白細(xì)胞介素-17及其在口腔鱗狀細(xì)胞癌中作用

王 敏 綜述，聶敏海 審校

（西南醫(yī)科大學(xué)口腔醫(yī)學(xué)院，四川瀘州 646000）

白細(xì)胞介素-17及其在口腔鱗狀細(xì)胞癌中作用

王 敏 綜述，聶敏海 審校

（西南醫(yī)科大學(xué)口腔醫(yī)學(xué)院，四川瀘州 646000）

白細(xì)胞介素-17；細(xì)胞因子；口腔鱗狀細(xì)胞癌

1 IL-17及其受體

1.1 IL-17

白細(xì)胞介素-17（Interleukin 17，IL-17）在1993年被首次報(bào)道，它的原型是一種T淋巴細(xì)胞抗原8（CTLA-8）的cDNA序列，由Rouvier等[1]從嚙齒類T細(xì)胞雜交瘤中克隆，并證實(shí)與一種T細(xì)胞皰疹病毒的第13個(gè)開放閱讀 （HSV13，vIL-17）具有57%的同源性。1995年，Yao等[2]研究發(fā)現(xiàn)該種T淋巴細(xì)胞抗原8蛋白可以分泌到細(xì)胞外基質(zhì)中，激活NF-κB途徑，誘導(dǎo)IL-6的活化，并協(xié)同刺激T細(xì)胞活化，具有與細(xì)胞因子類似的性質(zhì)，遂將其改名為白介素-17（IL-17）。隨著對IL-17研究的深入，根據(jù)結(jié)構(gòu)的相似性和發(fā)現(xiàn)的先后順序，IL-17家族包括6個(gè)成員，又將白介素-17（IL-17）更名為IL-17A，另外5個(gè)成員依次命名為IL-17B、IL-17C、IL-17D、IL-17E、IL-17F[3]。最早被發(fā)現(xiàn)的IL-17A是IL-17家族的原型，屬于同源二聚體結(jié)構(gòu)的糖蛋白，定位于染色體6p12。IL-17的家族成員間較為典型的特征是在氨基酸組成上具有同源性，IL-17F與IL-17A的氨基酸同源性最高，約50%[4]，染色體定位相近；其次為IL-17B、IL-17C，分別定位于染色體5q32-34、16q24；IL-17E與IL-17A同源性最低，僅為17%，定位于染色體14q11.2。雖然IL-17家族成員在一級結(jié)構(gòu)上有一定的同源性，但在二級結(jié)構(gòu)上很保守，主要表現(xiàn)在羧基末端區(qū)域的4個(gè)β折疊。IL-17家族成員中較具特征的結(jié)構(gòu)是半胱氨酸結(jié)節(jié)，該結(jié)構(gòu)與二聚體的形成有關(guān)。除了IL-17B，IL-17家族成員都形成二聚體。IL-17A與IL-17F主要是由TH17細(xì)胞產(chǎn)生。能以同源二聚體IL-17A/A、IL-17F/F形式存在；也能以異源二聚體IL-17A/F的形式存在。其中以IL-17A/A同源二聚體的活性最強(qiáng)，異源二聚體IL-17A/F發(fā)揮功能最高。

1.2 IL-17受體

IL-17受體家族也包含5個(gè)成員，IL-17RA（IL-17A的受體）結(jié)構(gòu)相對獨(dú)特，屬于I型跨膜蛋白。除了IL-17RA，其余4個(gè)家族成員均定位于人的3號(hào)染色體上。IL-17RB、IL-17RC、IL-17RD、IL-17RE都與最先被發(fā)現(xiàn)的IL-17RA具有同源性[5-6]。IL-17家族細(xì)胞因子的受體都是以同源或者異源二聚體的形式存在，目前對于每個(gè)IL-17R與配體的具體結(jié)合形式和功能的表達(dá)仍需進(jìn)一步研究[7]。已經(jīng)確定的是IL-17A/A、 IL-17F/F、IL-17A/F的受體是IL-17RA/RC復(fù)合體；IL-17E的受體是IL-17RA/RB復(fù)合體。目前已知的是在組成IL-17RA和IL-17RC二聚體的分子中，缺失任一分子，都會(huì)影響到IL-17A和IL-17F的促炎癥作用。

2 IL-17/IL-17R信號(hào)傳導(dǎo)機(jī)制

IL-17與IL-17R結(jié)合后，可以激活下游的信號(hào)傳導(dǎo)途徑，目前主要集中在對IL-17A的研究，較為明確的信號(hào)傳導(dǎo)途徑主要有以下幾條：①IL-17A在不同抗原、細(xì)胞因子和紫外線的刺激下，可以表現(xiàn)出與TLR/IL-1R家族類似的性質(zhì)，通過經(jīng)典的轉(zhuǎn)錄因子途徑激活NF-κB途徑[2]。NF-κB信號(hào)傳導(dǎo)途徑又能通過多種途徑調(diào)控細(xì)胞凋亡。目前已知的IL-17A可以激活C/EBPβ、C/EBPδ和IKBζ三種轉(zhuǎn)錄因子[8]。IL-17A還能通過與IL-17R SEFIR結(jié)構(gòu)域中的Act1蛋白結(jié)合，進(jìn)一步募集Act1、TRAF6和IL-17RA，激活NF-κB。在缺乏TRAF6（泛素連接酶）的小鼠胚胎成纖維細(xì)胞中IL-17A未能有效的誘導(dǎo)NF-κB、JNK活化和IL-6的產(chǎn)生[9]。IL-17A為弱的NF-κB活化劑，它可能因細(xì)胞類型不同而存在差異。IL-17A可以協(xié)同其他細(xì)胞因子，尤其是TNFα，促進(jìn)更強(qiáng)的免疫反應(yīng)[8]；②IL-17A可以上調(diào)CCAAT/增強(qiáng)子結(jié)合蛋白 （C/EBP）中δ和β表達(dá)。在許多炎性基因的啟動(dòng)子中含有C/EBP序列，一定條件下，C/EBP和NF-κB協(xié)同作用促進(jìn)轉(zhuǎn)錄及蛋白合成。近年來，負(fù)調(diào)節(jié)機(jī)制也有報(bào)道，IL-17RA可以通過細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶 （ERK）--糖原合成酶激酶3β（GSK-3β）依賴機(jī)制使C/ EBPβ磷酸化，從而抑制細(xì)胞因子誘導(dǎo)的IL-17RA[10]；③IL-17在酪氨酸蛋白激酶（Janus kinases，JAKs）/轉(zhuǎn)錄激活因子STAT（簡稱JAKS/STAT）信號(hào)通路中具有重要作用[11]。IL-17對酪氨酸激酶、磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）通路、Akt和GSK-3β的激活具有調(diào)控作用；④IL-17可以通過對多種信號(hào)通路的調(diào)控，如細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶、c-Jun氨基末端激酶、P38通路，激活有絲分裂原活化蛋白激酶信號(hào)通路，從而產(chǎn)生系列反應(yīng)。

3 IL-17的生理活性

IL-17作為促炎細(xì)胞因子，主要是由Th17細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞等分泌產(chǎn)生，但相關(guān)文獻(xiàn)提示在腫瘤組織中，γδT細(xì)胞才是IL-17的主要來源。能夠誘導(dǎo)多種促炎細(xì)胞因子（如IL-6、TNF）、趨化因子（如MCPl和MIP2）和G-CSF、GM-CSF產(chǎn)生，促進(jìn)細(xì)胞增殖分化、促進(jìn)樹突狀細(xì)胞的成熟等。IL-17通過與IL-17受體結(jié)合，參與多種自身免疫性疾病的發(fā)生發(fā)展。然而，越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，I-17不僅在免疫及炎癥中扮演重要角色，同時(shí)也在多種種類中中發(fā)揮抗腫瘤和促腫瘤作用[12]。①IL-17的促腫瘤作用：IL-17通過活化NF-κB途徑，誘導(dǎo)IL-6產(chǎn)生，活化Stat3通路，參與細(xì)胞凋亡的調(diào)控。已發(fā)現(xiàn)IL-17可以誘導(dǎo)和激活STAT信號(hào)通路，促進(jìn)肺癌的入侵[13]。IL-17還與腫瘤的侵襲性相關(guān)[14]。②IL-17的抗腫瘤作用：IL-17可以誘導(dǎo)和活化多種細(xì)胞因子，起到間接抗腫瘤作用[15]。目前，IL-17在胃癌、肺癌、乳腺癌、胰腺癌、原發(fā)性肝癌、結(jié)腸癌、卵巢癌、骨髓瘤等的研究較為深入，Zeng Y等[16]對 2902名患者進(jìn)行Meta分析，發(fā)現(xiàn)IL-17對于肝細(xì)胞癌和非小細(xì)胞肺癌患者而言是不利因素，而對于食管鱗狀細(xì)胞癌和卵巢癌患者而言是有益因素。Kaabachi W等[17]的研究發(fā)現(xiàn)IL-17F 7488G等位基因突變增加突尼斯人肺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。在Wang H[18]等的Meta分析中，匯集3181例病例和3181例對照，發(fā)現(xiàn)攜帶有變異IL-17A-197 a和IL-17F 7488 cc等位基因的人群，患癌風(fēng)險(xiǎn)會(huì)有所增加，尤其是胃癌。

4 IL-17與口腔鱗狀細(xì)胞癌的關(guān)系

近年來，國內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)IL-17在口腔腫瘤組織中高表達(dá)，主要通過影響腫瘤微環(huán)境而在口腔腫瘤的發(fā)生發(fā)展中起重要作用。

Woodford D等[19]對頭頸部鱗狀細(xì)胞癌患者和口腔黏膜癌前病變組織采用流式細(xì)胞術(shù)和免疫組化染色研究發(fā)現(xiàn)，和正常對照組相比，患者癌前病變組織和血清中的IL-17顯著增加，一旦發(fā)展為頭頸部鱗狀細(xì)胞癌，組織和血清中IL-17明顯降低，但仍高于正常對照組，與4NQO飲水誘導(dǎo)的大鼠口腔鱗狀細(xì)胞癌動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果一致[20-21]。體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)也得出了相同的結(jié)論。Young MR等[21]采用1，25（OH）2D3對頭頸部鱗狀細(xì)胞癌患者進(jìn)行治療，發(fā)現(xiàn)其IL-17水平升高。其可能機(jī)制為口腔黏膜癌前病變中，可通過細(xì)胞因子發(fā)揮一定的免疫作用，當(dāng)病變發(fā)生癌變后，免疫調(diào)節(jié)失衡，促炎細(xì)胞因子水平降低，包括IL-17，提示IL-17在抗腫瘤作用中可能具有一定作用。Li C等[22]采用流式細(xì)胞術(shù)和酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)對67名頭頸部鱗狀細(xì)胞癌患者和21名健康志愿者血清中的TH17細(xì)胞和與之相關(guān)的IL-17、TGF-β和IL-6等細(xì)胞因子進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)TH17細(xì)胞比例及相關(guān)細(xì)胞因子濃度與腫瘤TNM分期一致。頭頸部鱗狀細(xì)胞癌患者血清中IL-17水平顯著高于健康對照組。IL-17濃度與腫瘤分期（Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期）相關(guān)，但是在Ⅱ期、Ⅲ期無明顯差異性。發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者較未發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者，IL-17、TGF-β和IL-6水平顯著性升高。IL-17可以誘導(dǎo)纖維母細(xì)胞產(chǎn)生免疫抑制因子TGF-β，通過多種途徑抑制機(jī)體的抗腫瘤效應(yīng)。TGF-β和IL-6又能誘導(dǎo)TH17分化發(fā)育，促進(jìn)其分泌IL-17。該研究提示IL-17可能參與頭頸部鱗狀細(xì)胞癌的發(fā)生發(fā)展。徐佳瑛[23]、張素欣等[24]對IL-17與口腔鱗狀細(xì)胞癌的研究也表明IL-17的過度表達(dá)，可通過影響腫瘤微環(huán)境而影響口腔鱗狀細(xì)胞癌的發(fā)生發(fā)展。綜上，IL-17在口腔鱗狀細(xì)胞癌的表達(dá)水平呈現(xiàn)出：癌前病變組高于癌變組，但兩者均高于健康對照組，且與腫瘤TNM分期一致，發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者較未發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者IL-17水平顯著性升高。推測其可能機(jī)制為：①IL-17與機(jī)體的免疫功能密切相關(guān)，在癌前病變組織中，機(jī)體的免疫功能增強(qiáng)，IL-17的表達(dá)水平增高，隨著腫瘤發(fā)生免疫逃逸，免疫功能進(jìn)行性降低，IL-17水平逐漸升高；②早期口腔鱗狀細(xì)胞癌患者組織能夠特異性地募集TH17細(xì)胞，使得外周血中IL-17減少，晚期組織中被招募的Thl7細(xì)胞又循環(huán)至外周血中，使得外周血中的IL-17水平有所升高，這種循環(huán)方式，一定程度上可以解釋IL-17水平與腫瘤TNM分期一致；③IL-17的抗腫瘤和促腫瘤作用，可能與腫瘤免疫原性有關(guān)，隨著機(jī)體免疫功能受抑制程度超過機(jī)體耐受程度，IL-17表面抗原發(fā)生改變，從而發(fā)揮促腫瘤作用。IL-17在口腔鱗狀細(xì)胞癌中的具體作用機(jī)制，尚需進(jìn)一步深入研究。

Ding L等[25]分析口腔黏膜白斑和口腔鱗狀細(xì)胞癌患者血清中的IL-17F與VEGF表達(dá)水平的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)IL-17F與VEGF在血清和外周血單核細(xì)胞中的mRNA表達(dá)水平呈負(fù)相關(guān)，IL-17F/VEGF的比值在腫瘤的高級階段和發(fā)生遠(yuǎn)處淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者較低，在口腔鱗狀細(xì)胞癌患者中最低。IL-17F/VEGF的比值變化是基于IL-17F和VEGF動(dòng)態(tài)變化決定的，可根據(jù)其比值區(qū)分健康人、白斑患者和口腔鱗狀細(xì)胞癌患者。該研究還發(fā)現(xiàn)血清中IL-17F水平和IL-17F/VEGF比值與CD3+ CD4+T細(xì)胞的數(shù)量呈正相關(guān)，提示血清中的IL-17F可能由癌變過程中的外周血單核細(xì)胞產(chǎn)生。提出IL-17F和IL-17F/ VEGF比值可在口腔鱗狀細(xì)胞癌診斷中具有重要意義。Garley M等[26]研究表明，口腔黏膜癌變患者與正常對照組患者比較，IL-17R和IL17BR在外周血單核細(xì)胞和中性粒細(xì)胞均高表達(dá)；同時(shí)ELISA顯示口腔鱗狀細(xì)胞癌患者血清中IL-17A和IL-17E的表達(dá)水平較正常對照組高。同時(shí)研究發(fā)現(xiàn)IL-17A與IL-17E不僅可以作為炎癥過程的標(biāo)志物，也能作為口腔鱗狀上皮細(xì)胞癌患者白細(xì)胞活動(dòng)的標(biāo)記物。Garley M分析其可能的機(jī)制有如下幾點(diǎn)：①IL-17A可以刺激基質(zhì)細(xì)胞中的NF-κB活化，誘導(dǎo)產(chǎn)生GM-CSF、趨化因子（如CXC），刺激中性粒細(xì)胞的生成和聚集，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生血管炎性因子，如VEGF，從而促進(jìn)血管生成，加速口腔鱗狀細(xì)胞癌的發(fā)生發(fā)展；②IL-17A可引起內(nèi)皮細(xì)胞的黏附分子表達(dá)上升，如ICAM-1、E選擇素，從而促進(jìn)細(xì)胞的遷移與再定植；③IL-17A可以直接或者間接地抑制或促進(jìn)腫瘤的生長。白細(xì)胞分泌的IL-17A增加，可以促進(jìn)巨噬細(xì)胞分泌IL-1β、IL-6和TNF-α，從而刺激淋巴細(xì)胞的聚集和影響其功能，包括腫瘤特異性T淋巴細(xì)胞（CTL）。IL-6又可以通過JAK1和JAK2傳導(dǎo)通路，磷酸化激活STAT3信號(hào)通路，改變腫瘤細(xì)胞周期，抗凋亡，促進(jìn)腫瘤的生長。

Gaur P等[27]對45名口腔鱗狀細(xì)胞癌（OSCC）患者和40名健康志愿者的外周血T細(xì)胞亞群分析發(fā)現(xiàn)，TH17細(xì)胞高表達(dá)于口腔鱗狀細(xì)胞癌患者的早期階段和未發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者，Tregs細(xì)胞高表達(dá)于口腔鱗狀細(xì)胞癌患者的高級階段和發(fā)生遠(yuǎn)處淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者，Th17（CD4+IL17A+）和Treg（CD4+CD25+FOXP3+）細(xì)胞在患者中保持相互平衡的關(guān)系，Th17（CD4+IL17A+）與CD4+T、CD8+T細(xì)胞成正相關(guān)，Treg（CD4+CD25+FOXP3+）與CD4+T、CD8+T細(xì)胞成負(fù)相關(guān)，TH17/Treg比值在口腔鱗狀細(xì)胞癌早期階段升高，在口腔鱗狀細(xì)胞癌高級階段下降。這種TH17和Treg的變化規(guī)律對于判斷口腔鱗狀細(xì)胞癌患者的預(yù)后具有重要意義。Lee JJ等[28]的研究也證實(shí)了在口腔鱗狀細(xì)胞癌的腫瘤微環(huán)境中，IL-17+T細(xì)胞在進(jìn)展期的口腔鱗狀細(xì)胞癌組織中較正常組織顯著升高，TH17細(xì)胞和IL-17+FOXP3+腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞參與抗腫瘤免疫和促炎反應(yīng)。IL-17與口腔鱗狀細(xì)胞癌的生存預(yù)后關(guān)系，目前尚缺乏明確的臨床報(bào)道與細(xì)胞實(shí)驗(yàn)，可進(jìn)一步深入研究。

近年來，研究發(fā)現(xiàn)IL-17Ars2275913和IL-17Frs2397084基因多樣性與口腔鱗狀細(xì)胞癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)和腫瘤的分期、分化顯著相關(guān)[29]，此外，IL-17A和IL-17F基因多樣性可與吸煙、飲酒相互作用，增加了口腔鱗狀細(xì)胞癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。

5 展 望

IL-17作為促炎細(xì)胞因子，具有促腫瘤與抗腫瘤雙重作用，參與多種腫瘤的發(fā)生發(fā)展。近年來，研究發(fā)現(xiàn)其在口腔鱗狀細(xì)胞癌的進(jìn)展中具有重要作用，并影響其預(yù)后，但其確切的作用機(jī)制尚無定論，仍需進(jìn)一步深入研究。研究IL-17在口腔鱗狀細(xì)胞癌中的作用機(jī)制及其與其他細(xì)胞因子之間的相互作用機(jī)制，可為口腔鱗狀細(xì)胞癌的早期診斷和預(yù)后判斷提供參考，為口腔鱗狀細(xì)胞癌的免疫治療提供理論依據(jù)。

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（2016-01-20收稿）

R739.85

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王 敏（1990-），女，碩士生。E-mail：1039158291@QQ.com