N-乙酰半胱氨酸對心臟等重要臟器作用的研究進展

嚴　俊　　史婷婷　　莊讓笑　　蔡兆斌

杭州市西溪醫(yī)院，浙江杭州　310023

N-乙酰半胱氨酸對心臟等重要臟器作用的研究進展

嚴俊史婷婷莊讓笑蔡兆斌▲

杭州市西溪醫(yī)院，浙江杭州310023

N-乙酰半胱氨酸具有抗氧化，抗凋亡等作用。可以通過自身的活性巰基（-SH）參與氧化反應(yīng)，增加細胞內(nèi)還原型谷胱甘肽（GSH）含量，清除自由基，調(diào)節(jié)細胞代謝等作用。它可以改善心功能，延緩心室重構(gòu)，減輕肺損傷、改善肺功能，減輕酒精等對肝細胞的損傷，還能減輕造影劑對腎組織的損傷。廣泛應(yīng)用于臨床、動物實驗等研究，在心、肺、肝、腎等重要臟器都能發(fā)揮抗氧化，減輕細胞損傷等作用。

N-乙酰半胱氨酸；氧化應(yīng)激；凋亡

［Abstract］N-acety1cysteine has anti oxidation，anti apoptosis and so on.It can participate in the oxidation reaction by the active thio1 group（-SH），and increase the content of g1utathione（GSH），scavenge free radica1s，regu1ate ce11 metabo1ism and so on.It can improve cardiac function and de1ay the ventricu1ar remode1ing；reduce 1ung injury，improve 1ung function；reduce the damage of a1coho1 on the 1iver ce11s；and a1so can reduce the contrast agent on rena1 tissue damage.It is wide1y used in c1inica1，anima1 experiments and other research，p1aying the ro1e of anti oxidation，reducing ce11 damage in the heart，1ungs，1iver，kidney and other important organs.

［Key words］N-acety1cysteine；Oxidative stress；Apoptosis

N-乙酰半胱氨酸（N-acety1cysteine，NAC）是L-半胱氨酸乙酰化后的產(chǎn)物，可以分解黏蛋白復(fù)合物、核酸，使痰液中的膿性成分和其他黏液分泌物變得稀薄，從而發(fā)揮黏液溶解作用。在臨床上，NAC主要用于黏痰溶解，適用于各種肺疾病引起的黏稠分泌物過多所致的咯痰困難，如急慢性支氣管炎、支氣管擴張、肺結(jié)核、肺炎、肺氣腫等［1］。隨著研究的進展，發(fā)現(xiàn)NAC還有抗氧化，抗細胞凋亡等重要作用，其機理可能是NAC分子中有活性巰基（-SH），通過自身的-SH參與氧化反應(yīng)過程，增加細胞內(nèi)還原型谷胱甘肽（GSH）含量，具有干擾自由基生成，清除已生成的自由基，調(diào)節(jié)細胞的代謝活性，預(yù)防DNA的損傷，還可以調(diào)節(jié)基因的表達和阻斷信號傳導(dǎo)，抗細胞凋亡，抗新生血管生成，抑制惡性腫瘤發(fā)展，抑制新生物的生成和轉(zhuǎn)移等作用［2］?，F(xiàn)將NAC對人體心血管等重要系統(tǒng)的作用做一整理和總結(jié)分析：

1　NAC在心血管方面的作用

實驗研究多集中在NAC對心衰動物模型、心肌缺血再灌注損傷的保護和對不同原因引起心肌凋亡的保護作用。心腦血管疾病已成為人類死亡的首要原因，而心力衰竭是各種心血管疾病進展的最終階段。隨著分子生物工程技術(shù)的發(fā)展，氧化應(yīng)激反應(yīng)逐漸被人們認識，它在人體各種疾病的發(fā)生、發(fā)展中均發(fā)揮著重要的作用。氧化應(yīng)激［3］是指機體內(nèi)氧化與抗氧化系統(tǒng)失衡，導(dǎo)致活性氧族（ROS）過量積聚，造成機體過氧化損傷?；钚匝踝逶谛乃サ陌l(fā)病機制中起著重要作用。一方面，過量的活性氧族可以直接氧化損傷心肌細胞脂質(zhì)，破壞心肌細胞膜結(jié)構(gòu)和功能；另一方面，過量的活性氧族可以改變細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，誘導(dǎo)心肌細胞凋亡、增生、纖維化，造成心室重構(gòu)［4］。NAC作為一種抗氧化劑、一種極好的巰基供給劑，可以增加細胞內(nèi)還原型GSH等抗氧化物酶的含量，提高機體清除自由基的能力，從而發(fā)揮抗氧化應(yīng)激的作用。吳曉燕等［5］研究通過阿霉素復(fù)制心衰兔模型，經(jīng)NAC治療4周以后，發(fā)現(xiàn)NAC組較心衰組，心超指標有所改善，病理病變不明顯，NAC組血清和心肌織組游離脂肪酸（FFA）、乳酸（LD）含量較心衰組明顯下降，ATP酶活力比心衰組明顯提升。認為NAC可以改善心衰兔模型的心肌細胞能量代謝，提高心肌細胞的收縮功能，從而改善心功能。李燕等［6］實驗發(fā)現(xiàn)NAC組心衰兔心超表現(xiàn)與正常組無差異，血清及心肌內(nèi)的抗氧化指標［總抗氧化能力（TAOC）、異構(gòu)前列腺素（iso-PGF2α）］較模型組明顯改善，心肌細胞中核轉(zhuǎn)錄因子-кB （NF-кB）p56蛋白的表達較模型組減少，認為NAC可以減輕心肌過氧化損傷，抑制心肌細胞的凋亡，從而保護心功能。

心肌缺血再灌注損傷（IRI）的重要機制之一就是心肌細胞的凋亡壞死。NAC通過抗氧化、抗凋亡等作用來降低心臟移植的冷缺血再灌注損傷，從而對供心起到保護作用［7］。其可能的機制是，NAC直接抑制凋亡蛋白Caspase-3的表達［8］，抑制活性氧所致的MMP2/9升高，激活TIMP2［9］，進而減輕心肌缺血再灌注損傷。楊毅［10］通過活性氧（H2O2）誘導(dǎo)大鼠H9c2心肌細胞凋亡，而NAC可以通過降低心肌細胞內(nèi)ROS水平，拮抗心肌細胞凋亡，提高心肌細胞存活率，對心肌細胞的過氧化損傷有一定的保護作用。

另外，NAC對心室重構(gòu)，以及血管重構(gòu)方面也有一定的影響。李小波［11］認為NAC是谷胱甘肽的前體，促進谷胱甘肽的合成，可以改善機體氧化還原狀態(tài)，從而穩(wěn)定血漿腫瘤壞死因子-α（TNF-α）的濃度，抑制NF-кB的激活，阻止高血壓時心臟的肥大和重構(gòu)。秦珍珍［12］的實驗通過高脂飲食建立動脈粥樣硬化兔模型，發(fā)現(xiàn)NAC藥物組兔動脈粥樣斑塊減少，病理改變減輕，血清一氧化氮含量升高，內(nèi)皮素水平下降，而血脂水平改變不明顯，認為NAC可能通過改善血管內(nèi)皮功能，抑制動脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展。

2　NAC在肺臟方面的作用

目前主要研究集中在NAC對急性肺損傷（ALI）、慢性阻塞性肺?。–OPD）的保護作用。ALI的發(fā)病機制十分復(fù)雜，氧自由損傷及氧化-抗氧化平衡在ALI的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用。機體內(nèi)多種炎癥細胞和細胞因子共同參與、相互作用，導(dǎo)致ALI的發(fā)生發(fā)展。當嚴重感染、創(chuàng)傷、休克等因素侵犯肺臟時，肺組織產(chǎn)生大量的炎癥細胞，形成大量的氧自由基等活性氧及蛋白酶，同時機體內(nèi)重要的抗氧化物耗竭，使得氧化與抗氧化失衡，導(dǎo)致活性氧及蛋白酶在機體內(nèi)積聚，它們與細胞膜及細胞器膜發(fā)生脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，損傷肺泡毛細血管膜，引起通透性肺水腫，最終導(dǎo)致ALI/ ARDS［13］。

ALI/ARDS中致炎因子的過度表達和炎癥細胞的凋亡障礙是疾病進展的兩個重要因素，而這兩方面都與NF-кB有關(guān)。NF-кB廣泛存在于多種類型的細胞中，可以調(diào)控兔疫相關(guān)受體、細胞因子、炎癥因子、黏附分子等，參與機體的炎癥、兔疫等應(yīng)激反應(yīng)，還與細胞的增殖、分化和凋亡有重要關(guān)系。張艱等［14］采用脂多糖（LPS）誘導(dǎo)大鼠ALI模型，使用NAC干預(yù)后，發(fā)現(xiàn)治療組大鼠肺組織中炎性細胞、肺泡上皮細胞、血管內(nèi)皮細胞及氣道黏膜上皮細胞等細胞核中的NF-кB表達明顯降低，認為NAC可能通過抑制NF-кB的活化，從而減輕炎癥反應(yīng)，保護肺功能。陳美云等［15］同樣應(yīng)用脂多糖（LPS）注射復(fù)制大鼠ALI模型，隨機分成4組，即正常對照組、ALI模型組、NAC干預(yù)組、地塞米松（（Dex）干預(yù)組，通過實驗，檢測計算肺組織NF-кB相對灰度，發(fā)現(xiàn)NAC組和Dex組均能在抑制NF-кB活化的同時，還能降低血清NO、MDA水平，肺組織病理病變明顯改善，且NAC組和Dex組的作用效果未見明顯差別。穆德廣等［16］實驗發(fā)現(xiàn)NAC治療組的NO2-濃度較損傷組明顯降低，肺功能明顯改善，表明NAC可能通過抗氧化還原作用使NO生成減少，從而減輕肺損傷。鮑潔［17］將38例ARDS患者隨機分為兩組，對照組采用機械通氣、抗生素、結(jié)合原發(fā)疾病綜合治療，觀察組在此治療基礎(chǔ)上輔以NAC霧化治療，經(jīng)治療后發(fā)現(xiàn)觀察組患者血清彈性蛋白酶下降速度明顯低于對照組，死亡率也明顯降低，因此認為NAC在治療ARDS上有一定的療效，值得推廣及進一步研究。

COPD的穩(wěn)定期以及急性加重期，都有氧化應(yīng)激反應(yīng)、炎性反應(yīng)的參與。氧化應(yīng)激可以損傷細胞膜脂質(zhì)，破壞蛋白酶-抗蛋白酶系統(tǒng)，導(dǎo)致肺泡表面張力減低，黏性分泌物增加；氧化應(yīng)激還可以通過提高NF-кB的表達，促進炎癥因子的生成，加速COPD的發(fā)展。而NAC可以通過抗氧化應(yīng)激，抑制NF-кB的表達，減少炎癥因子的產(chǎn)生，還能溶解稀釋痰液利于痰的排出，從而改善肺功能，改善COPD患者咳嗽、呼吸困難等臨床癥狀［18-21］。另外，NAC還可以通過抗氧化應(yīng)激，抑制炎癥反應(yīng)，改善肺血循環(huán)等作用對實驗性動物大鼠的肺缺血再灌注損傷也有一定的保護作用［22-23］。

3　NAC在肝臟方面的作用

在NAC早期的認識和應(yīng)用中，NAC是對乙酰氨基酚中毒肝損的特異性解毒劑［24］。對乙酰氨基酚是常用的解熱鎮(zhèn)痛藥，但大劑量易致藥物性肝損。在美國等一些國家，對乙酰氨基酚是導(dǎo)致急性肝功能損傷的主要原因。

酒精性肝病（a1coho1ic 1iver disease，ALD）是大量飲酒導(dǎo)致的肝損害，在西方國家十分常見。我國ALD的發(fā)病率逐年上升，已成為我國的第二大肝病，僅次于病毒性肝炎。ALD的發(fā)病機制十分復(fù)雜，氧化應(yīng)激和炎性反應(yīng)是其發(fā)生發(fā)展的兩個重要因素。機體攝入酒精后，刺激氧自由基的產(chǎn)生，氧化應(yīng)激水平增高，使肝內(nèi)三磷酸腺苷和GSH水平減低；也會使腸道內(nèi)毒素吸收增加，激活NF-кB，促使炎癥因子釋放［25］，加重肝細胞的損傷。田苗苗等［26］使用酒精灌胃法建立大鼠急性肝損傷模型，發(fā)現(xiàn)NAC可以提高肝組織中抗氧化物酶（SOD、GSH-Px）的活性，減少脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物（MDA）的含量，從而發(fā)揮抗氧化應(yīng)激的作用。另外，NAC還可以通過阻斷NF-кB的激活，減少炎癥細胞因子的釋放，干擾凋亡信號的傳導(dǎo)，從而發(fā)揮抗炎、抗凋亡的作用，最終有效防治酒精對肝臟的損傷。時代音等［27］認為當大鼠酒精性肝損傷時，機體內(nèi)還原型谷胱甘肽急劇減少，而NAC能提供活性巰基（-SH），抑制組織內(nèi)谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶，從而提高谷胱甘肽含量，增強組織抗自由基，抗藥物和毒物損傷的能力。

非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）是指除外酒精和其他明確的損肝因素所致的，以彌漫性肝細胞大泡性脂肪變?yōu)橹饕卣鞯呐R床病理綜合征，包括單純性脂肪肝以及由其演變的脂肪性肝炎。目前認為脂質(zhì)過氧化、氧化應(yīng)激等“二次打擊學(xué)說”是其重要的發(fā)病機制［28］。查正偉［29］的研究認為，在NAFLD中存在氧化應(yīng)激反應(yīng)和脂質(zhì)的過氧化損傷，而NAC能抗氧化，提高細胞內(nèi)SOD、GSH-Px含量，上調(diào)肝內(nèi)PKB表達或/和改善肝內(nèi)胰島素抵抗，從而保護肝細胞。

目前，NAC在治療肝炎方面也取得了一定的成果。朱婷等［30］研究認為，NAC可以提高GSH含量，改善肝功能，降低Chi1d-Pugh評分。國內(nèi)外的研究表明，過量一氧化氮（NO）可致氧化性肝損傷，NO水平變化與重肝損傷程度密切相關(guān)，可作為判定重肝早期指標之一。而潘紅英等［31］認為NAC可以降低重型肝炎患者血清NO的水平，提示NAC對治療重型肝炎有效。

4　NAC在腎臟方面的作用

目前主要研究集中在NAC對造影劑腎病的防治方面。造影劑腎病（contrast—induced nephropathy，CIN）是指注射造影劑后48 h內(nèi)血清肌酐的絕對值升高0.5 mL/dL（44 mmo1/L）或相對值升高25%。造影劑進入人體后大部分經(jīng)腎臟排泄，但可能會影響腎臟的正常生理過程，損傷腎功能，導(dǎo)致急性腎功能衰竭。隨著放射、介入診療技術(shù)的不斷發(fā)展，造影劑的使用越來越多，隨之CIN的發(fā)病率也越來越高。有資料顯示在院內(nèi)獲得急性腎功能衰竭的常見原因中，CIN僅排在缺血再灌注腎損傷和腎毒性藥物所致腎損傷之后［32］。

CIN的發(fā)病機制十分復(fù)雜，氧自由基損傷是其發(fā)生機制之一。氧自由基可以直接損傷腎小管，也可以誘導(dǎo)腎小管上皮細胞的凋亡，還能導(dǎo)致缺血損傷及兔疫介導(dǎo)的組織損傷。因此，抗氧化應(yīng)激治療對預(yù)防造影劑腎病可能有一定作用。NAC可以增加機體還原型GSH合成，抗氧化應(yīng)激；促進NO生成，擴張腎血管，糾正組織缺氧；抑制細胞凋亡水平，從而減少造影劑對腎功能的損害［33］。王琳等［34］實驗采用鼠尾注射吲哚美辛、左旋硝基精氨酸甲酯、碘海醇建立大鼠對比劑腎損傷模型，使用NAC干預(yù)治療，發(fā)現(xiàn)NAC治療組氧化應(yīng)激指標明顯改善，腎組織損傷減輕，認為NAC可以防治對比劑腎病。但是，王勇［35］的臨床試驗發(fā)現(xiàn)，NAC雖然可以明顯降低冠心病PCI患者氧化應(yīng)激水平，但尚不足以防治造影劑腎病的發(fā)生。所以，作為一種抗氧化劑，NAC是否可以應(yīng)用于臨床防治冠心病PCI相關(guān)的造影劑腎病，還值得進一步研究與探討。

另外，NAC對糖尿病腎病也有保護作用。高血糖狀態(tài)下，機體氧化應(yīng)激水平增高，大量的ROS可以直接損傷腎小球毛細血管基底膜磷脂，使腎小球通透性增加，血漿蛋白于通過而沉積于基底膜處；另外，大量的ROS也會影響前列腺素及NO的分泌，損傷腎血管內(nèi)皮細胞，改變腎血流等［36-37］。蘇東峰［38］實驗發(fā)現(xiàn)，NAC可以通過抗氧化，抗凋亡等途徑減少腎臟足細胞的損傷，改善腎血管通透性，減少尿蛋白的排泄，從而保護腎功能。許琳［39］的實驗研究表明NAC可能通過上調(diào)MMP-9在腎組織的表達，減輕細胞外基質(zhì)（ECM）的聚積，從而減少尿蛋白的排泄量，保護腎功能。

隨著各方面研究的深入，NAC在抗神經(jīng)細胞凋亡［40］，抗艾滋病治療，防輻射等方面也有一定的作用。作為一種抗氧化劑，NAC有著非常廣泛的應(yīng)用前景，值得深入研究。

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Research progress of effect of N-acetylcysteine on heart and other important organs

YAN JunSHI TingtingZHUANG RangxiaoCAI Zhaobin▲
Hangzhou Xixi Hospita1，Zhejiang Province，Hangzhou310023，China

R96

A

1673-7210（2016）04（c）-0045-04

浙江省杭州市科技發(fā)展計劃項目（20130633B09，20130733Q30）。

2016-01-28本文編輯：蘇 暢）