針灸治療多囊卵巢綜合征的實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)展

陳鵬典　　楊卓欣　　刻　芳　　邱婷婷　　邱曉玲　　陳　潔　　凌文麗

1.南方醫(yī)科大學(xué)附屬深圳市婦幼保健院中醫(yī)科，廣東深圳　518028；2.廣州中醫(yī)藥大學(xué)附屬深圳市中醫(yī)院針灸科，廣東深圳　518033

針灸治療多囊卵巢綜合征的實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)展

陳鵬典1楊卓欣2刻芳1邱婷婷1邱曉玲1陳潔1凌文麗1

1.南方醫(yī)科大學(xué)附屬深圳市婦幼保健院中醫(yī)科，廣東深圳518028；
2.廣州中醫(yī)藥大學(xué)附屬深圳市中醫(yī)院針灸科，廣東深圳518033

分析近年來(lái)大鼠實(shí)驗(yàn)研究中針灸治療多囊卵巢綜合征的作用機(jī)制，認(rèn)為針灸干預(yù)多囊卵巢綜合征的機(jī)制和以下幾點(diǎn)相關(guān)：針灸可以通過(guò)調(diào)節(jié)下丘腦-垂體-卵巢軸功能、調(diào)節(jié)機(jī)體代謝水平、促進(jìn)排卵，以及改善子宮內(nèi)膜容受性等環(huán)節(jié)治療多囊卵巢綜合征性不孕。

針灸；多囊卵巢綜合征；不孕；研究進(jìn)展

［Abstract］This paper ana1yzes the possib1e mechanisms of acupuncture in the treatment of po1ycystic ovary syndrome in rats in recent years，which proposes that the mechanisms are c1ose1y corre1ated to the fo11owing aspects∶acupuncture cou1d treat po1ycystic ovary syndrome-induced inferti1ity via regu1ating the functions of hypotha1amus-pituitary-ovarian axis，harmonizing the metabo1ism，stimu1ating ovu1ation and improving the endometria1 receptivity.

［Key words］Acupuncture；Po1ycystic ovary syndrome；Inferti1ity；Research progress

不孕癥是婦科臨床的常見(jiàn)疑難病，也是當(dāng)今全球生殖醫(yī)學(xué)領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)難點(diǎn)。我國(guó)不孕癥的患病率為7%～10%，其中排卵障礙造成的不孕占25%～35%［1］。多囊卵巢綜合征（PCOS）是一種育齡婦女生殖功能障礙和糖代謝紊亂的內(nèi)分泌紊亂綜合征，以慢性無(wú)排卵（排卵功能紊亂或喪失）、高雄激素血癥、胰島素抵抗和多囊卵巢為主要特征［2］。在PCOS治療上，西藥促排卵有不同程度副作用，如排卵率較高、受孕率低、受孕后易發(fā)生流產(chǎn)、雙胎或多胎妊娠、卵巢過(guò)度刺激綜合征等［3］。因此，如何積極有效地調(diào)控卵泡發(fā)育成熟并順利排出卵子、改善子宮卵巢和胚胎發(fā)育微環(huán)境仍然是目前研究PCOS的重點(diǎn)。

近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外針灸治療PCOS的實(shí)驗(yàn)研究取得了很多成就，對(duì)PCOS引起的不孕癥有了一定的認(rèn)識(shí)，實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)針灸有調(diào)節(jié)下丘腦-垂體-卵巢軸功能、調(diào)節(jié)機(jī)體代謝水平、促進(jìn)排卵，以及改善子宮內(nèi)膜容受性等作用，現(xiàn)整理如下：

1　PCOS的中醫(yī)認(rèn)識(shí)

PCOS在中醫(yī)古籍中并沒(méi)有相關(guān)病名的記載，屬于中醫(yī)學(xué)“不孕”“月經(jīng)后期”“閉經(jīng)”“癥瘕”等范疇，臨床上常表現(xiàn)為月經(jīng)稀發(fā)或閉經(jīng)、不孕、多毛、痤瘡等。

2　PCOS的實(shí)驗(yàn)研究

2.1調(diào)節(jié)下丘腦-垂體-卵巢軸功能

PCOS多是由于下丘腦促性腺激素釋放激素（GnRH）脈沖分泌不協(xié)調(diào)，引起垂體黃體生成素（LH）分泌相對(duì)亢進(jìn)，而促卵泡生成素（FSH）分泌相對(duì)下降，導(dǎo)致卵巢來(lái)源的高雄激素癥和優(yōu)勢(shì)卵泡選擇受阻而最終出現(xiàn)排卵障礙［4］。此外，LH的釋放還可能和β-內(nèi)啡肽（β-EP）分泌量有關(guān)［5］。前期的臨床和基礎(chǔ)研究提示針灸可協(xié)調(diào)人體內(nèi)分泌功能，使下丘腦-垂體-卵巢軸功能趨于平衡狀態(tài)。Stener-Victorin等［6］研究電針對(duì)PCOS大鼠下丘腦β-EP含量的影響，通過(guò)低頻電針大鼠股二頭肌和豎棘突肌（卵巢的體表投影）后發(fā)現(xiàn)，持續(xù)電針干預(yù)可有效提高PCOS大鼠下丘腦中低下的β-EP含量。Feng等［7-8］研究發(fā)現(xiàn)，低頻電針大鼠雙側(cè)腹直肌和小腿三頭?。殉驳捏w表神經(jīng)投影）可有效下調(diào)PCOS大鼠異常升高的下丘腦GnRH表達(dá)水平和雄激素受體表達(dá)水平，然而卻不能干預(yù)GnRH受體表達(dá)或促皮質(zhì)素釋放激素（CRH）表達(dá)；電針并不完全優(yōu)于普通針刺，其中低頻電針可能通過(guò)干預(yù)中樞阿片受體 （如Oprk1、Oprm1）表達(dá)發(fā)揮效應(yīng)，而普通針刺可能通過(guò)影響甾類(lèi)激素受體（如Esr2、Pgr、Kiss1r等）發(fā)揮作用。陳旭［9］采用電針胰俞穴和三陰交穴，配合達(dá)英-35和二甲雙胍治療發(fā)現(xiàn)其可有效抑制外周血睪酮（T）和LH含量，降低胰島素抵抗，從而改善排卵功能。朱葉等［10］采用電針中極、關(guān)元、子宮穴和三陰交穴，與口服克羅米芬對(duì)照，實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)電針可有效干預(yù)排卵障礙模型大鼠血清FSH和LH的水平，增強(qiáng)垂體內(nèi)分泌功能，促進(jìn)GnRH合成和釋放，提高垂體GnRH水平，從而改善其內(nèi)分泌功能。伊凡等［11］實(shí)驗(yàn)研究氣海、關(guān)元、雙側(cè)三陰交、雙側(cè)子宮穴、雙側(cè)足三里和雙側(cè)天樞穴埋線對(duì)PCOS大鼠性腺功能的影響，研究發(fā)現(xiàn)穴位埋線可改善血清異常升高的LH水平并降低T含量。Sun等［12］發(fā)現(xiàn)電針中極和關(guān)元穴可有效降低PCOS大鼠外周血雄激素水平，升高其雌激素水平，上調(diào)卵巢顆粒細(xì)胞芳香化酶P450arom mRNA表達(dá)，并下調(diào)卵泡膜細(xì)胞P450 C17α mRNA表達(dá)，從而促進(jìn)卵巢內(nèi)雄激素向雌激素正常轉(zhuǎn)化，改善卵巢局部高雄激素環(huán)境來(lái)糾正PCOS大鼠生殖、內(nèi)分泌和代謝紊亂。周建勇等［13］研究提示，經(jīng)皮穴位電刺激關(guān)元和三陰交穴可明顯降低來(lái)曲唑誘導(dǎo)的PCOS大鼠血清T和LH的水平以及LH/FSH比值，明顯下調(diào)P450 C17α表達(dá)。

2.2調(diào)節(jié)機(jī)體代謝水平

目前認(rèn)為大多PCOS患者存在代謝障礙，主要表現(xiàn)為肥胖、胰島素抵抗和高胰島素血癥［14］。研究提示［15］，下調(diào)胰島素水平能降低芳香化酶對(duì)FSH的反應(yīng)活性，提示高胰島素血癥可能增強(qiáng)芳香化酶對(duì)FSH的反應(yīng)活性，從而上調(diào)顆粒細(xì)胞對(duì)FSH和LH刺激敏感性，導(dǎo)致排卵障礙。因此，臨床上對(duì)單用克羅米芬治療PCOS無(wú)效時(shí)，可配合口服胰島素增敏劑二甲雙胍來(lái)改善其排卵率和妊娠率［16］。近年來(lái)，對(duì)于針刺改善PCOS代謝水平的機(jī)制也在深入研究。鄭艷華等［17］研究提示，低頻電針中脘、關(guān)元、雙側(cè)三陰交、雙側(cè)足三里和后會(huì)穴可明顯下調(diào)PCOS大鼠血清T和丙二醛（MDA）含量，提高性激素結(jié)合球蛋白（SHBG）和超氧化物歧化酶（SOD）活力，下調(diào)空腹胰島素（FINS）以及餐后0.5、1、2 h血糖和穩(wěn)態(tài)胰島素指數(shù) （HOMA-IR），提高新β細(xì)胞指數(shù)（MBCI），從而總體上調(diào)整了氧化應(yīng)激狀態(tài)，減輕自由基損害。彭艷等［18］研究提示，電針雙側(cè)足三里、豐隆和三陰交穴可顯著降低PCOS大鼠體重，降低血清LH、T、17-羥孕酮（17-OHP）和雄烯二酮（A2）含量，降低OGTT試驗(yàn)1 h血糖水平，降低空腹以及1 h胰島素水平，并下調(diào)HOMA-IR，而其作用機(jī)制可能是通過(guò)調(diào)節(jié)骨骼肌和卵巢局部胰島素信號(hào)傳導(dǎo)蛋白以及卵巢局部雄激素合成酶如胰島素受體底物-1（IRS-1）、胰島素受體底物-2（IRS-2）、磷脂酰激醇3-激酶（PI-3K85）、葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-4（GLUT4）、細(xì)胞外信號(hào)激酶-1（ERK-1）和17羥化酶（CYP17）等的表達(dá)，從而提高肥胖機(jī)體胰島素受體親和力水平。賴毛華等［19］的研究也表明，電針中脘、關(guān)元和雙側(cè)天樞穴能在一定程度上下調(diào)PCOS大鼠負(fù)荷血糖值、葡萄糖曲線下面積、FINS和胰島素抵抗指數(shù)，同時(shí)提高了胰島素敏感指數(shù)（ISI），從而提高了胰島素敏感性，改善了卵巢生殖功能。

2.3改善卵巢微環(huán)境以促進(jìn)排卵

PCOS患者卵巢內(nèi)的卵泡并非完全凋亡和閉鎖，而是處于生長(zhǎng)停滯階段。近年來(lái)研究表明，卵巢局部很多生長(zhǎng)調(diào)節(jié)因子和肽類(lèi)激素參與調(diào)控初級(jí)卵泡的生長(zhǎng)、優(yōu)勢(shì)卵泡的選擇、卵母細(xì)胞發(fā)育閉鎖、成熟卵子排出，以及顆粒細(xì)胞增殖分化的過(guò)程。其中，轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子α（TGF-α）可促進(jìn)初級(jí)卵泡募集發(fā)育和優(yōu)勢(shì)卵泡的選擇，而轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1（TGF-β1）和腫瘤壞死因子-α（TNF-α）參與其卵泡發(fā)育和閉鎖調(diào)控［20-21］。研究提示［22］，TGF-β1可通過(guò)直接非競(jìng)爭(zhēng)機(jī)制抑制17-α羥化酶的活性，減少卵泡膜細(xì)胞/間質(zhì)細(xì)胞雄激素的合成，從而有效避兔發(fā)育中的卵泡產(chǎn)生過(guò)多的雄激素而不阻礙間質(zhì)細(xì)胞的分化。卵巢內(nèi)較高含量的干細(xì)胞因子（SCF）可促進(jìn)卵細(xì)胞受精與優(yōu)質(zhì)胚胎形成，而基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP-9）可激活卵泡結(jié)締組織膠原酶溶解卵泡壁膠原形成破口，可能參與卵泡破裂［23-24］。臨床上也發(fā)現(xiàn)，針灸時(shí)選取靠近子宮或卵巢的穴位可能對(duì)成熟卵泡表面的包膜產(chǎn)生一定的物理效應(yīng)，促使成熟的卵泡破裂并誘導(dǎo)排卵。張維怡等［25-26］研究提示，針刺關(guān)元、中極、雙側(cè)三陰交和雙側(cè)子宮穴可顯著降低PCOS大鼠卵巢TGF-β1及其mRNA，以及TGF-α和表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）的表達(dá)，從而抑制TGF-β1對(duì)卵巢和激素的合成效應(yīng)，阻止卵泡膜、間質(zhì)細(xì)胞異常增生，改善其高雄激素血癥促進(jìn)排卵。孫偉等［27］對(duì)PCOS患者行IVF-ET中進(jìn)行電針干預(yù)后發(fā)現(xiàn)，電針關(guān)元、中極、三陰交、子宮和太溪穴可明顯提高其取卵日血清和卵泡液中SCF含量，從而整體上調(diào)節(jié)機(jī)體內(nèi)分泌和卵巢局部自分泌/旁分泌微環(huán)境，提高卵子質(zhì)量，其動(dòng)物研究結(jié)果［28］也顯示，電針腎俞、氣海、內(nèi)關(guān)、足三里、三陰交和子宮穴可顯著上調(diào)卵泡液SCF水平，下調(diào)其TNF-α水平，從而達(dá)到刺激卵子發(fā)育成熟的目的。朱葉等［29］研究也提示，電針關(guān)元、中極、雙側(cè)三陰交和雙側(cè)子宮穴可明顯增強(qiáng)排卵障礙模型大鼠卵巢局部MMP-9 mRNA表達(dá)，從而促進(jìn)卵泡發(fā)育排卵。

2.4改善子宮內(nèi)膜容受性

胚泡成功著床的關(guān)鍵是良好發(fā)育的胚胎與同步發(fā)育的子宮內(nèi)膜和其容受性的建立，而子宮內(nèi)膜的發(fā)育與子宮內(nèi)膜對(duì)胚胎植入的容受性失調(diào)，可能是PCOS患者生育力低下以及不良妊娠結(jié)局的原因之一。通常情況下，通過(guò)雌孕激素干預(yù)，子宮內(nèi)膜可出現(xiàn)諸多與胚泡發(fā)育同步的有利于胚泡著床的形態(tài)結(jié)構(gòu)改變，如內(nèi)膜增厚、間質(zhì)細(xì)胞蛻膜化、腺體分泌旺盛、血液供應(yīng)豐富等，從而構(gòu)成良好的著床微環(huán)境，使胚泡順利著床［30-31］。研究提示［32-33］，對(duì)于PCOS，藥物控制性超促排卵可較理想地排卵，然而由于超促排卵引起的子宮內(nèi)膜容受性異常，導(dǎo)致妊娠率不高。張維怡等［34-35］研究提示，針刺關(guān)元、中極、雙側(cè)三陰交和雙側(cè)子宮穴可顯著上調(diào)子宮內(nèi)膜容受性標(biāo)志分子蛋白如孕激素受體（PR）、雌激素受體（ER）、白血病抑制因子（LIF）mRNA、同源盒基因A10（HOXA10）、整合素αvβ3（Integrinαvβ3）蛋白等的表達(dá)，明顯下調(diào)血清T水平，明顯增加其子宮腺體、腺腔等效直徑、面積和腺/間質(zhì)面積比和子宮內(nèi)膜平均厚度，從而達(dá)到提高子宮內(nèi)膜容受性并提高大鼠胚泡著床率和平均著床胚泡數(shù)的目的。研究提示［36-37］，針刺雙側(cè)足三里、三陰交和太沖穴可一定程度上改善胚胎著床障礙大鼠因米非司酮所導(dǎo)致的子宮內(nèi)膜容受性差的狀態(tài)，上調(diào)其子宮內(nèi)膜CCR2蛋白及其mRNA表達(dá)，從而提高其平均著床胚泡數(shù)，促進(jìn)胚泡成功著床和發(fā)育。

3　結(jié)語(yǔ)與展望

PCOS是一種常見(jiàn)的女性內(nèi)分泌和代謝異常的慢性病，臨床上表現(xiàn)為月經(jīng)紊亂、性激素水平異常、代謝異常和B超下卵巢影像學(xué)表現(xiàn)特征。目前相關(guān)PCOS研究在充分肯定針灸干預(yù)效應(yīng)的同時(shí)，也對(duì)其作用機(jī)制進(jìn)行了深入探索。現(xiàn)階段研究發(fā)現(xiàn)，針灸可通過(guò)調(diào)節(jié)下丘腦-垂體-卵巢軸分泌功能、調(diào)節(jié)機(jī)體代謝水平和胰島素敏感、改善卵巢自分泌/旁分泌微環(huán)境來(lái)恢復(fù)排卵以及改善子宮內(nèi)膜容受性。然而，目前針灸治療PCOS的機(jī)制研究尚存在選穴多樣繁雜、缺乏特異性穴位處方的問(wèn)題。因此，未來(lái)針灸研究應(yīng)加強(qiáng)經(jīng)穴特異性效應(yīng)，為臨床上針灸治療PCOS提供堅(jiān)實(shí)可靠的實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

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Experimental research progress of acupuncture in the treatment of polycystic ovary syndrome

CHEN Pengdian1YANG Zhuoxin2LIU Fang1QIU Tingting1QIU Xiaoling1CHEN Jie1LING Wenli1
1.Department of Traditiona1 Chinese Medicine，Shenzhen Maternity&Chi1d Hea1thcare Hospita1 Affi1iated to Southern Medica1 University，Guangdong Province，Shenzhen518028，China；2.Department of Acupuncture&Moxibustion，Shenzhen Traditiona1 Chinese Medicine Hospita1 Affi1iated to Guangzhou University of Chinese Medicine，Guangdong Province，Shenzhen518033，China

R711.75

A

1673-7210（2016）04（c）-0049-04

廣東省深圳市科技計(jì)劃基礎(chǔ)研究項(xiàng)目（JCYJ20 150401163247239）；廣東省深圳市科技研發(fā)資金條件與平臺(tái)建設(shè)計(jì)劃重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室項(xiàng)目（CXB201111250113A）。

陳鵬典（1985.5-），男，醫(yī)學(xué)博士；研究方向：針灸臨床效應(yīng)機(jī)制。

楊卓欣（1962.9-），男，教授，主任醫(yī)師，博士研究生導(dǎo)師；研究方向：針?biāo)幗Y(jié)合治療婦科病、男科病和兒科病。

2016-01-02本文編輯：張瑜杰）