熊去氧膽酸治療嬰兒膽汁淤積性肝病的臨床觀察

秦 臻 吳 成 陳苗苗

(安徽省兒童醫(yī)院消化內(nèi)科，合肥市 230000，E-mail：qinzhenetyy@126.com)

論著·臨床研究

熊去氧膽酸治療嬰兒膽汁淤積性肝病的臨床觀察

秦 臻 吳 成 陳苗苗

(安徽省兒童醫(yī)院消化內(nèi)科，合肥市 230000，E-mail：qinzhenetyy@126.com)

目的 探討熊去氧膽酸(UDCA)治療嬰兒膽汁淤積性肝病的臨床效果及影響UDCA應(yīng)答效果的相關(guān)因素。方法 將96例膽汁淤積性肝病患兒分為觀察組和對(duì)照組各48例，對(duì)照組給予常規(guī)保肝治療(還原型谷胱甘肽+S腺苷蛋氨酸)，觀察組在常規(guī)保肝藥物的基礎(chǔ)上加用UDCA，比較兩組患兒的治療總有效率和治療前后肝臟生化指標(biāo)變化，觀察不良反應(yīng)發(fā)生情況；分析觀察組中UDCA良好應(yīng)答和應(yīng)答不佳的患兒治療前的肝臟生化指標(biāo)變化。結(jié)果 治療后兩組患兒總膽紅素(TBIL)、直接膽紅素(DBIL)、ALT、AST、γ-氨基轉(zhuǎn)肽酶(GGT)均有不同程度下降(P<0.05)，而觀察組治療后TBIL、DBIL、GGT明顯低于對(duì)照組(P<0.05)，但兩組治療后ALT、AST比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；觀察組總有效率為89.58%，高于對(duì)照組的72.91% (P<0.05)，而兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；觀察組中UDCA應(yīng)答良好患兒治療前TBIL、DBIL水平明顯低于應(yīng)答不佳者(P<0.05)，而ALT、AST、GGT比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論 UDCA治療嬰兒膽汁淤積性肝病療效確切，且不良反應(yīng)少，臨床應(yīng)用價(jià)值高。但需科學(xué)選擇治療時(shí)機(jī)，在膽汁淤積的早期應(yīng)用能獲得更好的應(yīng)答率。

膽汁淤積性肝??；熊去氧膽酸；嬰兒；療效；應(yīng)答率

膽汁淤積性肝病是各種原因引起的肝細(xì)胞損害和(或)肝內(nèi)外膽道梗阻，進(jìn)而導(dǎo)致膽汁排泄不暢、繼發(fā)肝臟代謝障礙的一類疾病[1]。它是引起兒童肝臟疾病住院治療的首要病因，病程長(zhǎng)短不一，如不及時(shí)治療，可能引起肝臟纖維增生、肝硬化、肝衰竭甚至死亡[2]。目前可用于治療膽汁淤積的藥物種類有限，且部分藥物因毒副作用大而無(wú)法應(yīng)用于嬰兒。熊去氧膽酸(ursodesoxycholic acid，UDCA)是一種親水性利膽保肝藥物，兼有抗纖維化作用，是成人膽汁淤積性肝病患者常用藥物，但在嬰兒中的應(yīng)用報(bào)道較少。本研究旨在探討UDCA治療嬰兒膽汁淤積性肝病的有效性和安全性，以及可能影響療效的因素，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料和方法

1.1 臨床資料 選擇2012年1月至2013年12月安徽省兒童醫(yī)院消化內(nèi)科收治的膽汁淤積性肝病患兒96例，其中男性59例，女性37例，年齡1～6(2.8±0.4)個(gè)月。納入標(biāo)準(zhǔn)：有不同程度黃疸、納差、皮膚瘙癢等臨床癥狀，伴有轉(zhuǎn)氨酶[ALT、AST、γ-谷氨酰基轉(zhuǎn)移酶(gamma-glutamyl transferase，GGT)]和膽紅素明顯升高[直接膽紅素(direct bilirubin，DBIL)為主]，且符合膽汁淤積性肝病的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]。排除肝功能衰竭、人工肝支持治療、肝內(nèi)占位以及膽總管梗阻的患兒。采用隨機(jī)數(shù)字表法將96例患兒分為對(duì)照組和觀察組各48例。觀察組男性30例、女性18例，年齡1～6 (2.7±0.4)個(gè)月；對(duì)照組男性29例、女性19例，年齡1～6(2.9±0.3)個(gè)月。兩組患兒性別、年齡等比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 治療方法 所有患兒入院后予以休息、飲食指導(dǎo)、利尿消腫、補(bǔ)充白蛋白以及其他對(duì)癥、支持治療。對(duì)照組48例給予常規(guī)保肝治療，即還原型谷胱甘肽(120 mg/d)聯(lián)合S腺苷蛋氨酸(150 mg/d)靜脈滴注，1次/d，療程1個(gè)月。觀察組在常規(guī)保肝藥物的基礎(chǔ)上加用UDCA口服(優(yōu)思弗，Losan Pharma GmbH公司，進(jìn)口注冊(cè)證號(hào)H20100520)，20 mg/(kg·d)，療程1個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo) (1)分別于治療前后采集患兒清晨空腹靜脈血5 ml，3 000 r/min離心10 min后取血清1 ml，30 min內(nèi)用Beckman Coulter DXI800生化分析儀，采用化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)TBIL、DBIL、ALT、AST和GGT。(2)臨床療效評(píng)估。顯效：主要臨床表現(xiàn)基本消失，膽紅素和肝臟酶學(xué)指標(biāo)下降幅度≥50%；有效：主要臨床表現(xiàn)改善，膽紅素和肝臟酶學(xué)指標(biāo)下降幅度<50%；無(wú)效：臨床表現(xiàn)和生化指標(biāo)無(wú)改善或進(jìn)展加重。依據(jù)巴塞羅那標(biāo)準(zhǔn)[4]；總有效率=(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。(3)觀察組中UDCA治療1個(gè)月后TBIL下降≥40%或至正常水平為應(yīng)答良好，TBIL下降<40%為應(yīng)答不良。(4)用藥期間觀察不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 應(yīng)用SPSS 16.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料以(x±s)表示，比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)。以P<0.05位差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患兒治療前后肝臟生化指標(biāo)變化 兩組患者治療前TBIL、DBIL、ALT、AST及GGT比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后觀察組和對(duì)照組患兒各項(xiàng)指標(biāo)與治療前比較均有不同程度下降P<0.05)，而觀察組治療后TBIL、DBIL、GGT低于對(duì)照組(P<0.05)，但兩組間治療后ALT、AST比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組患兒治療前后肝臟生化指標(biāo)比較(x±s，n=48)

續(xù)表1

2.2 兩組臨床療效的比較 觀察組顯效、有效及無(wú)效各14例、29例及5例，總有效率為89.58%；對(duì)照組組顯效、有效及無(wú)效各12例、23例及13例，總有效率為72.91%。觀察組總有效率明顯高于對(duì)照組(χ2=4.376，P=0.036)。

2.3 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 對(duì)照組出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)3例，其中2例皮疹，1例腹瀉，總發(fā)生率6.25%(3/48)。觀察組出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)4例，其中2例腹瀉，1例皮疹，1例皮膚瘙癢，總發(fā)生率為8.33%。予對(duì)癥處理后不良反應(yīng)均消失，均無(wú)嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生。兩組患兒不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.154，P=0.695)。

2.4 UDCA應(yīng)答良好和應(yīng)答不佳患兒治療前肝功能的差異 觀察組中UDCA應(yīng)答良好共31例，應(yīng)答不佳者17例。應(yīng)答良好者治療前TBIL、DBIL水平明顯低于應(yīng)答不佳者(P<0.05)，而兩組ALT、AST、GGT比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表2。

表2 UDCA不同應(yīng)答情況的患兒治療前肝功能的比較(x±s)

3 討 論

膽汁淤積性肝病是由感染、毒物接觸、代謝性因素、自身免疫疾病以及特發(fā)性因素等多種病因引起，是兒童肝病最常見(jiàn)的表現(xiàn)形式，也是導(dǎo)致肝臟疾病患兒住院、人工肝治療的主要病因。膽汁淤積導(dǎo)致有毒性膽汁成分尤其是疏水性膽汁酸在肝臟蓄積，加重肝細(xì)胞損害，患兒多表現(xiàn)為肝臟腫大、黃疸、厭油、胃腸道不適等等；隨著病程進(jìn)展，肝細(xì)胞變性壞死，間質(zhì)增生形成肝臟纖維化甚至肝硬化，此時(shí)，肝臟合成、代謝功能嚴(yán)重受損且進(jìn)入不可逆進(jìn)展階段，患兒預(yù)后較差[5]。由于膽汁淤積癥病因復(fù)雜、危害嚴(yán)重，因此臨床上強(qiáng)調(diào)盡早選擇有效的藥物進(jìn)行干預(yù)，以延緩疾病進(jìn)展。

膽汁淤積性肝病的治療一方面強(qiáng)調(diào)病因治療，另一方面需要降低膽酸中疏水性膽酸成分對(duì)肝細(xì)胞的持續(xù)毒性損傷，避免肝膽細(xì)胞被疏水性膽酸“攻擊”。UDCA能改變膽汁酸成分構(gòu)成，增加內(nèi)源性膽酸及親水性膽酸的分泌，降低疏水性及毒性膽酸比重，從而減輕膽酸毒性。UDCA的使用劑量為13～15 mg/kg時(shí)，其在總膽酸中的比重可達(dá)到50%以上，且隨著藥物劑量增加而逐步升高，從而引起疏水性膽酸比重下降，毒性也相應(yīng)減輕[6-7]。但是，也有報(bào)道認(rèn)為，UDCA的劑量>20 mg/kg時(shí)，如繼續(xù)增加劑量親水性膽酸比重上升緩慢，而藥物毒副作用大大增加[8]。此外，UDCA還能增加肝細(xì)胞線粒體的通透性，促進(jìn)內(nèi)源性膽汁酸的排泄，減少膽酸潴留。同時(shí)，目前發(fā)現(xiàn)UDCA能抑制組織相容性復(fù)合物的表達(dá)，補(bǔ)體和抗體生成減少，細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞對(duì)肝膽胞膜完整性破壞減輕，保護(hù)肝膽細(xì)胞[9]。UDCA被廣泛應(yīng)用于臨床，并被證實(shí)對(duì)成人自身免疫性肝病、慢性病毒性肝炎、酒精性和非酒精性脂肪肝等多種可以引起膽汁淤積的疾病確實(shí)有效[10]。但是，目前國(guó)內(nèi)外對(duì)UDCA在嬰兒患者中的應(yīng)用報(bào)告仍較少。

本研究結(jié)果顯示，兩組患兒治療后TBIL、DBIL、ALT、AST、GGT均有不同程度下降(P<0.05)，提示淤膽指標(biāo)和肝臟生化指標(biāo)較前改善，說(shuō)明兩種治療方案均有一定療效。且兩組均無(wú)嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率無(wú)差異(P>0.05)，說(shuō)明相對(duì)于保守治療，UDCA治療不良反應(yīng)發(fā)生率并未增加，不良反應(yīng)少。但采用UDCA治療的觀察組患兒治療后TBIL、DBIL、GGT低于照組(P<0.05)，且觀察組總有效率明顯高于對(duì)照組(P<0.05)，說(shuō)明UDCA具有更好的利膽作用。但兩組治療后的ALT、AST比較無(wú)明顯差異(P>0.05)。部分研究報(bào)告指出，UDCA對(duì)肝酶指標(biāo)ALT、AST也有改善效果，與本研究結(jié)果有一定差異，考慮可能與治療時(shí)間、藥物劑量以及樣本例數(shù)有關(guān)。

但UDCA并非對(duì)所有膽汁淤積性肝病患者有效，部分患者服用足量UDCA劑量后生化指標(biāo)和臨床癥狀改善并不明顯。根據(jù)歐洲巴塞羅那標(biāo)準(zhǔn)，將治療后TBIL下降幅度<40%的這一類患者定義為“UDCA應(yīng)答不佳者”。當(dāng)患者出現(xiàn)UDCA應(yīng)答不佳時(shí)，治療將更為棘手，且目前未達(dá)成進(jìn)一步的治療共識(shí)，這更不利于改善膽汁淤積癥患者的總體預(yù)后[11]。本研究進(jìn)一步分析膽汁淤積患兒UDCA應(yīng)答不佳的原因，結(jié)果顯示，在采用UDCA治療的膽汁淤積性肝病患兒中，應(yīng)答良好者治療前TBIL、DBIL水平明顯低于應(yīng)答不佳者(P<0.05)，提示應(yīng)答不佳者患者治療前已有明顯淤膽，疾病負(fù)荷較重，此時(shí)加用UDCA時(shí)將不利于藥效發(fā)揮，所以要強(qiáng)調(diào)早期用藥，避免淤膽進(jìn)一步發(fā)展。同時(shí)，應(yīng)答良好者及應(yīng)答不佳者的ALT、AST、GGT比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，提示UDCA應(yīng)答與肝酶學(xué)指標(biāo)嚴(yán)重程度可能無(wú)明顯關(guān)系，因此，不能單純依據(jù)肝酶學(xué)指標(biāo)變化判斷疾病轉(zhuǎn)歸、調(diào)整治療方案。

綜上所述，UDCA治療嬰兒膽汁淤積性肝病效果明顯，而且不良反應(yīng)少。在臨床上，應(yīng)合理選擇治療時(shí)機(jī)，盡早應(yīng)用UDCA治療，最大限度發(fā)揮其利膽、保肝作用，確保良好預(yù)后。

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Clinical observation on ursodeoxycholic acid for treatment of cholestasis liver disease in infants

QINZhen,WUCheng,CHENMiao-miao

(DepartmentofDigestiveMedicine,AnhuiProvincialChildren′sHospital,Hefei230000,China)

Objective To explore the clinical efficacy of ursodeoxycholic acid(UDCA) on infant with cholestasis liver disease,and to investigate the relevant factors influencing the response efficacy of UDCA.Methods Ninety-six infants with cholestasis liver disease were divided into observation group and control group,with 48 cases in each group.The control group was treated with routine liver therapy(reduced glutathione and S-adenosine methionine),and the observation group with UDCA on the basis of the routine liver therapy.The total therapeutic effective rate and the changes of liver biochemical markers before and after treatment were compared between two groups.The adverse reactions were observed.In the observation group,the liver biochemical markers changes before treatment were analyzed among infants with UDCA good response and UDCA poor response.Results TBIL,direct bilirubin(DBIL),ALT,AST and gamma-glutamyl transferase(GGT) of both groups decreased after treatment(P<0.05).After treatment,TBIL,DBIL and GGT in the observation group were significantly lower than those in the control group(P<0.05),but there were no significant differences in ALT or AST between two groups(P>0.05).The total effective rate of observation group was 89.58%,and was higher than that of control group(72.91%,P<0.05).There was no significant difference in the incidence of adverse reactions between two groups(P>0.05).In the observation group,the levels of TBIL and DBIL in the infants with UDCA good response were significantly lower than the levels in the infants with UDCA poor response before treatment(P<0.05),but there were no significant differences in ALT,AST or GGT between them(P>0.05).Conclusion UDCA for the treatment of cholestasis liver disease in infants obtains an exact efficacy,less complications and high clinical value.But the therapeutic timing should be chosen scientifically,and the early application of UDCA can achieve a better response rate.

Cholestasis liver disease,Ursodeoxycholic acid,Infant,Efficacy,Response rate

秦臻(1979～)，女，本科，主治醫(yī)師，研究方向：兒童炎癥性腸病。

R 725.7

A

0253-4304(2016)04-0499-04

10.11675/j.issn.0253-4304.2016.04.15

2015-12-27

2016-03-02)