顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化性狹窄診治現(xiàn)狀

衛(wèi)　飛　　盧　麗　　李光勤

重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，重慶　400016

顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化性狹窄診治現(xiàn)狀

衛(wèi)飛盧麗李光勤▲

重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，重慶400016

顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化性狹窄是我國缺血性卒中最常見原因之一，治療手段包括藥物治療和支架治療。在WASID、SPARCL、CHANCE、SAMMPRIS等研究的推動(dòng)下，常規(guī)藥物治療過渡到強(qiáng)化藥物治療，包括雙抗血小板藥物、強(qiáng)化他汀治療等。同時(shí)，SAMMPRIS、VISSIT研究證實(shí)顱內(nèi)支架置入并不獲益，而國內(nèi)的顱內(nèi)支架研究認(rèn)為可以接受，東西方觀點(diǎn)差異明顯。傳統(tǒng)影像學(xué)檢查用以發(fā)現(xiàn)血管狹窄，而高分辨率MRI可用來評價(jià)顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊病理性質(zhì)和穩(wěn)定性，可用于卒中風(fēng)險(xiǎn)分層。本文對顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化性狹窄診療研究的重要進(jìn)展進(jìn)行綜述，以期了解其最新臨床診療現(xiàn)狀。

顱內(nèi)粥樣硬化；動(dòng)脈狹窄；診斷；治療

［Abstract］The intracrania1 atherosc1erotic stenosis is one of the commonest causes of ischemic stroke.The treatments inc1ude medicine therapy and the stenting therapy.Evidences from WASID，SPARCL，CHANCE，SAMMPRIS tria1s，etc，support aggressive medicine administration，especia11y dua1-antip1ate1et and intensive statin therapy.Meanwhi1e SAMMPRIS and VISSIT tria1s doesn't show benefit of intracrania1 stenting whi1e Chinese tria1s do.Intracrania1 stenting is in great debate for its safety and efficiency with a big gap between East and West.Traditiona1 image1ogica1 examinations are used for identifying the vesse1 stenosis，whi1e high-reso1ution magnetic resonance imaging may identify the intracrania1 atherosc1erotic p1aque by patho1ogica1 features and vu1nerabi1ity，which is usefu1 for stroke risk stratification. This artic1e reviews the recent vita1 progress in the diagnosis and therapy for intracrania1 atherosc1erotic stenosis，aiming to update the know1edge of c1inicians.

［Key words］Intracrania1 atherosc1erosis；Artery stenosis；Diagnosis；Therapy

顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化性狹窄（intracrania1 atherosc1erotic stenosis，ICAS）是全世界范圍內(nèi)缺血性卒中的最常見原因之一，其在中國人群中，引起缺血性卒中的發(fā)病率高達(dá)35%，遠(yuǎn)高于白種人。其中，癥狀性ICAS具有更高的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，其高低因合并血管風(fēng)險(xiǎn)因素、狹窄部位、斑塊易損性等不同而異［1-2］。

1　顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化性狹窄內(nèi)科治療現(xiàn)狀

ICAS內(nèi)科治療手段包括抗栓、降脂、降壓、降糖、生活方式控制等。在WASID研究的推動(dòng)下經(jīng)歷了由抗凝藥物向抗血小板藥物過渡；在CHANCE、SAMMPRIS研究推動(dòng)下，從單種抗血小板藥物向雙抗過渡。SPARCL研究則推動(dòng)他汀由最初的普通劑量降脂，進(jìn)入強(qiáng)化他汀治療和粥樣斑塊靶向治療時(shí)代。而SAMMPRIS研究確認(rèn)了強(qiáng)化他汀治療在高危ICAS患者中的應(yīng)用。

1.1抗栓治療

WASID研究納入北美569例癥狀性ICAS患者，比較了抗凝和抗血小板治療在預(yù)防血管事件上的療效和臨床安全性，發(fā)現(xiàn)阿司匹林療效與華法林相當(dāng)，而且平均隨訪1.8年的嚴(yán)重出血和死亡率遠(yuǎn)低于華法林（7.5%比18%）［3］。而CHANCE研究納入5170例發(fā)病24 h內(nèi)的輕型卒中或短暫性腦缺血發(fā)作（transient ischemic attack，TIA）患者，比較氯吡格雷、阿司匹林雙抗組（氯吡格雷起始劑量300 mg，隨后75 mg/d，服用90 d，前21 d聯(lián)用阿司匹林，劑量75 mg/d）和阿司匹林單抗組（阿司匹林75 mg/d，90 d）治療效果，證實(shí)雙抗組比單抗更能降低最初90 d的卒中發(fā)生率（8.2%比11.7%），且不增加出血風(fēng)險(xiǎn)［4-5］。而SAMMPRIS研究納入451例TIA或非致殘性卒中后30 d內(nèi)ICAS重度狹窄患者，比較強(qiáng)化藥物組和支架聯(lián)合組治療高危ICAS患者效果。所用強(qiáng)化藥物治療方案為阿司匹林加氫氯吡格雷聯(lián)用3個(gè)月以及其他主要、次要危險(xiǎn)因素控制和生活方式干預(yù)。與WASID研究比，強(qiáng)化藥物組中可使30 d內(nèi)的卒中或死亡從10.7%降至5.8%，而1年主要終點(diǎn)事件由25%降至12.2%，其中，雙抗聯(lián)用是卒中風(fēng)險(xiǎn)顯著降低的關(guān)鍵之一，從而將雙抗治療時(shí)間延長至90 d［6-7］。

2014年中國卒中二級預(yù)防指南推薦：對非心源性栓塞性缺血性腦卒中或TIA患者，建議給予口服抗血小板藥物而非抗凝藥物（Ⅰ級，A類）；阿司匹林或氯吡格雷單藥均可作為首選（Ⅰ級，A類）；24 h內(nèi)的輕型卒中或TIA患者，應(yīng)盡早給予阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷治療21 d（Ⅰ級，A類），但應(yīng)嚴(yán)密觀察出血風(fēng)險(xiǎn)，此后單用阿司匹林或氯吡格雷作為長期二級預(yù)防一線用藥（Ⅰ級，A類）。發(fā)病30 d內(nèi)伴有癥狀性顱內(nèi)動(dòng)脈嚴(yán)重狹窄的缺血性腦卒中/TIA患者，應(yīng)盡早給予阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷治療90 d（Ⅱ級，B類）。此后阿司匹林或氯吡格雷單用均作為長期二級預(yù)防一線用藥 （Ⅰ級，A類）［8］。2014年美國卒中/TIA二級預(yù)防指南建議：主要顱內(nèi)動(dòng)脈重度狹窄所致30 d內(nèi)卒中/TIA患者，給予氯吡格雷、阿司匹林雙聯(lián)抗血小板治療90 d（Ⅱb級，B類/新建議）。顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄50%～99%所致的卒中/TIA患者，維持阿司匹林優(yōu)于華法林既往推薦（Ⅰ級，B類）［9］。

因雙抗在預(yù)防卒中復(fù)發(fā)的短期和長期預(yù)防中的作用不同，美國指南對于卒中長期二級預(yù)防的抗血小板聚集藥物沒有給出明確推薦。一份含14項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)（RCT）的薈萃分析認(rèn)為，雙抗較單抗更有效地減少非心源性卒中/TIA早期卒中復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)［10］。但另一份含7項(xiàng)RCT研究、納入39 574例缺血性卒中/TIA患者的薈萃分析認(rèn)為持續(xù)1年以上的雙抗較之單抗，并不能明顯減少卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)［11］。而亞洲人口一項(xiàng)納入85 667例、共24項(xiàng)抗血小板聚集治療至少1年的RCT研究的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，西洛他唑與阿司匹林或雙嘧達(dá)莫相比，顯著降低卒中復(fù)發(fā)，阿司匹林、氫氯吡格雷聯(lián)用同單抗相比，并不能顯著降低卒中復(fù)發(fā)率，而導(dǎo)致比除特魯曲班外的所有單抗更多的大型出血［12］。因此，中國指南對非心源性栓塞性缺血性腦卒中或TIA患者，不推薦常規(guī)長期應(yīng)用阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷抗血小板治療（Ⅰ級，A類）。美國指南雖然推薦阿司匹林、氫氯吡格雷在發(fā)病24 h內(nèi)的輕型卒中/TIA患者中聯(lián)合使用，但因出血的高風(fēng)險(xiǎn)，也未推薦在二級預(yù)防中長期使用［8-9］。

1.2他汀藥物治療

他汀類藥物不僅有降低膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）的作用，還可改善神經(jīng)血管內(nèi)皮微環(huán)境、抗血管內(nèi)皮炎癥、抗氧化、間接舒張微血管、改善腦代謝等作用。其能夠通過多種機(jī)制穩(wěn)定逆轉(zhuǎn)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊，防止不穩(wěn)定斑塊破裂和血栓形成。美國歷年更新的血脂管理指南和卒中防治指南，將他汀作為卒中一級、二級預(yù)防的基石［12-14］。2006年SPARCL研究納入4731例起病1～6個(gè)月、無冠心病史、LDL-C水平為100～190 mg/dL、非心源性卒中/TIA患者，隨機(jī)給予阿托伐他?。?0 mg/d）或安慰劑治療，平均隨訪4.9年。結(jié)果顯示，強(qiáng)化阿托伐他汀治療顯著降低了再發(fā)卒中風(fēng)險(xiǎn)16%，顯著降低冠脈事件風(fēng)險(xiǎn)35%；亞組分析顯示，使用阿托伐他汀80 mg治療均可使所有卒中亞型卒中再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)降低［12］。美國2011年以來更新的血脂管理指南和卒中防治指南均推薦：對有動(dòng)脈粥樣硬化證據(jù)、LDL-C水平＞100 mg/dL、即使無冠心病史的缺血性卒中/TIA患者，使用具有強(qiáng)化降脂作用的他汀以減少卒中和心血管風(fēng)險(xiǎn)（Ⅰ級，B類）［12-14］。

2011年SAMMPRIS研究中所用的強(qiáng)化藥物方案還包括使用強(qiáng)化劑量的瑞舒伐他?。?0 mg/40 mg），降低LDL-C至＜1.8 mmo1/L，以及降壓至＜140 mmHg。強(qiáng)化藥物治療顯著降低ICAS重度狹窄高危患者的1、3年的主要終點(diǎn)事件發(fā)生率［6-7］。同WASID的研究人群相比，SAMMPRIS研究卒中風(fēng)險(xiǎn)明顯減少的關(guān)鍵因素除了雙抗，還有對患者LDL-C水平和收縮期高血壓的嚴(yán)格控制［6-7］。

這些研究推動(dòng)了2014年美國卒中二級預(yù)防指南中他汀治療的更新：對伴顱內(nèi)外動(dòng)脈粥樣硬化狹窄的卒中/TIA患者，推薦綜合危險(xiǎn)因素控制，其中強(qiáng)化他汀治療是基石。對由主要顱內(nèi)動(dòng)脈50%～90%狹窄引起的缺血性卒中/TIA患者，推薦血壓維持在140 mmHg以下和強(qiáng)化他汀治療（Ⅰ級，B類）；其他常規(guī)預(yù)防治療，重點(diǎn)為抗栓治療、降脂、控制血壓和優(yōu)化生活方式（Ⅰ級，C類）。無論LDL-C水平和是否有冠心病病史，顱內(nèi)動(dòng)脈中重度狹窄引起的缺血性卒中/ TIA患者以及缺血性卒中/TIA合并主動(dòng)脈弓動(dòng)脈粥樣硬化斑塊患者，均需強(qiáng)化他汀治療。而他汀種類和劑量選擇推薦與2013年AHA/ACC降脂指南一致［9］。雖然我國的他汀藥物研究延續(xù)了部分國外的研究結(jié)果，并做出了指南上的要求，但在國內(nèi)只有幾項(xiàng)小樣本的不同劑量他汀用于頸動(dòng)脈粥樣斑塊靶向治療的研究，對于顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的高強(qiáng)化劑量他汀治療研究尚未見報(bào)道［8］。

2　顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化性狹窄介入治療現(xiàn)狀

ICAS缺血性卒中患者藥物治療不斷更新，而顱內(nèi)支架的治療卻遭遇了一系列的挫折。SAMMPRIS研究中，支架組30 d內(nèi)卒中或死亡率高達(dá)14.7%，顯著高于藥物治療組5.8%的比例，導(dǎo)致研究被提前終止。所用Wingspan自膨式支架組的年終點(diǎn)事件率為20%，而強(qiáng)化藥物治療組僅為12%，1、3年隨訪結(jié)果也證實(shí)強(qiáng)化藥物治療獲益優(yōu)于顱內(nèi)支架置入［6-7］。但該研究也存在一定缺陷，如納入人群30 d內(nèi)均有癥狀發(fā)作、僅采用單一支架、介入醫(yī)生的技術(shù)和經(jīng)驗(yàn)（研究中顱內(nèi)動(dòng)脈介入治療組中約1/3的卒中為腦出血，而這一點(diǎn)在CREST研究中很少發(fā)生）以及以狹窄程度區(qū)分卒中高危人群，排除了發(fā)作超過30 d和中度動(dòng)脈狹窄人群。2015年發(fā)表的治療癥狀性ICAS患者的VISSIT研究發(fā)現(xiàn)，顱內(nèi)球擴(kuò)式支架增加30d內(nèi)以及12個(gè)月內(nèi)的卒中或TIA的風(fēng)險(xiǎn)，僅募集了112例受試者就終止［15］。同樣的，基于中國人群的RCT研究因30 d支架治療組主要終點(diǎn)事件高于藥物治療組也被提前終止。因此，這些研究結(jié)果均不支持或建議支架治療癥狀性顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄。

針對SAMMPRIS和VISSIT研究存在諸如操作者經(jīng)驗(yàn)欠缺、病例選擇性較差等一系列問題，國內(nèi)開展了旨在評估顱內(nèi)支架是否適用于低灌注亞組患者的多中心前瞻登記研究。在納入354例癥狀性ICAS重度狹窄、側(cè)支循環(huán)差的患者中，根據(jù)靶血管病變形態(tài)、路徑、術(shù)者經(jīng)驗(yàn)選擇球擴(kuò)式或自膨式支架治療，顱內(nèi)支架治療30 d主要終點(diǎn)事件率為4.3%，血運(yùn)重建成功率為97.3%［16］。該研究排除了54例嚴(yán)重迂曲病變、非動(dòng)脈粥樣硬化病變、其他非低灌注機(jī)制卒中，且明確責(zé)任血管形態(tài)要求，末次發(fā)病至接受治療的時(shí)間較長。而其他幾個(gè)單中心研究結(jié)論中，中國高危ICAS患者中顱內(nèi)支架治療的短期、長期安全性和有效性似乎是可以接受的。如采用CT多模態(tài)卒中評分篩選行支架治療的癥狀性大腦中動(dòng)脈重度狹窄患者65例，1年卒中和死亡率為8.1%，支架內(nèi)再狹窄率為6.5%［17］。納入34項(xiàng)研究、2511例患者的Wingspan支架治療的薈萃分析顯示：支架治療手術(shù)成功率為96.75%，30 d終點(diǎn)事件率為8.75%，1年終點(diǎn)事件率為13.0%，總病死率為2.98%，支架內(nèi)再狹窄率為21.76%［18］。而納入11項(xiàng)中國人群研究的薈萃分析顯示，圍術(shù)期30 d不良事件率支架組與藥物組無差別；而1、3年期不良事件率支架組顯著優(yōu)于藥物組［19］。但這兩篇薈萃分析納入的RCT研究偏少，不能排除發(fā)表偏倚、納入人群的偏倚，以及經(jīng)濟(jì)條件、高失訪率等因素的影響。

綜上所述，顱內(nèi)支架治療的安全性、有效性仍存在很大爭議，東西方間差異明顯。其潛在原因可能同東西方人種遺傳背景差異、卒中機(jī)制差異、臨床診療水平、臨床不良事件的判斷、經(jīng)濟(jì)因素、研究嚴(yán)謹(jǐn)程度不同等因素而異。所以有必要嚴(yán)格不良事件診斷程序、統(tǒng)一術(shù)者的熟練程度以及基線人群的差異，開展嚴(yán)格高標(biāo)準(zhǔn)的RCT研究。目前國內(nèi)外介入指南均趨于審慎態(tài)度下的顱內(nèi)支架研究。2014年美國卒中指南對于主要顱內(nèi)動(dòng)脈中度狹窄的卒中或TIA患者，不建議使用PTAS術(shù)；對于重度狹窄患者，不建議Wingspan支架作為初始治療，且其他支架植入效果仍未知［9］。2015年中國介入指南建議癥狀性ICAS患者首選強(qiáng)化藥物治療（I級，A類）；藥物治療無效的患者可在完善的影像學(xué)評估及風(fēng)險(xiǎn)/效益衡量后，在有條件的醫(yī)院行支架治療，但具體效果有待研究（Ⅲ級，C類）；而非癥狀性ICAS患者目前尚不推薦支架治療（I級，A類）［8，20］。

3　顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化狹窄的影像學(xué)診斷現(xiàn)狀

動(dòng)脈粥樣硬化斑塊突然破損、血小板激活、血栓形成是ICAS引起缺血性卒中的重要發(fā)病機(jī)制。在頸動(dòng)脈粥樣斑塊中，易損斑塊明顯具有較高的卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。但許多ICAS患者僅提示血管輕到中度狹窄，甚至有不少卒中/TIA患者在積極藥物治療的情況下顱內(nèi)動(dòng)脈管腔仍進(jìn)行性狹窄。深層次了解易損斑塊、早期識(shí)別易損斑塊并給予積極的干預(yù)措施對腦血管病的轉(zhuǎn)歸相當(dāng)重要［21-22］。受傳統(tǒng)顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊成像技術(shù)的局限，目前尚缺少顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化易損斑塊與卒中防治的研究。因此，應(yīng)在顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄的患者中通過新型影像學(xué)技術(shù)進(jìn)行血管病變病理學(xué)的評價(jià)，區(qū)分出適宜的卒中高危人群亞組，使得這一部分人群可能從顱內(nèi)支架置入治療中獲益。

傳統(tǒng)影像學(xué)檢查用以發(fā)現(xiàn)顱內(nèi)外血管狹窄。如CTA可顯示顱內(nèi)血管壁成分，為判斷易損斑塊提供線索，如正性重構(gòu)、點(diǎn)片狀鈣化、低密度斑塊等，但其空間分辨率較低，難以識(shí)別薄纖維帽纖維斑塊；且受圖像噪聲及對比劑干擾等因素影響，對低密度成分區(qū)分不佳，不能直接反映斑塊的炎癥程度。傳統(tǒng)B超可提供頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度、管腔狹窄程度、斑塊體積和斑塊內(nèi)部回聲特點(diǎn)等信息，但局限性和主觀性較大，也無法對顱內(nèi)血管進(jìn)行檢測。TCD也僅提供腦血管的血流速度和功能性狹窄信息。其他影像學(xué)技術(shù)，如計(jì)算機(jī)輔助雙功能超聲成像技術(shù)、血管內(nèi)超聲、光學(xué)相干斷層成像同樣存在無法對顱內(nèi)血管進(jìn)行檢測的問題。而作為腦血管病診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，DSA則存在有創(chuàng)性、昂貴、間接顯示的局限。分子影像檢測斑塊常用的有SPECT和PET兩種代謝與功能成像技術(shù)，但存在時(shí)間空間分辨率差、昂貴等局限［23］。

MRA檢查不僅可顯示血管狹窄程度，還可顯示偏心型生長的斑塊，可直接顯示斑塊大小、潰瘍，同時(shí)可利用各種MR檢查序列測定斑塊內(nèi)成分等易損性指標(biāo)?？筛鶕?jù)不同序列圖像中信號(hào)強(qiáng)弱的不同來區(qū)分纖維帽的厚度和完整性。易損斑塊動(dòng)態(tài)增強(qiáng)掃描特征包括斑塊呈顯著早期強(qiáng)化，晚期強(qiáng)化亦明顯或強(qiáng)化程度明顯下降。但MRI亦有其局限性，例如呼吸、心跳以及圖像分辨率對活體動(dòng)脈斑塊檢測的影響，低分辨率和運(yùn)動(dòng)等相關(guān)的噪音，集中于頸動(dòng)脈的動(dòng)脈粥樣硬化斑塊研究。而新近發(fā)展的高分辨率MRI（HR-MRI）通過強(qiáng)大的計(jì)算處理和高分辨率，不再局限于顱外血管斑塊，可用于顱內(nèi)血管斑塊易損性的判定，如可用來評價(jià)斑塊負(fù)荷，定性、定量評價(jià)斑塊的內(nèi)容物（脂質(zhì)核、纖維帽、出血及鈣化等成分）以及重塑模式［23-24］，進(jìn)一步探討動(dòng)脈粥樣硬化引發(fā)腦卒中的病理生理機(jī)制，預(yù)測缺血性腦卒中風(fēng)險(xiǎn)，指導(dǎo)早期卒中防治。但有幾個(gè)關(guān)鍵的技術(shù)要點(diǎn)有待解決，如血流和脂肪抑制問題、時(shí)間空間分辨率、掃描覆蓋范圍以及足夠的信噪比。另外，動(dòng)脈粥樣硬化斑塊呈現(xiàn)明顯的形態(tài)和病理學(xué)異質(zhì)性，如何合理解釋影像資料有賴于深刻理解斑塊病理學(xué)和HR-MRI的能力和局限性。隨著管腔狹窄預(yù)測患者未來卒中風(fēng)險(xiǎn)的局限性認(rèn)識(shí)日益增加，合理利用HR-MRI技術(shù)發(fā)展改良ICAS患者的管理，有望進(jìn)一步改善ICAS的臨床療效［23-25］。

綜上所述，ICAS是中國缺血性卒中重要病因之一，應(yīng)綜合防治。目前證據(jù)和指南推薦藥物治療，尤其是雙抗和強(qiáng)化他汀治療。顱內(nèi)支架應(yīng)在有條件的單位、由經(jīng)驗(yàn)豐富的術(shù)者選擇性進(jìn)行。影像學(xué)評估動(dòng)脈粥樣斑塊病理性質(zhì)和穩(wěn)定性對ICAS的卒中二級預(yù)防可能起很重要的作用，HR-MRI可根據(jù)斑塊的病理特征來篩選出顱內(nèi)支架獲益的病變，提高卒中二級預(yù)防的效果。

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Current status of clinical diagnosis and therapy of intracranial atherosclerotic stenosis

WEI FeiLU LiLI Guangqin▲
Department of Neuro1ogy，the First Affi1iated Hospita1 of Chongqing Medica1 University，Chongqing400016，China

R743.1

A

1673-7210（2016）04（c）-0040-05

重慶市醫(yī)學(xué)科研計(jì)劃項(xiàng)目（2012-2-511）。

衛(wèi)飛（1975.9-），男，重慶醫(yī)科大學(xué)2012級神經(jīng)內(nèi)科專業(yè)在讀碩士；研究方向：腦血管病。

2016-01-22本文編輯：程 銘）