寡轉(zhuǎn)移性前列腺癌的治療進展

胡志全 柯鑫文

·專家論壇·

寡轉(zhuǎn)移性前列腺癌的治療進展

胡志全 柯鑫文

前列腺癌是西方國家成年男性最常見的惡性腫瘤，在男性腫瘤死亡原因中占第二位[1]。在我國，隨著人民生活方式的改變、人口老齡化的加速及健康體檢意識的提高，前列腺癌發(fā)病率也呈快速上升趨勢，在香港、臺灣及上海等地區(qū)，男性前列腺癌發(fā)病率已經(jīng)超過膀胱癌成為男性泌尿生殖系統(tǒng)中最常見的惡性腫瘤[2]。

盡管過去幾十年初診轉(zhuǎn)移性前列腺癌的比例有所降低，但據(jù)報道發(fā)病率仍有6.7/10萬，其中位生存期為42.1個月[3-4]。目前普遍接受的轉(zhuǎn)移性前列腺癌治療方式包括去勢治療(androgen-deprived therapy, ADT)、化療及新型內(nèi)分泌治療。

1995年Hellman等[5]首次提出在惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展過程中存在一種“寡轉(zhuǎn)移”的臨床階段，其理論基礎(chǔ)是腫瘤的惡性是逐步發(fā)生的，寡轉(zhuǎn)移是介于局限性腫瘤與廣泛轉(zhuǎn)移之間的一種疾病狀態(tài)。寡轉(zhuǎn)移的臨床意義在于：部分患者可以通過確定性治療治愈[6]。因此，對于轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者而言，在考慮給予激進性治療時，區(qū)別寡轉(zhuǎn)移與廣泛轉(zhuǎn)移這兩種疾病狀態(tài)顯得尤為重要。

與此同時，對進展期前列腺癌的治療理念也逐漸發(fā)生轉(zhuǎn)變。在過去，局部治療如根治性前列腺切除或放療僅限于局限性前列腺癌，以求達到治愈目的，如果出現(xiàn)轉(zhuǎn)移，即使是單個盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，也不推薦行激進性治療，往往推薦行系統(tǒng)性治療，如ADT[7]。然而，有相關(guān)證據(jù)表明，遠處轉(zhuǎn)移或淋巴結(jié)陽性的前列腺癌患者原發(fā)灶治療后可以得到生存獲益[8-11]。

寡轉(zhuǎn)移性前列腺癌(oligometastatic prostate cancer, OPC)的治療效果因為其定義的不一致而變得復(fù)雜。通常情況下，寡轉(zhuǎn)移是基于骨掃描檢測的病灶數(shù)目或者病變的部位進行定義的。OPC包括同時寡轉(zhuǎn)移和異時寡轉(zhuǎn)移兩種類型，前者是指轉(zhuǎn)移灶和原發(fā)灶同時出現(xiàn)；后者是指原發(fā)灶接受治愈性治療后出現(xiàn)轉(zhuǎn)移灶[12]。盡管這兩種寡轉(zhuǎn)移代表不同的疾病狀態(tài)，但是這種差異對部位導(dǎo)向治療的影響還不清楚。本文將對OPC的定義和治療進展作簡要綜述。

一、OPC的定義

Singh等[13]通過比較轉(zhuǎn)移灶的數(shù)目與生存期之間的關(guān)系后發(fā)現(xiàn)，≤5個轉(zhuǎn)移灶的患者與無轉(zhuǎn)移的患者生存期類似，而比5個以上轉(zhuǎn)移灶的患者生存期更長(P=0.02)。之后的一些研究采用了這個標準，并且也證實了轉(zhuǎn)移灶數(shù)目在預(yù)后中的作用[14-15]。所以目前普遍接受OPC的定義為：在前列腺原發(fā)灶以外出現(xiàn)≤5個轉(zhuǎn)移灶，包括骨或軟組織。

二、OPC的治療

OPC的治愈性治療可能要分三步：首先，針對原發(fā)腫瘤的局部鞏固性治療；其次，針對轉(zhuǎn)移灶的治療；最后，系統(tǒng)性化療、內(nèi)分泌治療。

1.原發(fā)腫瘤的治療：為了降低原發(fā)腫瘤負荷，在許多轉(zhuǎn)移性腫瘤中，減瘤性或根治性手術(shù)、放療或二者聯(lián)合均可改善生存期。在結(jié)腸癌[16]、乳腺癌[17]和卵巢癌[18]中已經(jīng)顯示減瘤性手術(shù)可以帶來生存獲益。切除原發(fā)病灶的根治性手術(shù)可以改善惡性膠質(zhì)瘤[19]、腎癌[20]和結(jié)直腸癌[21]患者的生存。EORTC和美國西南腫瘤協(xié)作組的研究已經(jīng)證實，轉(zhuǎn)移性腎癌患者接受腎切除聯(lián)合系統(tǒng)治療比單一系統(tǒng)治療的生存率提高13%～36%[20,22]。

目前還沒有關(guān)于轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者在治療原發(fā)腫瘤后得到生存獲益的前瞻性研究，但是有一些回顧性研究支持這種治療。SWOG 8894試驗的亞組分析發(fā)現(xiàn)，1 286例轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者中，接受過根治性前列腺切除術(shù)的患者比未行手術(shù)的患者死亡風險降低[23]。美國SEER數(shù)據(jù)庫和德國Munich癌癥登記處的觀察性隊列研究發(fā)現(xiàn)，接受過根治性前列腺切除術(shù)的患者比單純接受系統(tǒng)治療的患者5年生存率高[24-25]。最近瑞典前列腺癌數(shù)據(jù)庫發(fā)布的數(shù)據(jù)顯示，高危前列腺癌患者在有經(jīng)驗的臨床中心接受根治性治療(手術(shù)或放療)后前列腺癌死亡率和全因死亡率均非常低，這些治療策略過去被認為是無效的[26]。

出現(xiàn)這些結(jié)果的確切機制目前還不清楚，有一些從生物學(xué)角度來說似乎合理的解釋?！胺N子和土壤”假說認為：腫瘤細胞種植到轉(zhuǎn)移部位需要一種合適的微環(huán)境。有研究證實，在循環(huán)腫瘤細胞種植到轉(zhuǎn)移部位之前，腫瘤原發(fā)灶通過分泌一些膜結(jié)合囊泡調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)移灶，如外泌體，它們可以將蛋白和核酸轉(zhuǎn)移到遠隔的器官[12]。原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶之間基因的相互作用可能在轉(zhuǎn)移性前列腺癌的發(fā)生過程中具有重要意義。通過根治性或減瘤性手術(shù)中斷該循環(huán)可能改變腫瘤的生物學(xué)特性，抑制原發(fā)灶和(或)轉(zhuǎn)移灶的生長。

2.轉(zhuǎn)移灶的治療：轉(zhuǎn)移灶導(dǎo)向的治療(metastasis-directed therapy, MDT)通常作為OPC患者的治療方式，治療目的是控制轉(zhuǎn)移灶，同時避免或延遲系統(tǒng)性治療相關(guān)的毒性，尤其在考慮ADT對患者生活質(zhì)量帶來不良影響時[5]。MDT通常用于寡轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌[27]和腎癌[28]。盡管目前還沒有MDT相關(guān)的隨機對照試驗，但是MDT是基于有相關(guān)治療經(jīng)驗的大型臨床中心得到的數(shù)據(jù)[29]。這些文獻中提到的寡轉(zhuǎn)移是指異時寡轉(zhuǎn)移，目前還不清楚初診時發(fā)現(xiàn)的寡轉(zhuǎn)移病灶在接受治療后的結(jié)果與異時寡轉(zhuǎn)移是否具有可比性。2015年Ost等[30]發(fā)表了一篇系統(tǒng)綜述，評價了7篇關(guān)于異時轉(zhuǎn)移性前列腺癌的研究，納入研究的患者原發(fā)病灶已經(jīng)得到控制(均接受過根治性前列腺切除術(shù))，這些患者接受了轉(zhuǎn)移灶切除或非姑息性放療的MDT，結(jié)果1～3年的無進展生存率為51%，表明MDT是一種潛在的治療手段。由于目前相關(guān)證據(jù)水平低、研究數(shù)量少，所以還不能將MDT推薦為標準治療。2016年Ost等[31]將不同中心接受立體定向放療(stereotactic body radiatherapy, SBRT)的119例OPC患者的數(shù)據(jù)進一步分析發(fā)現(xiàn)，中位無進展生存期為21個月。該研究的意義在于：在這些患者中，腫瘤的局部治療是充分的，它可以推遲系統(tǒng)性治療的時間。目前還沒有證據(jù)證明在無癥狀的轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者中給予延遲ADT是否會影響生存，但是歐洲泌尿外科指南推薦該治療策略是可行的[32]。另外，針對前列腺癌復(fù)發(fā)的MDT也是可行的，它可能代表治療方式的轉(zhuǎn)變，然而，它在同時寡轉(zhuǎn)移中的作用目前還不清楚，尤其是難以確定治療方案，有待前瞻性隨機對照研究的結(jié)果。

3.系統(tǒng)性治療：過去十年，對于接受根治性治療的局限性前列腺癌患者出現(xiàn)轉(zhuǎn)移進展后的標準治療沒有發(fā)生明顯變化，ADT仍然是轉(zhuǎn)移性前列腺癌推薦的一線方案[32]。目前還沒有一類證據(jù)推薦行手術(shù)去勢還是藥物去勢，表明這兩種形式都可以[32]。ADT可以單用或與抗雄藥物聯(lián)合使用，如比卡魯胺。在系統(tǒng)綜述中將ADT聯(lián)合抗雄治療(combined androgen blockade, CAB)與ADT單用對比發(fā)現(xiàn)，如果用藥時間超過5年，聯(lián)合用藥只有微弱的優(yōu)勢，而且還要權(quán)衡聯(lián)合用藥增加的不良反應(yīng)[33]，所以CAB逐漸被單用ADT取代。另外，ADT也可以持續(xù)或間斷給藥，間斷ADT可以更好地保護骨骼，防止代謝綜合征，但是目前還不能做出結(jié)論，因為相關(guān)的研究均存在局限性。最近，STAMPEDE、CHAARTED和GETUG-15 試驗的結(jié)果均支持將多西他賽作為轉(zhuǎn)移性前列腺癌的一線治療，它可以改善患者生存期，推遲去勢抵抗的出現(xiàn)[34]。STAMPEDE試驗在新診斷的轉(zhuǎn)移性前列腺癌中還比較了兩種聯(lián)合治療方案，恩雜魯胺/ADT與恩雜魯胺/阿比特龍/ADT，該試驗結(jié)果可能有利于聯(lián)合治療作為一線治療。廣泛轉(zhuǎn)移的前列腺癌患者存在潛在不良風險，如癥狀性骨痛、腎衰、貧血、病理性骨折和脊髓壓迫，早期給予ADT可以降低這些風險的發(fā)生[35]。但是OPC患者出現(xiàn)這些癥狀的概率很低，說明可能采取其它治療方案更合理。盡管對寡轉(zhuǎn)移的認識不斷加深，但是大多數(shù)醫(yī)院仍然將ADT+多西他賽作為標準治療方案。

三、總結(jié)

OPC概念的提出表明研究者們對前列腺癌發(fā)生、發(fā)展過程認識的加深，它是介于局限性腫瘤與廣泛轉(zhuǎn)移之間的一種疾病狀態(tài)，其惡性程度不如廣泛轉(zhuǎn)移，如果采取有效的治療手段，其治療預(yù)后比較可觀，甚至有可能達到治愈。現(xiàn)有的證據(jù)表明，OPC患者可以安全地給予局部治療，如前列腺切除和放療，它可以延緩將來姑息性治療的時間。同樣，MDT，如SBRT，可以對轉(zhuǎn)移灶發(fā)揮良好的局部控制，同時還具有較小的毒性風險。對于臨床醫(yī)生而言，為了安全、合理地給OPC患者提供手術(shù)和(或)放療建議，收集高質(zhì)量、前瞻性、隨機對照研究的證據(jù)尤為重要。值得一提的是，新的成像技術(shù)，如以前列腺特異性膜抗原作為靶分子的PET/CT在許多醫(yī)院被采用，它可能改變前列腺癌患者的臨床分期依據(jù)。這些更精確的成像技術(shù)如何影響OPC的診斷率，改變治療決策，讓我們拭目以待。

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(本文編輯：熊鈺芬)

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