唾液酸在動脈粥樣硬化中的作用研究進展▲

周方元 綜述 李 艷 審校

(武漢大學人民醫(yī)院檢驗科，武漢市 430060，E-mail：z184546159@icloud.com)

綜 述

唾液酸在動脈粥樣硬化中的作用研究進展▲

周方元 綜述 李 艷 審校

(武漢大學人民醫(yī)院檢驗科，武漢市 430060，E-mail：z184546159@icloud.com)

血清唾液酸的濃度與炎癥的狀態(tài)密切相關，而動脈粥樣硬化(AS)現(xiàn)被認為是一種慢性炎癥性病變，二者的關系已受到廣泛關注。唾液酸具有包括細胞間信息傳遞在內(nèi)的多種作用，并從不同方面影響AS進程。本文就唾液酸在AS中的作用研究進展進行綜述，以期為唾液酸與AS的關系研究提供參考。

動脈粥樣硬化；唾液酸；綜述

唾液酸是酸性糖復合物末端的九碳單糖，于20世紀70年代在病毒感染的成纖維細胞中被發(fā)現(xiàn)[1]。唾液酸在細胞表面的相互作用中起著重要作用[2]，保護細胞膜不被蛋白水解酶水解[3]，促進細胞黏附[4]。動脈粥樣硬化(atherosclerosis，AS)是一種慢性炎癥性病變，炎癥反應和細胞凋亡可增加AS斑塊形成的速度和不穩(wěn)定性[5-6]。有關唾液酸在AS中的作用研究越來越廣泛，本文對其研究進展綜述如下。

1 唾液酸的生物學特征

1.1 唾液酸的結構特點 目前的研究已確定唾液酸共有50種以上的天然衍生物，其核心結構總共有4種：酮基-脫氧壬酮糖酸、N-羥乙酰神經(jīng)氨酸(N-glycolylneuraminic acid，Neu5Gc)、神經(jīng)氨酸和N-乙酰神經(jīng)氨酸(N-acetylneuraminic acid，Neu5Ac)，見圖1。在人體內(nèi)唾液酸以Neu5Ac的結構為主，而正常組織中一般不存在Neu5Gc[7]，當體內(nèi)Neu5Gc水平達到一定量時，則表明機體可能處于炎癥[8]或腫瘤[9]等病理狀態(tài)。唾液酸在體內(nèi)主要是以游離唾液酸、聚唾液酸、唾液酸衍生物和唾液酸同系物存在，通常是位于糖蛋白、糖脂等糖綴合物的非還原末端；根據(jù)其與次末端的其他唾液酸、半乳糖或者N-乙酰半乳糖胺(N-acetylgalactosamine，GalNAc)的位置關系，可以將唾液酸的連接方式，亦即唾液酸化作用的方式分為α-2，3、α-2，6和α-2，8[10]，見圖2。不同的唾液酸化狀態(tài)分布的特點不同，對糖蛋白或糖脂的功能影響也不同。

圖1 唾液酸的4種核心結構

圖2 3種唾液酸化方式

注：唾液酸通過不同的糖苷鍵連接到糖蛋白或糖脂的糖鏈上，其中最常見的類型為與半乳糖殘基的α-2，3連接方式(上)、與部分半乳糖或GalNAc的α-2，6連接方式(中)以及與其他唾液酸的α-2，8連接方式(下)。

1.2 唾液酸的表達特性 唾液酸作為各種糖蛋白、糖脂的非還原性末端，廣泛存在于各種細胞的表面和組織中。細胞表面適量的唾液酸，對于維護細胞表面功能有著重要作用[11-12]。位于內(nèi)皮細胞膜上的唾液酸，不但可以用于細胞間的信息傳遞，還可以作為某些物質的受體被識別。例如整合素αvβ3，當其被精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(arginine-glycine-aspartic acid，RGD)重復序列識別后，其自身所含的唾液酸可以協(xié)助調節(jié)整合素誘發(fā)的細胞黏附，并激活下游通路粘著斑激酶和細胞外信號調節(jié)激酶1/2，促進內(nèi)皮細胞增殖、遷移和再生，去除整合素上的唾液酸后，這些作用都將被顯著抑制[13]。位于紅細胞表面的唾液酸，不僅可以阻止紅細胞聚集，其對于紅細胞的生存也具有重要意義。隨著人年齡的增加，循環(huán)中的紅細胞表面唾液酸含量將不斷下降。研究表明，經(jīng)過唾液酸重塑的老化紅細胞，可以重新恢復至年輕人紅細胞的功能狀態(tài)，并且可以延長紅細胞的壽命[14]。其他各種細胞表面的唾液酸，對于細胞自身或細胞與其他細胞、蛋白質等的相互作用也有重要影響。

2 唾液酸診斷AS相關疾病的初步探討

AS是冠心病(coronary heart disease，CHD)等疾病的病理基礎，AS斑塊的發(fā)展程度直接影響缺血性心臟病的嚴重程度。2014年調查顯示，中國缺血性心臟病的死亡率高居全球第二[15]。由于城市化后居民肥胖水平增高、壽命延長等因素，預計到2025年將會有80%～90%的心血管疾病發(fā)生在低收入和中等收入國家[16]。目前CHD的明確診斷主要依靠有創(chuàng)的冠狀動脈造影，對CHD的早期診斷仍然缺乏有效的方法和指標。研究表明急性心肌梗死患者的血清總唾液酸(total sialic acid，TSA)和脂質結合唾液酸水平較正常人顯著升高，并且在梗死后3 d內(nèi)，血清TSA和脂質結合唾液酸水平呈上升趨勢[17]。因而早期聯(lián)合檢測血清唾液酸或可用于診斷CHD，以及評估CHD的嚴重程度。

3 唾液酸在AS中的主要作用

3.1 唾液酸在組織碎片清除中的作用 沉積在AS斑塊內(nèi)的唾液酸能夠促進膠原蛋白誘導的血小板聚集、三磷酸腺苷分泌和血小板黏附在固定膠原蛋白上的過程，這一作用主要是通過唾液酸對膠原蛋白連接整合素α2β1的影響而實現(xiàn)[18]。此外，唾液酸對其他蛋白質的相關功能也有影響，例如乳凝集素作為橋梁分子可以提高巨噬細胞吞噬凋亡細胞的能力，其一方面結合凋亡細胞上的磷脂酰絲氨酸位點[18-20]，另一方面通過其RGD重復序列結合巨噬細胞膜上的整合素，以自身為橋梁促進巨噬細胞吞噬凋亡細胞。在這一過程中，不僅整合素上的唾液酸參與RGD重復序列結合整合素后下游信號的觸發(fā)[13]，而且乳凝集素自身的唾液酸，對于乳凝集素的功能狀態(tài)也有重要影響。在AS斑塊的形成過程中，組織碎片的積累是主要因素，一方面游離的唾液酸自身是促進AS斑塊形成的一個重要因素，另一方面糖蛋白上的唾液酸殘基在乳凝集素這類分子發(fā)揮促凋亡細胞清除功能中起到重要的協(xié)同作用。

3.2 唾液酸與炎癥的關系 血清TSA水平與腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白介素-6等炎性因子的水平呈正相關[21-22]，這說明血清TSA與機體的炎癥狀態(tài)密切相關。機體在發(fā)生損傷或炎癥時，白細胞會聚集在炎癥部位，吞噬細菌后的白細胞破裂崩解，其表面的大量唾液酸將釋放入血，這是感染時機體血清TSA升高的一個重要原因，而這又對正常組織造成損害，從而引起某些慢性炎癥。AS自身也是一個慢性炎癥過程，AS斑塊促發(fā)的炎癥反應可以進一步促進白介素-6和TNF-α等促炎因子的產(chǎn)生，刺激肝臟大量合成和分泌富含唾液酸的糖蛋白，加速AS進程。這提示血清TSA可作為AS促發(fā)的炎癥反應的一個持續(xù)性標志物。

3.3 唾液酸與血管再生 AS的始動因素來源于血管內(nèi)皮損傷。血管再生不僅對延緩AS斑塊的形成具有重要，也是治療AS相關疾病，特別是急性心肌梗死的新途徑。唾液酸可以通過協(xié)助某些整合素，促進內(nèi)皮細胞再生[13]，這是血管再生的基礎。另有研究表明，在抗血管內(nèi)皮生長因子治療敏感的腫瘤細胞表面，表現(xiàn)出高水平的α-2，6形式的唾液酸化，這有助于防止促腫瘤血管生成因子半乳糖凝集素的結合，從而發(fā)揮抗血管生成作用，并且去除表面α-2，6形式的唾液酸后，會消除抗血管內(nèi)皮生長因子作用[23]。這提示細胞表面α-2，6形式的唾液酸對于血管的生成有著抑制作用?？梢?，不同部位的唾液酸對于血管再生表現(xiàn)出不同的作用。

3.4 唾液酸對血管平滑肌細胞的作用 機體處于高唾液酸水平時，體內(nèi)的唾液酸酶的活性和含量也會相應提高。研究發(fā)現(xiàn)，人質膜型唾液酸酶3可能參與了血管內(nèi)膜增厚[24]，而血管內(nèi)膜增厚是AS發(fā)展的早期階段。研究還發(fā)現(xiàn)，人質膜型唾液酸酶3基因的過表達，會抑制TNF-α誘導的平滑肌細胞表達基質金屬蛋白酶9，并且抑制TNF-α誘導的基質金屬蛋白酶9啟動子活性[24]，而基質金屬蛋白酶9不僅對血管中膜平滑細胞的遷移、增殖和凋亡有著重要作用，而且對于AS斑塊處的血管重建、斑塊不穩(wěn)定性等都有著重要作用[25]。

4 展 望

唾液酸作為乳凝集素等糖蛋白的非還原末端，在人體組織內(nèi)廣泛表達，在AS發(fā)生發(fā)展的不同階段中發(fā)揮著重要作用。唾液酸可在體外檢測，方法便捷、微創(chuàng)，耗時短，血清TSA水平升高對與AS相關疾病的診斷和預后評估具有一定的潛在價值。但目前仍缺乏多中心大樣本的研究，對于唾液酸與CHD相關的各種病理生理過程的關系和機制尚未完全明確，隨著研究的深入，唾液酸的實驗室監(jiān)測和臨床應用等能得到進一步拓展。

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國家自然科學基金(81572069)

周方元(1989～)，男，博士，研究方向：冠心病的診斷與發(fā)病機制。

李艷(1961～)，女，博士，教授，研究方向：冠心病的診斷與發(fā)病機制，E-mail：yanlitf1120@163.com。

R 541.4

A

0253-4304(2016)09-1272-03

10.11675/j.issn.0253-4304.2016.09.23

2016-05-19

2016-07-28)