納米載體在去勢抵抗前列腺癌靶向治療中的研究進(jìn)展

吳上超 周建華

·綜述·

納米載體在去勢抵抗前列腺癌靶向治療中的研究進(jìn)展

吳上超 周建華

患病初期，前列腺癌患者經(jīng)去雄激素等內(nèi)分泌治療可有效抑制腫瘤進(jìn)一步增長，但經(jīng)過一定時(shí)期抗雄激素治療后多數(shù)轉(zhuǎn)為去勢抵抗性前列腺癌(castrate resistant prostate cancer, CRPC)[1]。CRPC患者通常伴有腫瘤細(xì)胞的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，手術(shù)切除及放療難以抑制病情的進(jìn)一步惡化，化學(xué)藥物治療被視為CRPC的有效治療手段之一。傳統(tǒng)的抗腫瘤藥物存在以下難以克服的缺點(diǎn)：水溶性差、血液半衰期過短、無主動(dòng)靶向性、對正常細(xì)胞毒副作用大等問題，極大地限制了化療藥物在臨床中的應(yīng)用[2]。因此，研究和制備一類可有效遞送化療藥物并能減少或避免非腫瘤組織對藥物吸收的載體，成為提高腫瘤藥物治療效果的關(guān)鍵。目前用于研究的載體材料可分為病毒類載體和非病毒類載體兩大類。病毒載體雖然具有較高的基因轉(zhuǎn)染效能，但是也存在難以克服的缺陷，如制備困難，不能攜帶較大的目的基因，還存在潛在的免疫反應(yīng)和生物安全等問題，這些缺陷限制了其進(jìn)一步的研究[3]。而非病毒載體由于制作工藝簡單、免疫原性較低、不與宿主基因整合、可降解性、克隆能力不受限等優(yōu)點(diǎn)而被廣泛用于研究[4]。其中的納米載體憑借其諸多優(yōu)勢，成為新型非病毒載體中研究的熱點(diǎn)。

一、納米載體

納米技術(shù)興起于20 世紀(jì)80 年代，在生物醫(yī)藥研究領(lǐng)域，通常將基因治療分子或藥物包裹于納米顆粒之中或吸附在其表面，在細(xì)胞與納米載體的相互作用下，納米顆粒進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，釋放基因治療分子或靶向藥物，對惡性腫瘤發(fā)揮治療作用。納米載體種類繁多，常用于前列腺癌靶向治療研究的有以下幾類。

1.脂質(zhì)體：脂質(zhì)體于1965年由英國學(xué)者Bangham首先發(fā)現(xiàn)，1971年Rahmen將其首次用于藥物載體研究。脂質(zhì)體在結(jié)構(gòu)上模擬細(xì)胞結(jié)構(gòu)的兩親性磷脂分子層，在水溶液中形成一層或多層囊泡。因其具有親水性的內(nèi)核和親脂性雙層結(jié)構(gòu)，能夠包載不同形式的藥物，是一種經(jīng)典的藥物遞釋載體。1995年FDA批準(zhǔn)的阿霉素脂質(zhì)體成為世界上第一個(gè)臨床應(yīng)用的抗腫瘤藥物脂質(zhì)體。2009年我國批準(zhǔn)了首個(gè)聚乙二醇(PEG)化阿霉素脂質(zhì)體應(yīng)用于臨床。通過對脂質(zhì)體結(jié)構(gòu)及表面進(jìn)行修飾，先后制備出了許多特殊性能的脂質(zhì)體。在前列腺癌靶向治療方面，Ashish等[5]利用溶血卵磷脂合成低溫敏感性脂質(zhì)體(low temperaturesensitive liposomes, LTSLs)作為載體運(yùn)輸多西他賽，將其用于治療CRPC細(xì)胞系(prostate cancer, PC-3)荷瘤裸鼠。這種脂質(zhì)體可在亞低熱環(huán)境中(40～42 °C)快速釋放內(nèi)部包含藥物，用溫水浴法使治療過程中腫瘤局部溫度達(dá)到40～42°C，通過尾靜脈注射藥物，最后測得裸鼠移植瘤局部藥物聚集濃度：純藥物組多西他賽濃度(4.8±1.4)μg，LTSLs組多西他賽濃度(9.4±1.8)μg。結(jié)果表明脂質(zhì)體因其特殊的理化性質(zhì)能更有效地將藥物運(yùn)送到腫瘤組織。此外，還有針對長循環(huán)脂質(zhì)體、pH敏感性脂質(zhì)體、光敏脂質(zhì)體等多功能脂質(zhì)體的臨床前研究。

2.聚合物納米膠束(polymeric micelles，PMs)：PMs早在20世紀(jì)80 年代末就得到了應(yīng)用，它是兩親分子的球形集合體，形成核-殼結(jié)構(gòu)的兩親性嵌段共聚物。內(nèi)核可儲存疏水性抗癌藥物、對比劑、質(zhì)粒DNA及干擾RNA(siRNA)等[6]，親水性外殼使該分子能有效溶解于體液環(huán)境中，并隨體液環(huán)境對藥物進(jìn)行運(yùn)輸。目前，有些PMs 的載藥體系已上市或正處于臨床試驗(yàn)階段，展現(xiàn)了PMs良好的實(shí)用性和應(yīng)用前景。黃連素是一類異喹啉季生物堿，許多臨床前研究發(fā)現(xiàn)它對前列腺癌等多種腫瘤起到抑制細(xì)胞增殖及誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡的作用[6-8]。但因黃連素水溶性差及口服生物利用度低，限制了其在臨床的應(yīng)用?；诰酆衔锬z束的特點(diǎn)，Roger等[9]設(shè)計(jì)了PEG-維生素E-琥珀酸鹽混合納米聚合物膠束結(jié)合黃連素，體外作用于PC-3細(xì)胞，測得其對PC-3細(xì)胞的藥物半數(shù)抑制濃度(IC50)比單純黃連素組低16～18倍。PMs的特殊性使其攜帶的藥物能更有效地進(jìn)入腫瘤細(xì)胞，增強(qiáng)了抑制腫瘤增殖的作用。研究發(fā)現(xiàn)，葉酸受體在前列腺癌等許多實(shí)體腫瘤細(xì)胞表面高表達(dá)[10-11]，目前許多臨床前研究在聚合物膠束表面連接葉酸分子作為靶向分子，通過受體-配體的特異性識別作用，靶向作用于腫瘤細(xì)胞。針對納米載體進(jìn)入腫瘤細(xì)胞后的觸發(fā)釋放，有學(xué)者根據(jù)腫瘤組織高代謝形成的微酸環(huán)境設(shè)計(jì)了pH敏感性PMs。Omer等[12]合成了酸敏殼交聯(lián)膠束(shell cross-linked micelles, SCLM)攜帶化療藥物卡巴他賽，體外作用于PC-3細(xì)胞，SCLM治療組對PC-3細(xì)胞的藥物IC50為 0.60±0.17，而單純藥物組為0.96±0.20, 納米載體組明顯低于單純藥物組。PMs的特殊結(jié)構(gòu)增加了難溶藥物的溶解度和生物利用度。通過靶向分子的連接及聚合物膠束的表面修飾，使該大分子聚合物特異性識別腫瘤組織及細(xì)胞，達(dá)到靶向治療的目的。

3.磁性納米顆粒：隨著納米技術(shù)的發(fā)展，磁性納米顆粒自20世紀(jì)70年代后成為具有良好應(yīng)用前景的新型磁性材料。目前，臨床應(yīng)用的磁性納米顆粒主要集中于磁性氧化鐵方面，它也是唯一被FDA批準(zhǔn)應(yīng)用于臨床的磁性納米材料。磁性納米顆粒憑借其獨(dú)特的物理及生物學(xué)特性，在前列腺癌的診斷和治療中被廣泛用作MRI對比劑及藥物載體[13]。其中，超順磁性鐵氧化物(SPIO) 和超小超順磁性鐵氧化物(USPIO)因其易于合成、良好的生物相容性及膠體穩(wěn)定性、毒性小、表面可被功能基團(tuán)修飾而被廣泛用于研究。研究發(fā)現(xiàn)利用PEG-聚乙烯亞胺-SPIO體外轉(zhuǎn)染PC-3細(xì)胞，通過MRI掃描發(fā)現(xiàn)納米載體組T2信號對比度顯著增強(qiáng)，有利于早期前列腺癌微小病灶的辨別[14]。Viviana等[15]利用SPIO結(jié)合于人再水化干凍血小板納米載體，示蹤小鼠體內(nèi)人前列腺癌移植瘤相關(guān)血管再生情況。磁性納米顆粒除了必要的表面修飾外，合理的粒徑大小設(shè)定也影響其物理特性及生物學(xué)活性。據(jù)研究,當(dāng)磁性納米顆粒的直徑為10～100 nm 時(shí)被證實(shí)擁有最長的血液循環(huán)時(shí)間，而且能有效逃避網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的吞噬，穿透毛細(xì)血管，保證了其在特定組織中的有效分布[16]。

二、納米載體的靶向機(jī)制

1.被動(dòng)靶向：被動(dòng)靶向是指通過減少藥物與非靶器官、組織及細(xì)胞的非特異性相互作用來增加靶部位/非靶部位的藥物水平比率。實(shí)體瘤組織與正常組織相比，其組織結(jié)構(gòu)完整性差，毛細(xì)血管豐富以滿足不斷增長的營養(yǎng)及氧需求，且血管內(nèi)皮細(xì)胞排列不緊密，間隙大造成腫瘤組織血管通透性增加。實(shí)體瘤組織這一系列結(jié)構(gòu)改變導(dǎo)致不易透過正常組織血管壁的大分子藥物和納米顆粒容易在腫瘤組織滯留和蓄積，這種現(xiàn)象被稱為EPR (enhanced permeability and retention) 效應(yīng)[17-18]，納米載體的被動(dòng)靶向可通過EPR效應(yīng)富集到腫瘤組織中[19]。納米載體作為外來物質(zhì)，經(jīng)靜脈注射后易被存在于血流豐富的網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)(reticuloendothelial system，RES)中的巨噬細(xì)胞吞噬，而RES主要分布于肝、脾、骨髓、肺等器官[20]。因此，納米載體的被動(dòng)靶向作用對治療前列腺癌等少RES器官的惡性腫瘤往往起效甚微。為避免納米粒進(jìn)入體內(nèi)后迅速被RES識別和吞噬，通常將納米載體的表面活性加以修飾，使其親水性增加，減少血漿成分的吸附，進(jìn)而降低免疫系統(tǒng)的識別和攝取，延長納米載體的血液循環(huán)時(shí)間，增加其在前列腺等乏RES腫瘤組織的積聚。由于PEG具有無毒、無免疫作用，也是獲得FDA批準(zhǔn)可用于口服和注射的材料，目前常用PEG對納米粒表面進(jìn)行修飾而得到長循環(huán)納米粒[21]。

2.主動(dòng)靶向：主動(dòng)靶向是在納米載體上連上某種配體，通過抗原-抗體、配體-受體的特異性識別作用，受體介導(dǎo)的內(nèi)吞作用將所攜帶的治療基因或藥物特異、專一地導(dǎo)入靶細(xì)胞，在靶區(qū)域釋放藥物。納米載體在治療腫瘤過程中的主動(dòng)靶向機(jī)制主要包括：①前列腺癌細(xì)胞表面抗原：一些細(xì)胞表面活性分子在正常組織細(xì)胞表面不表達(dá)或低表達(dá)，但在腫瘤細(xì)胞表面特異性高表達(dá)，稱為腫瘤特異性抗原。在納米載體上連接可與這些腫瘤特異性抗原結(jié)合的抗體，通過“抗原-抗體”作用特異性結(jié)合，載藥納米載體可主動(dòng)靶向于腫瘤細(xì)胞。前列腺特異性膜抗原(prostate-specific membrane antigen, PSMA)、前列腺干細(xì)胞抗原(prostate stem cell antigen, PSCA)及前列腺酸性磷酸酶[22]等是目前研究較多的前列腺癌細(xì)胞主動(dòng)靶向治療的結(jié)合表位。美國阿肯色州立大學(xué)生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)院的John等[23]合成了一種DNA-RNA混合配體，該配體能特異性識別并結(jié)合于PSMA，并將該配體連接于超順磁氧化鐵-納米粒子-阿霉素聚合物。體外MTT實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，靶向治療組與非靶向治療組分別作用于PC-3細(xì)胞(PSMA-)及LNCaP(PSMA+)細(xì)胞,靶向治療組PC-3細(xì)胞存活率為65.3%，而LNCaP細(xì)胞的存活率為25.7%;非靶向組細(xì)胞存活率則分別為PC-3細(xì)胞44.2%, LNCaP 細(xì)胞58.8%。也有學(xué)者[24]合成單鏈抗體(single chain antibody, scAb)，scAb可特異性識別并結(jié)合于PSCA,將scAb連接于納米載體PEG-聚乳酸-羥基乙酸上，作用于前列腺癌PC3M細(xì)胞。測得靶向治療組對PC3M細(xì)胞的抑制率為非靶向治療組的2.43倍。結(jié)果表明，該靶向納米載體攜帶的藥物通過與前列腺癌細(xì)胞表面的PSMA/PSCA特異性識別與結(jié)合，更有效地將藥物靶向?qū)肽[瘤細(xì)胞。②前列腺癌血管再生：實(shí)體腫瘤由腺體和間質(zhì)組織組成,具有異常豐富的血管分布，以利于腫瘤組織快速增長時(shí)對氧氣及營養(yǎng)物質(zhì)的需要。腫瘤區(qū)域的新生毛細(xì)血管是腫瘤賴以生長和生存的物質(zhì)基礎(chǔ)，因此，抑制腫瘤血管的生成可望達(dá)到有效抑制腫瘤增長的目的。臨床上對非富血管腫瘤的前列腺癌的發(fā)生與進(jìn)展是否依賴于血管內(nèi)皮生長因子( vascular endothelial growth factor，VEGF)及血管再生的能力的影響一直未明確。但近年的一些臨床前及臨床研究表明進(jìn)展期前列腺癌患者血漿及尿液中的VEGF明顯升高，而VEGF是重要的血管生成信號蛋白，在促進(jìn)腫瘤血管生成的過程中起重要的調(diào)控作用[25]。但VEGF及血管再生在前列腺癌進(jìn)展過程中的具體作用尚不明確[26]。因此，隨著對VEGF在前列腺腫瘤血管生成中的作用機(jī)制不斷深入的了解，有望將VEGF作為前列腺癌靶向治療的一個(gè)很好的靶點(diǎn)。③前列腺癌細(xì)胞信號傳導(dǎo)通路:細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)是指體內(nèi)細(xì)胞外因子通過與細(xì)胞受體(膜受體或核受體)結(jié)合，從而引發(fā)細(xì)胞內(nèi)一系列生物化學(xué)反應(yīng)的過程。這些腫瘤細(xì)胞受體通過接受細(xì)胞因子傳導(dǎo)的信號來實(shí)現(xiàn)對自身多種生理活動(dòng)的調(diào)節(jié)，包括細(xì)胞增殖、代謝、分化、凋亡和細(xì)胞周期調(diào)節(jié)，在前列腺癌的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移以及化療耐藥中起著重要作用。Caveolin-1(Cav-1)是一種多功能膜性蛋白，參與構(gòu)成小窩，而小窩是細(xì)胞膜上特殊的燒瓶樣凹陷，具有結(jié)合、區(qū)域化和直接調(diào)節(jié)多種信號蛋白的功能[27]。研究表明，Cav-1調(diào)節(jié)許多前列腺癌的相關(guān)進(jìn)程，比如細(xì)胞轉(zhuǎn)化、細(xì)胞移行、腫瘤生長、侵蝕、多藥耐藥和瘤體新生血管[28]。Shu-Ru等[29]利用抗Cav-1單克隆抗體作用于前列腺癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移瘤DU145細(xì)胞及前列腺癌淋巴轉(zhuǎn)移瘤LNCaP細(xì)胞，經(jīng)免疫共沉淀實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)單克隆抗體N-31及N32-80均能特異識別前列腺癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移瘤DU145細(xì)胞及前列腺癌淋巴轉(zhuǎn)移瘤LNCaP細(xì)胞表面的Cav-1蛋白，并與之結(jié)合阻斷其信號傳導(dǎo)，從而干擾前列腺癌細(xì)胞的增殖。因此，可通過納米載體結(jié)合腫瘤特異性的信號通路阻斷蛋白阻斷細(xì)胞信號傳導(dǎo)通路來阻斷或擾亂腫瘤細(xì)胞對自身增殖的調(diào)節(jié)機(jī)制，從而抑制腫瘤的生長。

三、納米載體在前列腺癌治療中的應(yīng)用

1.藥物：臨床上化學(xué)藥物治療前列腺癌的一個(gè)最大難題就是藥物不能有效、專一地作用于惡性腫瘤細(xì)胞，全身毒副作用大。患者通常因起效甚微及難以耐受的全身性毒副反應(yīng)而難以配合繼續(xù)治療。納米載體對腫瘤組織和細(xì)胞的靶向作用有望減少或避免非特異性細(xì)胞對抗腫瘤藥物的吸收，從而降低全身毒副反應(yīng)。Ruchi等[30]利用納米載體PEG-聚乳酸-羥基乙酸共聚物(PEG-PLGA)結(jié)合蛋白酶抑制劑沙奎那韋，體外作用于PC-3細(xì)胞。細(xì)胞毒性實(shí)驗(yàn)(MTT法)結(jié)果顯示，在藥物濃度均為130μmol/L的情況下,作用48 h 后，單純藥物組及載體結(jié)合藥物組PC-3細(xì)胞的增殖抑制率分別為53%及76%，通過于載體上結(jié)合靶向分子葉酸后，這一抑制作用可達(dá)到78%，結(jié)果表明通過納米載體的EPR效應(yīng)及靶向修飾，明顯增加了抗腫瘤藥物對PC-3細(xì)胞的抑制作用。唑來膦酸作為第三代二磷酸鹽化合物，臨床上被用于腫瘤骨轉(zhuǎn)移的治療。研究[31]發(fā)現(xiàn),構(gòu)建納米級的唑來膦酸金屬有機(jī)骨架(nanoscale metal-organic framework of calcium zoledronate,CaZol nMOFs)，體外作用于PC-3細(xì)胞，通過MTS實(shí)驗(yàn)測得其對PC-3細(xì)胞的藥物IC50為1.7μmol/L，是單純小分子唑來膦酸的19倍。對治療后的PC-3細(xì)胞內(nèi)早期凋亡定量蛋白半胱天冬酶(Caspase 3)抗體進(jìn)行檢測，發(fā)現(xiàn)納米載體攜帶藥物組的PC-3細(xì)胞內(nèi)Caspase 3活性比單純小分子唑來膦酸組高出約40%～50%。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)顯示，PC-3細(xì)胞荷瘤小鼠經(jīng)載體組(CaZol nMOFs)及單純唑來膦酸組治療后，CaZol nMOFs治療組裸鼠的壽命比單純唑來膦酸治療組平均延長7～9 d，瘤體體積也明顯小于單純唑來膦酸治療組。該體內(nèi)及體外實(shí)驗(yàn)結(jié)果說明納米載體所攜帶的藥物相比于單純抗腫瘤藥物能更有效地抑制前列腺癌PC-3細(xì)胞的增殖并誘導(dǎo)其凋亡。此外，納米載體還可攜帶諸如免疫治療藥物、細(xì)胞信號傳導(dǎo)阻斷藥物來靶向作用于前列腺癌細(xì)胞，抑制腫瘤細(xì)胞增殖與分化并促進(jìn)其凋亡。

2.基因：將目的基因靶向、可控地在宿主細(xì)胞內(nèi)有效表達(dá)，是基因治療成功的關(guān)鍵。以納米載體為靶向的基因治療的基本原理：將抗癌基因包裝于納米載體中，利用載體靶向性與腫瘤細(xì)胞特異性結(jié)合，將目的基因精確導(dǎo)入機(jī)體靶器官，并以可調(diào)控的方式實(shí)現(xiàn)抗癌基因的增殖并表達(dá)，從而治療疾病而不損害正常細(xì)胞。臨床上用于腫瘤治療研究的基因主要包括自殺基因、免疫調(diào)節(jié)基因、凋亡相關(guān)基因等，也可通過納米載體導(dǎo)入RNA對前列腺癌細(xì)胞基因表達(dá)進(jìn)行干擾。Kathleen等[32]設(shè)計(jì)合成了陽離子環(huán)糊精衍生物合成納米粒子聚合物，并結(jié)合siRNA形成聚環(huán)糊精衍生物聚合物，在該納米粒子的PEG終端連接茴香酰胺作為靶向分子(茴香酰胺能特異性識別并結(jié)合于前列腺癌細(xì)胞表面sigma受體[33])，靶向組與非靶向組分別作用于PC-3細(xì)胞及DU145細(xì)胞。檢測發(fā)現(xiàn)靶向治療組PC-3及DU145細(xì)胞內(nèi)PLK1(一種絲氨酸-蘇氨酸蛋白激酶)在前列腺癌等惡性腫瘤中過度表達(dá)。研究[34]發(fā)現(xiàn)PLK1基因可作為有潛力的前列腺癌基因治療靶點(diǎn)，表達(dá)率約為70%，而非靶向治療組表達(dá)率均>90%。結(jié)果表明通過納米載體的靶向轉(zhuǎn)運(yùn)，能更有效地將治療基因運(yùn)送至靶細(xì)胞，糾正其基因病變或干擾惡性基因的表達(dá)。但目前多數(shù)腫瘤基因治療方案中,目的基因都只有一個(gè),而腫瘤往往是多個(gè)基因相互作用的結(jié)果，單基因治療腫瘤臨床效果必然不理想，這些都在一定程度上制約了腫瘤基因治療的發(fā)展[35]。實(shí)現(xiàn)體內(nèi)環(huán)境下納米載體導(dǎo)入的基因穩(wěn)定持久地抑制癌基因表達(dá)以及解決基因?qū)牒蟮纳锇踩詥栴}是納米載體基因靶向治療進(jìn)一步研究的關(guān)鍵。

四、結(jié)論與展望

隨著納米技術(shù)的不斷發(fā)展，其在各個(gè)領(lǐng)域的應(yīng)用也愈加廣泛。納米載體由于其低免疫原性、主動(dòng)靶向性、長循環(huán)性、藥物的可控釋放性、低安全隱患等優(yōu)勢，在惡性腫瘤的靶向治療中得以廣泛研究。CRPC是男性惡性腫瘤治療中的難題，相對于許多傳統(tǒng)治療方法，納米技術(shù)提供的靶向治療有望在以后的探索過程中成為主要的治療手段。但是，目前絕大多數(shù)納米載體的相關(guān)研究還停留在體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段。人體是高度復(fù)雜的各器官、組織及細(xì)胞的統(tǒng)一體，納米載體在人體內(nèi)的代謝和毒副作用還不完全清楚，仍需進(jìn)一步探索其應(yīng)用于臨床后的作用機(jī)制及規(guī)律。今后的研究中，首先應(yīng)致力于制備具有更好結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性及生物活性的納米載體以保證其在體內(nèi)非靶區(qū)域不被分解，提高載體在體內(nèi)的作用效率；其次，進(jìn)一步探索前列腺癌特異性的可控靶點(diǎn)，制備具有更高靶向性分子的納米載體，在治療過程中更大程度地降低化療藥物的全身性毒副作用；最后，應(yīng)進(jìn)一步提高納米載體的載藥量，相同藥物治療濃度下降低載體使用量，提高使用安全性。

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(本文編輯：徐漢玲)

524000 湛江，廣東醫(yī)科大學(xué)(吳上超)；深圳市龍崗區(qū)人民醫(yī)院泌尿外科(周建華)

周建華，E-mail:gdjh.zhou@163.com

10.3870/j.issn.1674-4624.2016.05.019

2016-03-22)