黃斑水腫治療進展

張思遠，呂紅彬

（西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院眼科，四川瀘州 646000）

黃斑水腫治療進展

張思遠，呂紅彬

（西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院眼科，四川瀘州 646000）

黃斑水腫（macular edema,ME）是臨床上常見的眼科疾病，是引起視力減退的重要原因之一?？衫^發(fā)于視網(wǎng)膜靜脈阻塞（Retinal vein occlusion,RVO）、糖尿病視網(wǎng)膜病變、葡萄膜炎和白內(nèi)障或其它內(nèi)眼手術(shù)后。根據(jù)形態(tài)不同，可分為黃斑囊樣水腫（cystoid macular edema,CME）和黃斑彌漫性水腫。目前認為血-視網(wǎng)膜屏障（blood-retinal barrier,BRB）完整性破壞引起液體在黃斑區(qū)內(nèi)層視網(wǎng)膜積聚是最主要的原因，彌漫性黃斑水腫與視網(wǎng)膜外屏障及視網(wǎng)膜色素上皮細胞的異常有關(guān)[1]。

1 藥物治療

1.1 糖皮質(zhì)激素

曲安奈德（triamcinolone acetonide,TA）是一種人工合成的含氟長效糖皮質(zhì)激素，局部用藥吸收緩慢。目前TA的應(yīng)用方法主要有玻璃體腔注射（intravitreal injection,IV）和后Tenon囊下注射兩種。IVTA直接作用于病灶，起效快，避免了全身應(yīng)用糖尿病激素造成的副作用，但同時也有眼內(nèi)壓升高、晶狀體后囊膜下并發(fā)白內(nèi)障、眼內(nèi)炎等并發(fā)癥的發(fā)生。相比較后Tenon囊下注射并發(fā)癥少，患者易于接受，但療效也較前者稍差[2]。IVTA 4.00 mg是臨床上最常見的黃斑水腫治療方法。劉鐵城等[3]對14例視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞（central retinal vein occlusion,CRVO）所致ME患者行IVTA 4 mg，治療前后均進行最佳矯正視力（best corrected visual acuity,BCVA）、裂隙燈顯微鏡、眼壓、FFA和黃斑OCT檢查。經(jīng)過長期隨診得出：IVTA在短期內(nèi)能明顯改善CME和有效提高視力，遠期觀察CME的復(fù)發(fā)率和晶狀體后囊膜下混濁的發(fā)生率較高。多項臨床試驗也表明IVTA短期內(nèi)能有效改善ME和明顯提高視力，可用于抗血管內(nèi)皮生長因子 （vascular endothelial growth factor, VEGF）藥物或激光光凝治療無效的難治性糖尿病性黃斑水腫（diabetic macular edema,DME）患者，但是遠期觀察ME的復(fù)發(fā)率較高。

近年來玻璃體腔內(nèi)藥物緩釋系統(tǒng)地塞米松緩釋系統(tǒng)posurdex-ozurdex和醋酸氟輕松緩釋系統(tǒng)Iluvien應(yīng)用于臨床。在臨床預(yù)試驗中發(fā)現(xiàn)posurdexozurdex可以在眼內(nèi)維持有效濃度達 6 m，F(xiàn)DA于2009年6月批準posurdex-ozurdex用于治療RVOME。Manousaridis等[4]對經(jīng)雷珠單抗（ranibizumab, lucentis）連續(xù)注射3個月治療但效果不佳的11例11眼RVO-ME患者進行玻璃體腔植入posurdexozurdex，在治療后2 m、3 m、6 m觀察患眼BCVA及黃斑中心凹厚度 （central macular thickness,CMT）。結(jié)果顯示posurdex-ozurdex能有效提高視力，減輕黃斑水腫，但對視力的改善作用可能不會持續(xù)長達6個月，因此在這個時間點之前需要考慮再次植入。一項回顧性研究結(jié)果顯示[5]該緩釋系統(tǒng)玻璃體腔內(nèi)植入可明顯提高DME患者的BCVA，單次植入的有效性可長達4個月，在12個月的隨訪期中有13.1%的患者出現(xiàn)眼壓升高，局部使用降眼壓藥物可控制眼壓。Iluvien僅需單次植入，藥物持續(xù)釋放時間可達36 m。FDA批準用于治療既往接受過糖皮質(zhì)激素治療，但眼壓位顯著升高的DME患者[6]。相對于常規(guī)激素類藥物眼內(nèi)注射，長效緩釋制劑植入玻璃體可長期在眼內(nèi)維持有效藥物濃度，適用于需長期給藥患者，可減少眼內(nèi)注射相關(guān)并發(fā)癥。如何選擇玻璃體腔內(nèi)藥物注射適應(yīng)證及給藥時機、降低眼壓升高、白內(nèi)障等并發(fā)癥等仍需進一步的大規(guī)模臨床驗證。

1.2 抗VEGF藥物治療

血管內(nèi)皮生長因子不僅在血管生成的調(diào)節(jié)中起重要作用，而且可以導(dǎo)致血管的通透性增加，引起血管嚴重滲漏?？筕EGF藥物可以減少周細胞、內(nèi)皮細胞及視網(wǎng)膜色素上皮血管VEGF的表達，從而降低視網(wǎng)膜血管通透性，保護BRB，防止黃斑區(qū)內(nèi)層視網(wǎng)膜液體積聚，是治療ME的重要靶點。目前抗VEGF藥物主要有哌加他尼鈉，貝伐單抗，雷珠單抗，阿柏西普，康柏西普等。

哌加他尼鈉（Pegaptanib sodium,Macugen）能選擇性抑制VEGF165的活性，2004年由美國FDA批準應(yīng)用于玻璃體腔注射治療年齡相關(guān)性黃斑變性（Age-related macular degeneration,AMD）及其他新生血管性眼病。其推薦劑量為0.30 mg，可以作為其他抗VEGF藥物效果不佳或合并心血管疾病風(fēng)險的DME患者的備選藥物。

貝伐單抗（bevacizumab,Avastin）是由Genentech公司開發(fā)，是完整的單克隆抗體，能拮抗所有的VEGF-A同源異構(gòu)體。2005年7月，在美國視網(wǎng)膜專科年會上，Rosenfeld首先提出玻璃體腔內(nèi)注射貝伐單抗治療AMD繼發(fā)的脈絡(luò)膜新生血管（choroidal neovascularization,CNV）和CRVO有效。Rajendram等[7]在對比貝伐單抗與激光光凝治療DME的療效時發(fā)現(xiàn)貝伐單抗能有效提高視力，減少視網(wǎng)膜厚度，其療效優(yōu)于激光光凝組。目前國際上推薦的應(yīng)用劑量為單次玻璃體腔內(nèi)注射1.25 mg，間隔4～6周可重復(fù)注射1次[8]。

雷珠單抗來源于貝伐單抗的Fab片段，分子量為貝伐單抗的1/3，因此穿透力強、親和力高、有很好的視網(wǎng)膜擴散性，是首個被美國FDA批準用于治療DME的抗VEGF藥物。王博等[9]對比分析IVR與IVTA治療DME的臨床療效，觀察治療后1周、1 m、3 m、6 m患眼的BCVA、CMT、眼底黃斑區(qū)熒光素滲漏情況。結(jié)果顯示，IVR和IVTA治療DME短期內(nèi)均有顯著效果，治療6個月后，雷珠單抗療效的穩(wěn)定性優(yōu)于曲安奈德，遠期療效及毒副作用、并發(fā)癥等尚需進一步觀察。李琳娜等[10]研究結(jié)果顯示IVR對DME和RVO黃斑水腫在4周內(nèi)效果比較明顯，視力會有不同程度的提高。但絕大部分的患者在6個月以后視力又會有所下降，黃斑水腫再次復(fù)發(fā)，需要重復(fù)注射[11]。因為IVR尚未發(fā)現(xiàn)嚴重并發(fā)癥，所以目前具有相對的安全性。3+PRN方案是目前比較推薦的方法，即初始治療每一個月注射1次，連續(xù)3個月每1個月注射1次，隨后根據(jù)病情及視力穩(wěn)定情況再注射。近期即將推出的雷珠單抗預(yù)充注射劑可提供更高的劑量準確性和更方便的治療過程，同時降低不良事件的風(fēng)險。

阿柏西普（aflibercept,VEGF Trap-Eye,Eyle）為可溶性重組VEGFR蛋白，由VEGFR-l、VEGFR-2以及人類免疫球蛋白IgGl的部分片段融合而成，能更廣泛結(jié)合VEGF家族成員，同時具有更穩(wěn)定的藥代動力學(xué)特征[12]。2012年9月，阿柏西普治療CRVO-ME引起的視覺障礙正式獲得FDA批準，哥白尼研究 （COPENICUS研究）證實了阿柏西普治療CRVO-ME的有效性與安全性[13]。2014年8月阿柏西普正式被FDA批準用于治療DME。由DR臨床研究網(wǎng)絡(luò)發(fā)表的一項隨機臨床實驗結(jié)果顯示，阿柏西普對基線視力更差的DME患者效果更佳[14]。Regnier等[15]對1978例DME首次接受抗VEGF治療的患者進行Meta分析，比較雷珠單抗、阿柏西普、激光和安慰劑組療效，結(jié)果顯示兩種抗VEGF藥物療效都優(yōu)于激光治療，雷珠單抗療效在統(tǒng)計學(xué)上并未顯著優(yōu)于阿柏西普。Stewart等通過數(shù)學(xué)模型證明單次注射阿柏西普10~12周后仍能在玻璃體腔內(nèi)保持顯著的VEGF結(jié)合活性，這使每2個月注射1次的用藥方案成為可能，在臨床應(yīng)用中有著重要的意義。

康柏西普（Conbercept），商品“朗沐”，是由我國自主研發(fā)的一種新的抗VEGF融合蛋白，包含了VEGFR-2（KDR）中的Ig樣區(qū)域4（KDRd4），通過有效地改善三維結(jié)構(gòu)和增加二聚作用，從而使康柏西普與VEGF緊密結(jié)合。我國食品藥品監(jiān)督管理總局于2013年年底批準康柏西普眼用注射液用于治療濕性AMD。這種藥物也被用于DME、高度近視CNV和CRVO的臨床試驗中。張菁等[16]對臨床確診的38例38只眼視網(wǎng)膜分支靜脈 （branch retinal vein occlusion,BRVO）所致ME進行前瞻性隨機對照研究，結(jié)果顯示康柏西普玻璃體腔注射聯(lián)合視網(wǎng)膜激光光凝療效優(yōu)于單純激光光凝，與IVTA聯(lián)合激光光凝比較，作用時間更長、并發(fā)癥更少，能保持更強的促進水腫吸收的作用，更有利于后續(xù)激光光凝治療。

以上結(jié)果表明，抗VEGF藥物對ME的治療具有重要臨床意義，但目前抗VEGF藥物價格昂貴，再治療標準不同，連續(xù)重復(fù)注藥帶來的治療成本、眼內(nèi)感染風(fēng)險以及患者心理負擔(dān)等是我們需要認真重視探討的問題。

2 激光治療

光凝治療分為全視網(wǎng)膜光凝、局限性光凝和格柵樣光凝。Mukhtar等[17]對46例67只伴有彌漫性黃斑水腫的增殖性糖尿病視網(wǎng)膜病變患者進行全視網(wǎng)膜激光光凝（pan-retinal photocoagulation,PRP），結(jié)果顯示PRP不僅降低了與視網(wǎng)膜新生血管形成相關(guān)的并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險，同時使得BCVA得以提高。廖華萍等[18]通過對56例56眼RVO-ME患者行氬離子激光格柵樣光凝治療，隨訪3～18個月，發(fā)現(xiàn)早期黃斑區(qū)格柵樣光凝有助于視網(wǎng)膜靜脈阻塞引起的黃斑水腫消退，能有效保存甚至提高患眼視力。臧冬曉等[19]對BRVO-ME患者30例30只眼進行回顧性分析，A組15例行無灌注區(qū)視網(wǎng)膜激光光凝聯(lián)合黃斑區(qū)格柵光凝治療；B組15例單純行無灌注區(qū)視網(wǎng)膜激光光凝，觀察治療后1 m、3 m、6 m的黃斑水腫消退情況。結(jié)果顯示，黃斑區(qū)格柵光凝能有效地減輕BRVO所致的ME，行無灌注區(qū)視網(wǎng)膜激光光凝能有效預(yù)防新生血管形成。

但是光凝是一種破壞性治療，治療后激光瘢痕擴大、可誘發(fā)CNV和視網(wǎng)膜表面纖維膜形成。Lewis等[20]觀察了DME光凝治療后的并發(fā)癥主要有脈絡(luò)膜新生血管膜、中心凹脂質(zhì)沉著、視網(wǎng)膜下或上皮的纖維增生、脈絡(luò)膜或視網(wǎng)膜出血和視野缺損等。激光模式從局部/格柵樣光凝到改良的ETDRS光凝再到閾下微脈沖二極管激光，目的就是為了減少激光的并發(fā)癥。最新DME診療指南推薦，未累及黃斑中心凹的DME和累及黃斑中心凹DME但視力大于20/ 30的患者根據(jù)ETDRS指南進行激光光凝治療；累及黃斑中心凹的DME且視力在20/30或以下者采用抗VEGF藥物治療[21]。

3 手術(shù)治療

具體手術(shù)方式有單純玻璃體切割手術(shù)或聯(lián)合視網(wǎng)膜內(nèi)界膜撕除手術(shù)，也有針對原發(fā)病如RVO進行的視神經(jīng)放射狀切開手術(shù) （radial optic neurotomy, RON）。

玻璃體切割術(shù)治療廣泛用于增殖性糖尿病視網(wǎng)膜病變的ME，也適用于由黃斑前膜和玻璃體黃斑牽引綜合征引起的ME。通過玻璃體切割術(shù)解除了玻璃體的機械牽拉作用，同時清除了玻璃體內(nèi)的致病因子，增加玻璃體腔的水溶性氧等營養(yǎng)成分，這些因素均可能改善ME。有研究采用玻璃體切割手術(shù)治療了87例存在玻璃體黃斑牽引的DME患者，手術(shù)后38%的患者視力提高2行及以上；CMT平均減少了160 um[22]。Patel等[23]對一組慢性葡萄膜炎如中間型葡萄膜炎、青少年風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎伴慢性虹膜睫狀體炎、多灶性脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜炎所致CME行玻璃體切割手術(shù)治療，結(jié)果顯示玻璃體切割手術(shù)可不同程度改善CME、提高視力。一項關(guān)于RVO-ME治療方案的多中心研究結(jié)果顯示，相較于玻璃體腔注射抗VEGF藥物或玻璃體腔植入激素緩釋系統(tǒng)等方法，玻璃體切割手術(shù)聯(lián)合內(nèi)界膜剝除手術(shù)在改善視力方面具有更好的效果[24]。

RON是經(jīng)睫狀體平坦部行視盤鼻側(cè)放射狀視神經(jīng)切開的術(shù)式，目的在于減輕篩板對視神經(jīng)和中央視網(wǎng)膜動、靜脈的壓力。國內(nèi)外已有許多學(xué)者報道應(yīng)用RON治療CRVO，取得了較好的效果。Opremcak等[25]評估了117例嚴重CRVO患者行RON后的結(jié)果，95%的患者ME明顯改善，手術(shù)后3個月71%的患者視力平均提高2.5行。由此認為RON在技術(shù)上安全可行，療效優(yōu)于自然病程。Konstantinidis等[26]對10例CRVO進行RON治療，術(shù)后隨訪5年以上，平均BCVA（logMAR）由基線時的2.00±0.76提高到0.35±0.54（P＜0.0001），平均黃斑中心視網(wǎng)膜厚度（CMT）由基線時的645±108 μm減輕至 203± 72μm（P＜0.0001）。Tsujikawa等[27]通過臨床研究發(fā)現(xiàn)大多數(shù)患眼出現(xiàn)了與視神經(jīng)切開部位相對應(yīng)的顳側(cè)視野缺損。由于缺乏多中心的隨機對照研究，目前關(guān)于RON是否對CRVO-ME有利的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)尚不足，手術(shù)的確切機制仍有待進一步研究，安全性和并發(fā)癥仍需科學(xué)評估。

4 聯(lián)合治療

聯(lián)合治療可以減低單藥劑量、減少副反應(yīng)，增強安全性，加強療效。王海山等[28]對DME患者58例58只眼研究顯示，IVR聯(lián)合黃斑格柵樣激光光凝治療與單純激光光凝相比，在短期內(nèi)可以提高視力和降低DME患者CMT，但是術(shù)后6月，兩者相比無明顯差別，這與DR臨床研究網(wǎng)絡(luò)研究結(jié)果相似。喬寶笛等[29]對DME或RVO-ME患者120例120眼采取隊列研究分為試驗組和對照組，試驗組實施IVTA聯(lián)合黃斑格柵樣光凝，對照組僅行黃斑格柵樣光凝。結(jié)果發(fā)現(xiàn)試驗組在術(shù)后 6個月隨訪結(jié)束時，47例（78.33%）黃斑水腫完全消退，最佳矯正視力顯著提高；而對照組治療后視網(wǎng)膜神經(jīng)上皮層厚度變化及BCVA無明顯變化，但少數(shù)實驗組患者在6個月內(nèi)出現(xiàn)復(fù)發(fā)及眼壓升高。Kim等[30]聯(lián)合應(yīng)用手術(shù)、IVTA及激光光凝三者對40只難治性DME患眼進行治療，隨訪3年發(fā)現(xiàn)平均CMT呈現(xiàn)明顯下降趨勢，其中77.5%的患眼治療后未見DME復(fù)發(fā)。

為了探尋BRVO-ME更有效、更經(jīng)濟、更安全的個性化治療方案，宋爽等[31]對31例BRVO-ME患者31只眼進行了按需IVR聯(lián)合TA和（或）激光光凝治療，治療后所有患者均隨訪一年。通過該實驗治療研究經(jīng)驗，建議對于BRVO-ME患者，可采取連續(xù)3次雷珠單抗注射治療，第3次注射時仍有明顯黃斑水腫可以聯(lián)合注射TA；第3次注射后黃斑水腫消退者建議聯(lián)合黃斑激光光凝，存在視網(wǎng)膜無灌注區(qū)者建議同時聯(lián)合周邊視網(wǎng)膜激光光凝治療。Mitchell等[22]對比分析了單純雷珠單抗0.50 mg、雷珠單抗0.50 mg聯(lián)合激光光凝、單純激光光凝治療DME的有效性，給藥方案為初始治療每一個月注射1次，連續(xù)3個月每1個月注射1次；隨后根據(jù)病情及視力穩(wěn)定情況再注射（3+PRN）。再治療標準為發(fā)現(xiàn)DME所致的視力下降即重新開始每一個月注射至視力穩(wěn)定。隨訪1年后發(fā)現(xiàn)，單純雷珠單抗治療組及雷珠單抗聯(lián)合激光光凝治療組BCVA和中心視網(wǎng)膜厚度明顯優(yōu)于單純激光光凝治療組。隨訪3年結(jié)果顯示，3種治療方式均能有效改善和維持患者的BCVA和中心視網(wǎng)膜厚度。單純激光光凝組1年后再進行雷珠單抗注射也能獲得視力改善。

以上研究提示聯(lián)合治療ME的療效可能優(yōu)于單一治療。但聯(lián)合治療的具體方案和時間選擇需要更大樣本的臨床試驗來進一步驗證。但由于病例數(shù)少、觀察時間短、缺乏對照組等原因，各種療法的組合模式、劑量設(shè)計、治療順序、間隔時間等仍需進一步探索。

5 小結(jié)與展望

ME作為眼科多種疾病及手術(shù)的并發(fā)癥，除了病因治療，激光治療和糖皮質(zhì)激素藥物、抗VEGF藥物是目前主要治療措施，手術(shù)治療拓展了其治療方式，而聯(lián)合治療方案更是取得了較滿意的治療效果。然而，各種治療方法其安全性、有效性以及并發(fā)癥等還有待更深入的基礎(chǔ)研究與大規(guī)模的臨床觀察。同時，如何以盡可能低的治療負擔(dān)換取最佳效果也是我們面臨的重要課題，值得進一步深入探討。

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（2016-04-20收稿）

R774.5

A

10.3969/j.issn.1000-2669.2016.03.006

呂紅彬，女，教授，E-mail：coulistlvhkngbin@163.com