心房顫動的發(fā)病機(jī)制與防治方法的研究進(jìn)展

張杰文（廣西桂林市全州縣人民醫(yī)院，廣西桂林541500）

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心房顫動的發(fā)病機(jī)制與防治方法的研究進(jìn)展

張杰文
（廣西桂林市全州縣人民醫(yī)院，廣西桂林541500）

【摘要】心房顫動(atrial fibrillation，AF)是臨床最常見心律失常之一，可引發(fā)腦卒中、心衰等疾病，嚴(yán)重危害人類健康。隨著研究開展，關(guān)于房顫的病因及發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識逐漸深入，本文結(jié)合近年房顫的相關(guān)研究，總結(jié)心房顫動發(fā)病原因、發(fā)病機(jī)制及防治方法研究現(xiàn)狀，闡明房顫病因及危險因素、分子遺傳學(xué)及分子生物學(xué)機(jī)制，探討目前臨床防治房顫方法，為臨床合理用藥及相關(guān)藥物研發(fā)提供依據(jù)。

【關(guān)鍵詞】心房顫動；發(fā)病機(jī)制；治療

心房顫動(簡稱房顫)為臨床最常見的心律失常之一，幾乎見于所有的器質(zhì)性與非器質(zhì)性心臟病，是心功能障礙、腦卒中等疾病重要危險因素，可引起嚴(yán)重的并發(fā)癥如心力衰竭、血栓脫落、猝死、中風(fēng)等[1]。隨著社會老齡化，心房顫動的發(fā)病率逐漸升高，基礎(chǔ)與臨床研究的深入，使得心房顫動的發(fā)病機(jī)制逐漸闡明，但仍有較多問題未解釋清楚，對于房顫的治療仍存在些問題，破解其發(fā)病機(jī)制對于此疾病的治療有著重大意義。本文結(jié)合近些年有關(guān)心房顫動的研究進(jìn)展，對心房顫動發(fā)病原因、致病機(jī)制及防治方法進(jìn)行綜述。

1　病因及危險因素

房顫的發(fā)病率隨年齡、肺部疾病、各種心臟疾病及一些代謝、毒物、內(nèi)分泌或基因異常升高，不僅加重原有的心臟病，而且促進(jìn)心力衰竭，導(dǎo)致患者猝死。房顫本身及其引起的并發(fā)癥，嚴(yán)重威脅人們健康。房顫可引發(fā)血栓栓塞，增加中風(fēng)、癡呆危險性，使患者死亡率增加[2]。既往最常見風(fēng)濕性心臟病合并心房顫動，隨著對風(fēng)濕熱防治加強(qiáng)，風(fēng)濕性心臟病發(fā)病率顯著降低，非瓣膜病房顫所占比例逐漸升高，各類心血管疾病及其他系統(tǒng)許多疾病、吸煙等均可誘發(fā)房顫[3]。

年齡是心房顫動獨立危險因素，房顫相關(guān)性卒中發(fā)生率隨著年齡增加而增加，由50-59歲區(qū)間的4．9%增加到80-89歲區(qū)間的20．2%[4]。研究表明，不同年齡段房顫病因有明顯差別，≤60歲多數(shù)患者并未合并冠心病等疾病，房顫病因多為風(fēng)濕性心臟病、先天性心臟病、甲亢等；＞60歲患者心血管方面的危險因素較多，最常見高血壓、冠心病、糖尿病等引起房顫；男性患者中缺血性心臟病患病率較高，女性患者中高血壓患病率較高[5]。手術(shù)（尤其是心臟手術(shù)）、交感神經(jīng)興奮等可使房顫發(fā)生率和復(fù)發(fā)率升高[6]。研究表明未控制糖尿病病程增加一年，房顫風(fēng)險增加3%[7]。孤立性房顫通常指年齡小于60歲，排除一切心肺、甲狀腺和高血壓等疾病后的房顫，但隨著越來越多因素證實與房顫有關(guān)，業(yè)界對孤立性房顫的診斷是否真的存在產(chǎn)生了質(zhì)疑。

2　發(fā)病機(jī)制

近年隨著對局灶驅(qū)動和折返機(jī)制、電重構(gòu)、纖維化相關(guān)分子、離子通道等的認(rèn)識，以及電學(xué)、導(dǎo)管消融治療的不斷深入，目前認(rèn)為房顫是多種機(jī)制共同作用的結(jié)果。

2.1分子遺傳學(xué)機(jī)制

陳義漢等通過對房顫家系基因分析，認(rèn)為11號染色體KCNQ1基因為房顫致病基因，Obeni等發(fā)現(xiàn)染色體5p13是房顫致病基因位點；之后基因突變部位17q、21其2、7q35-36等為導(dǎo)致家族性房顫基因部位，以上基因均可編碼鉀離子通道；研究發(fā)現(xiàn)NUP155基因位點、KCNA5突變位點均與房顫有關(guān)[8]。

2.2分子生物學(xué)機(jī)制

2．2．1心房結(jié)構(gòu)重構(gòu)與心房電重構(gòu)研究發(fā)現(xiàn)房顫時心房肌細(xì)胞的超微結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，心房肌細(xì)胞增大、溶解，心房連接蛋白發(fā)生改變，結(jié)構(gòu)與收縮蛋白降解、離子通道蛋白降解、縫隙連接蛋白排列無序，心肌間質(zhì)纖維化，這些分子與細(xì)胞學(xué)方面變化導(dǎo)致心肌傳導(dǎo)速度下降、路徑曲折，導(dǎo)致房顫發(fā)生。電重構(gòu)包括動作到位縮短、有效不應(yīng)期縮短、不應(yīng)期離散度增大、動作到位傳導(dǎo)下降，有助于折返導(dǎo)致房顫發(fā)生，機(jī)制為心房肌細(xì)胞鈣離子超負(fù)荷，L型鈣離子功能降低，使得心房肌細(xì)胞動作到位時程減短[9]。

2．2．2炎癥反應(yīng)與心房顫動研究顯示，炎癥狀態(tài)患者發(fā)生房顫頻度增加，房顫患者心肌組織中發(fā)現(xiàn)白細(xì)胞侵潤；與正常人比較，房顫患者血清CRP水平顯著升高；Aviles等前瞻性研究顯示CRP是預(yù)測房顫的獨立因素，機(jī)制可能與其特異性與縮醛磷脂酰膽堿結(jié)合，通過抑制鈉離子-鈣離子交換，影響細(xì)胞膜功能，導(dǎo)致心律失常；患者發(fā)生房顫時，心房肌細(xì)胞激活導(dǎo)致鈣離子超載，引發(fā)凋亡及纖維細(xì)胞增生，CRP參與清除凋亡細(xì)胞，炎癥變化引發(fā)心房結(jié)構(gòu)重構(gòu)，維持房顫狀態(tài)；Levick研究發(fā)現(xiàn)交感神經(jīng)調(diào)節(jié)炎性反應(yīng)促進(jìn)心肌細(xì)胞纖維化，導(dǎo)致房顫復(fù)發(fā)及維持[10]。

2．2．3氧化應(yīng)激與心房顫動臨床及動物實驗證實氧化應(yīng)激參與了房顫發(fā)生和維持，Robert等發(fā)現(xiàn)房顫患者血清中氧化代謝產(chǎn)物、抗氧化酶GSH與房顫相關(guān)，Kim等發(fā)現(xiàn)房顫患者產(chǎn)生氧自由基的基因表達(dá)上調(diào)，抗氧化基因表達(dá)下調(diào)，房顫患者心房NADPH氧化酶活性高于非房顫患者，房顫患者血漿蛋白質(zhì)氧化產(chǎn)物及脂質(zhì)氧化標(biāo)志物含量升高；Samuel等發(fā)現(xiàn)豬房顫模型心臟組織中氧自由基水平升高[11]。

2．2．4神經(jīng)內(nèi)分泌與心房顫動動物實驗研究發(fā)現(xiàn)迷走神經(jīng)張力增加可明顯縮短肺靜脈中、近端ERP水平，明顯增加肺靜脈ERP離散，利于肺靜脈形成微折返，有助于房顫發(fā)生；交感神經(jīng)可縮短動作到位時間、有效不應(yīng)期，引發(fā)房顫，機(jī)制與腎上腺素較快控制慢速及復(fù)極鉀電流有關(guān)[12]。

3　防治方法

3．1治療原則

3．1．1恢復(fù)竇性心律及控制心室率房顫患者只有恢復(fù)竇性心律，才能達(dá)到完全治療房顫的目的，因此對于有復(fù)律適應(yīng)癥的房顫患者應(yīng)嘗試恢復(fù)竇性心律。對于不能恢復(fù)竇性心律的房顫患者，可應(yīng)用藥物控制心室率。

3．1．2防止血栓形成以及腦卒中房顫時如不能恢復(fù)竇性心律，可應(yīng)用抗栓藥物預(yù)防血栓形成以及腦卒中的發(fā)生。

3．2藥物治療

目前治療房顫的重要方法依然是藥物治療，藥物可恢復(fù)及維持竇性心律，控制心室率及預(yù)防血栓栓塞并發(fā)癥。轉(zhuǎn)復(fù)竇性心律的藥物：對于新發(fā)房顫患者由于其在48小時內(nèi)自行恢復(fù)竇性心律的比例較高（24小時內(nèi)約為60%），可先進(jìn)行觀察，也可采用普羅帕酮頓服；房顫持續(xù)＞48h而＜7d者，可應(yīng)用的靜脈藥物復(fù)律包括多非利特、氟卡胺、伊布利特、普羅帕酮、胺碘酮等，成功率可達(dá)50%；房顫發(fā)作持續(xù)時間超過一周（持續(xù)性房顫）藥物復(fù)律的效果大大降低，常用和被證實有效的藥物包括伊布利特、胺碘酮、多非利特等。

3．2．1控制心室率藥物相關(guān)藥物主要包括鈣通道拮抗劑、β受體阻滯劑及洋地黃等。其中β受體阻滯劑是最有效、最常用和常單獨應(yīng)用的藥物；可有效用于房顫時心室率控制，尤其對于運動狀態(tài)下的心室率的控制效果優(yōu)于地高辛。β受體阻滯劑對擴(kuò)張型心肌病及心肌梗死患者為首選。鈣通道拮抗劑應(yīng)用較多的是非二氫吡啶類鈣通道拮抗劑，如維拉帕米和地爾硫卓等，多用于無器質(zhì)性心臟病或左室收縮功能正常以及伴有慢性阻塞性肺疾病的患者。洋地黃類藥物在心衰伴有快速型心房顫動時，可作為控制心室率一線用藥。

3．2．2控制節(jié)律藥物ⅠA類抗心律失常藥物包括奎尼丁、普魯卡因胺等，Ⅰc類抗心律失常藥物包括普羅帕酮等，Ⅲ類抗心律失常藥物包括胺碘酮、伊布利特、索他洛爾、阿齊利特等。胺碘酮：可降低房顫時的心室率，不建議用于慢性房顫時長期心室率控制，只在其他藥物控制無效或禁忌時可選用。

3．2．3抗炎藥物臨床常用幾種藥物有抗炎作用：多不和脂肪酸、他汀類、皮質(zhì)類固醇激素、血管緊張素受體拮抗劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑等[13]。

3．2．4抗氧化應(yīng)激藥物對于房顫的治療具有益作用，N-乙酰半胱氨酸可增加房顫患者離體心肌細(xì)胞鈣離子電流；多不飽和脂肪酸可減輕心臟術(shù)后房顫發(fā)生，在缺血再灌注大鼠食用不飽和脂肪酸可使抗氧化酶含量增加。

3．2．5中醫(yī)藥治療房顫在中醫(yī)中屬于“心悸”范疇，經(jīng)方：炙甘草湯對心力衰竭合并陣發(fā)性房顫安全有效；針灸內(nèi)關(guān)穴治療老年陣發(fā)性房顫可改善臨床癥狀及心電圖[14]。

3．3非藥物治療

房顫非藥物治療包括射頻消融治療、電轉(zhuǎn)復(fù)、外科迷宮手術(shù)治療。

3．3．1電復(fù)律體外直流電同步電復(fù)律可作為持續(xù)性房顫發(fā)作伴有血流動力學(xué)惡化的一線治療手段。電復(fù)律不是根治房顫的方法，患者房顫會復(fù)發(fā)，且部分患者還需繼續(xù)服用抗心律失常藥物維持竇性心律。

3．3．2導(dǎo)管消融治療目前多數(shù)指南推薦作為一線治療手段；2014年AHA/ACC/HRS房顫治療指南推薦：至少1種以上Ⅰ類或Ⅲ類抗心律失常藥物治療無效或不能耐受的有癥狀陣發(fā)性房顫，應(yīng)推薦射頻消融（Ⅰa）；至少1種以上Ⅰ類或Ⅲ類抗心律失常藥物治療無效或患者不能耐受的有癥狀的持續(xù)性房顫患者可推薦射頻消融（Ⅱa），有癥狀的陣發(fā)性房顫復(fù)發(fā)患者，優(yōu)先考慮射頻消融（Ⅱa）；至少1種以上Ⅰ類或Ⅲ類抗心律失常藥物治療無效或患者不能耐受的有癥狀且持續(xù)時間大于12個月的持續(xù)性房顫，推薦射頻消融（Ⅱb）[15]。目前房顫消融方法包括環(huán)肺靜脈消融、局灶性消融、環(huán)肺靜脈前庭環(huán)狀消融電隔離、消融心房碎裂波、消融迷走神經(jīng)節(jié)等，消融治療在臨床治療陣發(fā)性房顫取得明顯療效，但仍存在一些問題，如慢性房顫患者個體化治療很重要，如何量化迷走神經(jīng)作用，房顫消融終點問題等。

3．3．3外科迷宮手術(shù)主要用于因其他心臟疾病需要行心臟手術(shù)治療的房顫患者，手術(shù)效果好，但是創(chuàng)傷大。

3．4抗凝治療

預(yù)防房顫患者血栓形成及栓塞的必要方法，應(yīng)用華法林進(jìn)行抗凝治療可使患者腦卒中發(fā)生的危險性降低68%；但抗凝治療不能消除房顫，不能改善患者的臨床癥狀如乏力、心悸、心衰等。房顫患者如有下列危險因素：年齡≥65歲；充血性心力衰竭；有過腦卒中病史；之前有過短暫腦缺血發(fā)作；糖尿??；高血壓；女性；血管性疾病，根據(jù)CHA2DS2-VASC評分系統(tǒng)進(jìn)行評分，進(jìn)行抗凝治療藥物選擇?？鼓委熞袑？漆t(yī)生指導(dǎo)，抗凝過度可導(dǎo)致出血，抗凝強(qiáng)度不夠則無預(yù)防作用，長期應(yīng)用華法林需監(jiān)測PTINR，特別是用藥初期，需反復(fù)抽血化驗；華法林的藥理作用易受到其他飲食或藥物影響，不好掌握劑量。無需監(jiān)測PT-INR的新型抗凝藥物如利伐沙班等在臨床得到應(yīng)用。研究提示，60%的風(fēng)濕性心臟病房顫心源性血栓來自左心耳，90%以上的非瓣膜性房顫的血栓形成于左心耳[16]。因此，左心耳封堵術(shù)對預(yù)防房顫患者血栓栓塞具有重要理論依據(jù)。2014年我國專家提出提出對CHA2DS2-VASC評分≥2房顫患者，有以下情況之一：（1）不適合長期口服抗凝者；（2）服用華法林，PT-INR達(dá)標(biāo)者仍發(fā)生卒中或栓塞事件者；（3）HAS-BLED評分≥3，可建議左心耳封堵術(shù)[17]。

3．5預(yù)后

腦卒中為房顫最大危害之一，瓣膜病房顫患者腦卒中發(fā)生率為正常人17．6倍，非瓣膜病性房顫患者腦卒中的發(fā)生率為正常人5．6倍；房顫相關(guān)卒中有著更高的死亡率、致殘率，并導(dǎo)致住院時間增加、生活質(zhì)量下降[18]。房顫患者生活中需注意限制飲酒、戒煙、限制或不用咖啡因，謹(jǐn)慎應(yīng)用某些治療感冒或咳嗽的藥物，其中可能含有刺激成分，這些物質(zhì)可能促進(jìn)房顫發(fā)生[19]。

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■綜述及其他■

作者簡介：張杰文，1982年生，男，桂林全州人，本科學(xué)歷，主治醫(yī)師。