(xì)胞及黏液等浮在離心液的上部。試管底部的有診斷意義的細(xì)胞再重新懸浮、混勻并轉(zhuǎn)移到細(xì)胞沉降管中，通過自然重力作用，細(xì)胞便沉降并附著于下方的載玻片上，形成薄層細(xì)胞玻片后便在操作臺(tái)上自動(dòng)染色。

1.3利普液基細(xì)胞學(xué)技術(shù)(Liquid-Preptest,LPT)美國LPT是由機(jī)器離心加上人工涂片的半自動(dòng)制片技術(shù)，關(guān)鍵在于其細(xì)胞粘附包裹技術(shù)，通過梯度離心及特有的細(xì)胞基液將壞死物、黏液與有診斷意義的細(xì)胞相分離并形成均勻的懸浮液，再通過人工涂片制成單層薄片。該技術(shù)簡單、無需昂貴的儀器設(shè)備，形成的細(xì)胞薄層背景均勻、干凈，缺點(diǎn)在于難于去除紅細(xì)胞的干擾,血性標(biāo)本要多次檢驗(yàn)。

2液基細(xì)胞學(xué)與傳統(tǒng)脫落細(xì)胞學(xué)在診斷膀胱腫瘤中的比較

2.1液基細(xì)胞學(xué)與傳統(tǒng)脫落細(xì)胞學(xué)涂片質(zhì)量的比較傳統(tǒng)的脫落細(xì)胞學(xué)因制片技術(shù)使得標(biāo)本中收集的有效細(xì)胞成分較少，涂片中混有較多的黏液、血性成分等，涂片厚薄不一，不易觀察，涂片質(zhì)量較差。相反液基細(xì)胞學(xué)因其自動(dòng)化及標(biāo)準(zhǔn)化的技術(shù)使得涂片均勻，細(xì)胞平鋪，厚薄一致，有意義的細(xì)胞保存良好，結(jié)構(gòu)清晰，減少干擾的炎性成分、血性成分及黏液等，進(jìn)而獲得更高的涂片質(zhì)量。根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道液基細(xì)胞學(xué)較傳統(tǒng)脫落細(xì)胞學(xué)有更多細(xì)胞量、更清楚的背景和更好的細(xì)胞形態(tài)學(xué)特征，可以獲得更好的涂片質(zhì)量[6-10]，而細(xì)胞學(xué)涂片質(zhì)量是影響病理醫(yī)生做出診斷的重要因素。

2.2液基細(xì)胞學(xué)與傳統(tǒng)脫落細(xì)胞學(xué)診斷膀胱腫瘤特異性的比較尿細(xì)胞學(xué)診斷膀胱腫瘤的特異性高，據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道特異性可達(dá)85%～100%[11]，可以說是膀胱腫瘤診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”，而液基細(xì)胞學(xué)保留了細(xì)胞學(xué)的高特異性的優(yōu)點(diǎn)：葉見波等[10]通過對(duì)208例疑似膀胱癌患者尿液標(biāo)本進(jìn)行傳統(tǒng)細(xì)胞學(xué)及液基細(xì)胞學(xué)檢查比較，發(fā)現(xiàn)傳統(tǒng)細(xì)胞學(xué)及液基細(xì)胞學(xué)檢測膀胱癌患者的特異度均為99.3%；張珂[12]的研究表明液基細(xì)胞學(xué)檢測膀胱腫瘤的特異性為98.2%，傳統(tǒng)脫落細(xì)胞學(xué)特異性為95.9%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；有的研究表明傳統(tǒng)脫落細(xì)胞學(xué)與液基細(xì)胞學(xué)診斷膀胱腫瘤的特異性為100%[6]。綜合國內(nèi)外研究表明液基細(xì)胞學(xué)技術(shù)保持了細(xì)胞學(xué)檢查高度特異性的特點(diǎn)。

2.3液基細(xì)胞學(xué)與傳統(tǒng)脫落細(xì)胞學(xué)診斷膀胱腫瘤敏感性的比較作為腫瘤篩查與診斷的檢查方法，除了具備高特異性，還應(yīng)具有較高的敏感性：有研究通過收集78例確診膀胱癌患者的尿液，同時(shí)進(jìn)行液基細(xì)胞學(xué)及傳統(tǒng)尿液脫落細(xì)胞學(xué)的檢測，發(fā)現(xiàn)傳統(tǒng)脫落細(xì)胞學(xué)診斷的敏感性為77.36%，低于液基細(xì)胞學(xué)的敏感性88.46%，兩者的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[14]；研究證實(shí)傳統(tǒng)細(xì)胞學(xué)的敏感性(37.5%)低于液基細(xì)胞學(xué)的敏感性(50%)，兩者差異同樣有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[6]；此外一些研究也同樣證明了液基細(xì)胞學(xué)診斷膀胱腫瘤的敏感性高于傳統(tǒng)的細(xì)胞學(xué)[10、12-13]。綜合國內(nèi)外的研究報(bào)道，雖然各個(gè)研究報(bào)道的敏感性數(shù)值存在差異，可能跟每個(gè)研究采用的方法、標(biāo)本量、檢測人員經(jīng)驗(yàn)等因素有關(guān)，但在各個(gè)研究的結(jié)果均表明液基細(xì)胞學(xué)的敏感性要高于傳統(tǒng)脫落細(xì)胞學(xué)，且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.4液基細(xì)胞學(xué)與傳統(tǒng)細(xì)胞學(xué)對(duì)不同分期分級(jí)膀胱腫瘤診斷的敏感性比較腫瘤的分期分級(jí)是影響膀胱腫瘤預(yù)后的重要因素，根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道膀胱腫瘤的5年生存率呈分別從Ta～T1的91.9%到T4的10.2%，G1級(jí)的91.4%到G3的62.6%[15]，可見早期診斷、早期治療是治療膀胱腫瘤的關(guān)鍵。有研究通過收集305例疑似膀胱腫瘤患者的尿液標(biāo)本，分別進(jìn)行液基細(xì)胞學(xué)及傳統(tǒng)脫落細(xì)胞學(xué)檢查，檢查結(jié)果根據(jù)最終的病理結(jié)果進(jìn)行驗(yàn)證，研究發(fā)現(xiàn)在不同分期的膀胱腫瘤中，液基細(xì)胞學(xué)的敏感性均較傳統(tǒng)脫落細(xì)胞學(xué)高，但僅在T1期敏感性差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；在不同級(jí)別膀胱癌中，液基細(xì)胞學(xué)對(duì)尿路上皮癌Ⅱ級(jí)的敏感性較傳統(tǒng)細(xì)胞學(xué)提升且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[12]。研究發(fā)現(xiàn)液基細(xì)胞學(xué)與傳統(tǒng)細(xì)胞學(xué)在低級(jí)別尿路上皮癌的敏感性分別為29.4%、11.1%，高級(jí)別尿路上皮癌中為60.6%、51.6%[6]；另一些相關(guān)的研究也表明在早期的膀胱腫瘤中液基細(xì)胞學(xué)的敏感性較傳統(tǒng)細(xì)胞學(xué)的敏感性有顯著提高[14]；可見液基細(xì)胞學(xué)較傳統(tǒng)細(xì)胞學(xué)在膀胱腫瘤的早期診斷方面更加具有優(yōu)勢。

3液基細(xì)胞學(xué)聯(lián)合膀胱腫瘤尿液標(biāo)志物提高診斷膀胱腫瘤的敏感性

近年來，尿液中膀胱腫瘤標(biāo)志物因其對(duì)膀胱腫瘤有較高的敏感性受到了廣泛的關(guān)注，美國食品藥品監(jiān)督管理局(FoodandDrugAdministration，F(xiàn)DA)已批準(zhǔn)核基質(zhì)蛋白-22(nuclearmatrixprotein，NMP22)、膀胱腫瘤抗原(bladdertumorantigen，BTA)、免疫熒光細(xì)胞學(xué)(ImmunoCyt)等用于膀胱腫瘤的檢測，然而因尿液腫瘤標(biāo)志物易受到炎癥、結(jié)石、其他惡性腫瘤等影響導(dǎo)致較高的假陽性率，降低其診斷膀胱腫瘤的特異性[16-17]。故單獨(dú)行上述檢查診斷膀胱腫瘤的作用受到了限制，而液基細(xì)胞學(xué)具有較高的特異性，可以說是膀胱腫瘤診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”，將液基細(xì)胞學(xué)與尿液腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合起來可以提高臨床應(yīng)用價(jià)值，另外液基細(xì)胞學(xué)標(biāo)本可進(jìn)一步用于免疫組織化學(xué)等檢測[18-19]的優(yōu)點(diǎn)，避免重復(fù)取材人力物力的浪費(fèi)。

3.1液基細(xì)胞學(xué)聯(lián)合NMP22提高診斷膀胱腫瘤的敏感性NMP22是一種與有絲分裂相關(guān)的蛋白質(zhì)，在尿路上皮腫瘤中存在高表達(dá)，有研究通過對(duì)疑似膀胱癌患者尿液進(jìn)行液基細(xì)胞學(xué)與NMP22檢測，發(fā)現(xiàn)液基細(xì)胞學(xué)診斷膀胱腫瘤的敏感性為71.7%，兩者聯(lián)合后可提高敏感性至86.7%[20]。類似的研究也證明NMP22聯(lián)合液基細(xì)胞學(xué)檢測可以提高膀胱腫瘤診斷的敏感性[16、22-23]。

3.2液基細(xì)胞學(xué)聯(lián)合BTA提高膀胱腫瘤診斷的敏感性BTA是一種膀胱腫瘤抗原，是膀胱腫瘤生長過程中釋放出的蛋白水解酶。李紅全等[16]通過研究發(fā)現(xiàn)液基細(xì)胞學(xué)診斷膀胱腫瘤敏感性是72.9%，與BTA聯(lián)合后提高敏感性至87.5%。其他相關(guān)研究也表明BTA結(jié)合液基細(xì)胞學(xué)檢查可以提高膀胱腫瘤敏感性[21]。

3.3液基細(xì)胞學(xué)聯(lián)合細(xì)胞角蛋白20(cytokeratin-20，CK20)提高膀胱腫瘤診斷的敏感性CK20是構(gòu)成細(xì)胞骨架的重要成分，是上皮細(xì)胞中間絲組成成分，當(dāng)上皮細(xì)胞惡變時(shí)，CK20合成增多，尿液中CK20含量相應(yīng)就增加，被證明是潛在的膀胱腫瘤標(biāo)志物。SOYUER等[23]報(bào)道液基細(xì)胞學(xué)與CK20聯(lián)合檢測可將單用液基細(xì)胞學(xué)診斷膀胱腫瘤的敏感性從75.9%提高至88.9%，其他一些研究也同樣證實(shí)了CK20聯(lián)合液基細(xì)胞學(xué)可提高膀胱腫瘤診斷的敏感性[24-26]。

3.4液基細(xì)胞學(xué)聯(lián)合ImmunoCyt提高膀胱腫瘤診斷的敏感性ImmunoCyt是利用抗體與膀胱腫瘤細(xì)胞表面抗原結(jié)合的檢測方法。MIAN等[27]研究得出液基細(xì)胞學(xué)與ImmunoCyt檢測診斷膀胱腫瘤敏感性分別為38.9%、84.9%，兩者聯(lián)合后可提高敏感性至89.3%，證實(shí)了液基細(xì)胞學(xué)聯(lián)合ImmunoCyt可提高膀胱腫瘤診斷的敏感性。

綜上所述，液基細(xì)胞學(xué)檢查可再進(jìn)一步通過NMP22、BTA、CK20及ImmunoCyt等免疫組織化學(xué)檢測提高膀胱腫瘤診斷的敏感性，同時(shí)液基細(xì)胞學(xué)高特異性的及兩者無創(chuàng)性檢查等優(yōu)點(diǎn)，使聯(lián)合檢測具有廣泛的應(yīng)用前景。

4應(yīng)用前景及展望

同傳統(tǒng)的脫落細(xì)胞學(xué)相比較，液基細(xì)胞學(xué)保留了細(xì)胞學(xué)檢查高特異性的優(yōu)點(diǎn)，同時(shí)又具有標(biāo)準(zhǔn)化的制片程序，更好地保存了細(xì)胞標(biāo)本，減少對(duì)細(xì)胞形態(tài)的破壞，避免重復(fù)取材，能得到相對(duì)更完整的細(xì)胞信息，避免了傳統(tǒng)脫落細(xì)胞學(xué)的涂片厚薄不一、背景干擾、細(xì)胞相互重疊的缺點(diǎn)，獲得更好的涂片質(zhì)量，最終提高膀胱腫瘤診斷的敏感性；同時(shí)液基細(xì)胞學(xué)標(biāo)本還可以用于后續(xù)的免疫組織化學(xué)檢查，避免重復(fù)取材人力物力的浪費(fèi)，而且液基細(xì)胞學(xué)聯(lián)合免疫細(xì)胞化學(xué)檢測能進(jìn)一步提高診斷膀胱腫瘤的敏感性，提高膀胱腫瘤無創(chuàng)檢測水平。但目前液基細(xì)胞學(xué)在膀胱腫瘤診斷的相關(guān)研究相對(duì)較少，缺乏大樣本多中心的前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究，而且相關(guān)研究對(duì)于液基細(xì)胞學(xué)檢測次數(shù)及尿液標(biāo)本留取的時(shí)機(jī)等均未涉及，得出的研究結(jié)果差異較大，需要進(jìn)一步研究明確檢測次數(shù)及尿液標(biāo)本留取時(shí)機(jī)等，進(jìn)而為臨床工作提供指導(dǎo)。

綜上，液基細(xì)胞學(xué)診斷膀胱腫瘤有較高的敏感性，能較早地發(fā)現(xiàn)膀胱腫瘤，在膀胱腫瘤的診斷，尤其早期診斷中有較高的臨床應(yīng)用價(jià)值；此外相對(duì)簡便性(患者只需留取尿液標(biāo)本)、無創(chuàng)性的優(yōu)點(diǎn)，使其在膀胱腫瘤患者術(shù)后隨訪中也將具有廣泛的應(yīng)用前景。

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(編輯何宏靈)

收稿日期：2015-09-13修回日期：2015-11-30

通訊作者：譚萬龍，教授，博士生導(dǎo)師.E-mail：tanwanlong@gmail.com

作者簡介:唐金琦(1989-),男(漢族),碩士研究生.研究方向：膀胱腫瘤.E-mail：740601236@qq.com

中圖分類號(hào):R737.14

文獻(xiàn)標(biāo)志碼:A

DOI：10.3969/j.issn.1009-8291.2016.04.023