Nature：新藥物靶向HIF-2治療腎癌比舒尼替尼更有效

郭 鵬 介評(píng)

(西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院泌尿外科,陜西西安 710061)

Nature：新藥物靶向HIF-2治療腎癌比舒尼替尼更有效

郭 鵬 介評(píng)

(西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院泌尿外科,陜西西安 710061)

靶向治療；腎細(xì)胞癌；HIF-2；舒尼替尼

最近，一項(xiàng)來(lái)自美國(guó)德州大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心和中國(guó)中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院的陳文芳副教授的合作研究發(fā)現(xiàn)一類新的被稱作HIF-2抑制劑的藥物治療腎細(xì)胞癌比標(biāo)準(zhǔn)治療藥物舒尼替尼(sunitinib)更加有效和耐受性更好。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在《自然》雜志(ChenW.,HillH.,ChristieA.etal.TargetingrenalcellcarcinomawithaHIF-2antagonist.Nature2016,539:112-117)上。

低氧誘導(dǎo)因子(hypoxia-induciblefactors,HIFs)，如HIF-2，允許體內(nèi)的細(xì)胞適應(yīng)低氧環(huán)境。HIFs激活促進(jìn)血管發(fā)育、促進(jìn)氧氣運(yùn)輸和促進(jìn)營(yíng)養(yǎng)物高效利用的程序。腎癌細(xì)胞劫持同樣的系統(tǒng)來(lái)促進(jìn)它們自身的生長(zhǎng)。HIF-2特異性抑制劑抑制HIF-2α與HIF-1β結(jié)合，導(dǎo)致其下游包括VEGF在內(nèi)的一系列的基因的下調(diào)，而VEGF是已知的促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)所需的血管形成的重要因子。

2014年，首個(gè)HIF-2抑制劑，即一種被稱作PT2385的口服藥物，由德州大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心開(kāi)發(fā)，在患有晚期/轉(zhuǎn)移性腎透明細(xì)胞癌(clearcellrenalcellcarcinoma，ccRCC)的病人體內(nèi)開(kāi)展臨床試驗(yàn)，其工作機(jī)制是干擾促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)的過(guò)程。研究人員已發(fā)現(xiàn)PT2385在病人體內(nèi)是安全的，而且即便是在之前接受過(guò)多次治療的腎癌病人體內(nèi)也是有效果的。在當(dāng)前的這項(xiàng)研究中，研究人員證實(shí)即便之前接受過(guò)七線藥物治療而發(fā)生耐藥的病人，抑制HIF-2仍能夠控制腎癌轉(zhuǎn)移灶的生長(zhǎng)。

研究人員利用20多個(gè)接種來(lái)自患者腎癌組織的NOD/SCID小鼠PDX(Patient-derivedxenograft)模型開(kāi)展臨床前試驗(yàn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)HIF-2抑制劑PT2399能夠抑制56%的小鼠體內(nèi)的腫瘤生長(zhǎng)。這些發(fā)現(xiàn)表明PT2399是治療腎癌的一種大有希望的藥物。

論文通訊作者、德州大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心腎癌項(xiàng)目主任BRUGAROLAS博士說(shuō)，“這是一種全新的腎癌療法。我們想要證明HIF-2抑制劑對(duì)病人也是有效的，而且當(dāng)前正在開(kāi)展臨床試驗(yàn)?！?/p>

研究人員還直接比較了HIF-2抑制劑PT2399與抗血管生成藥物舒尼替尼的作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)PT2399比舒尼替尼具有更強(qiáng)的活性，而且它有效地治療對(duì)舒尼替尼治療抵抗的腎癌。再者，它也具有更好的耐受性，與接受舒尼替尼治療的患者類似，接受舒尼替尼治療的小鼠多病，而且體重明顯減輕，相反，接受HIF-2抑制劑PT2399治療的小鼠盡管還處于研究當(dāng)中，但是它們的體重都增加了。論文第一作者陳文芳副教授解釋道，“不同于現(xiàn)存的VEGF抑制劑，HIF-2抑制劑僅阻斷癌組織中所產(chǎn)生的VEGF，因此不會(huì)導(dǎo)致心臟毒性或高血壓等副作用，實(shí)驗(yàn)動(dòng)物及I期臨床試驗(yàn)均顯示了很好的耐受性。”

另一方面，研究人員吃驚地發(fā)現(xiàn)一部分小鼠PDX腎癌模型對(duì)這種HIF-2抑制劑無(wú)反應(yīng)，通過(guò)對(duì)轉(zhuǎn)錄組分析(RNASequencing)發(fā)現(xiàn)對(duì)治療敏感的腫瘤具有高水平的HIF-2α和特定的基因表達(dá)變化，而對(duì)治療抵抗的腫瘤HIF-2α水平低且治療后RNASequencing未發(fā)現(xiàn)基因表達(dá)的變化，這些發(fā)現(xiàn)將有助確定哪些病人更可能受益于HIF-2抑制劑治療，從而實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)治療。

HIF-2被認(rèn)為是最為重要的腎癌驅(qū)動(dòng)因子。根據(jù)美國(guó)癌癥研究所的統(tǒng)計(jì)，如今將近40萬(wàn)美國(guó)人被確診患有腎癌，而且BRUGAROLAS預(yù)計(jì)今年有6萬(wàn)多人將被確診患有腎癌。HIF-2似乎也在其他類型的癌癥發(fā)揮著至關(guān)重要的作用，包括致命性的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的腦癌和一種最為常見(jiàn)非小細(xì)胞癌肺癌。未來(lái)HIF-2抑制劑可能在這幾種癌癥的治療中發(fā)揮重要作用。

點(diǎn)評(píng)：傳統(tǒng)上，諸如HIF-2之類的轉(zhuǎn)錄因子并不被視作藥物靶標(biāo)，這是因?yàn)樗鼈兊男螤钍沟迷O(shè)計(jì)針對(duì)它們的藥物幾乎是不可能的。本研究中的藥物利用抑制HIF-2α與HIF-1β相互結(jié)合，阻止其下游一系列基因的表達(dá)，在移植瘤模型中顯示出比抑制其下游單一基因VEGF的舒尼替尼發(fā)揮更好的抑制腫瘤生長(zhǎng)的作用，為傳統(tǒng)上被認(rèn)為無(wú)藥可靶向的其他蛋白鑒定出候選藥物確立了成功案例。

2016-11-17

郭鵬(1976-)，男(漢族)，博士，教授.研究方向：泌尿系腫瘤基礎(chǔ)與臨床.E-mail:guopeng661@xjtu.edu.cn

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10.3969/j.issn.1009-8291.2016.12.018

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