呼吸道變應(yīng)性炎癥相關(guān)Th細(xì)胞因子的研究進(jìn)展

張 印 崔藝馨 楊明會解放軍總醫(yī)院中醫(yī)院內(nèi)科，北京 100853

呼吸道變應(yīng)性炎癥相關(guān)Th細(xì)胞因子的研究進(jìn)展

張 印 崔藝馨 楊明會
解放軍總醫(yī)院中醫(yī)院內(nèi)科，北京 100853

呼吸道變應(yīng)性炎癥是呼吸系統(tǒng)疾病常見病理學(xué)改變，發(fā)生機(jī)制復(fù)雜，多種細(xì)胞因子參與其調(diào)控，T淋巴細(xì)胞相關(guān)因子一直是研究的焦點。本文綜述了以干擾素-γ（IFN-γ）、白介素（IL-12）、白介素-2（IL-2）為代表的Th1細(xì)胞，白介素-4（IL-4）、白介素-5（IL-5）、白介素-9（IL-9）、白介素-13（IL-13）為代表的Th2細(xì)胞，以及白介素（IL-17）為代表的Th17細(xì)胞與呼吸道變應(yīng)性炎癥的關(guān)系，希望有助于進(jìn)一步尋找研究呼吸道炎癥發(fā)病機(jī)制的切入點，探索新的治療靶區(qū)，為呼吸道變應(yīng)性炎癥防治提供更廣闊的思路和前景。

呼吸道疾??；變應(yīng)性炎癥；T淋巴細(xì)胞

隨著環(huán)境污染的不斷加重，空氣質(zhì)量日趨惡化，呼吸系統(tǒng)疾病的發(fā)病率逐年攀升，呼吸道感染、支氣管哮喘、慢性阻塞性肺病、肺癌患者與日俱增，已經(jīng)越來越引起人們的普遍重視。咳嗽變異性哮喘是呼吸系統(tǒng)常見的疾病之一，咳嗽變異性哮喘是慢性咳嗽的首要病因（占30%左右），而且大約四分之一的咳嗽變異性哮喘患者可能向典型哮喘轉(zhuǎn)變，嚴(yán)重影響了人們的身體健康和生活質(zhì)量。

咳嗽變異性哮喘與典型哮喘的發(fā)病機(jī)制是相似的，以嗜酸性粒細(xì)胞等多種細(xì)胞參與的氣道慢性炎癥與氣道高反應(yīng)性為特點。呼吸道變應(yīng)性炎癥以炎癥細(xì)胞浸潤為主要病理學(xué)特征，是呼吸系統(tǒng)疾病常見病理學(xué)改變。其本身屬于變應(yīng)性和免疫性疾病，亦常以變應(yīng)性和免疫性因素為誘發(fā)因素，可以說免疫機(jī)制在炎性反應(yīng)，特別是慢性炎性反應(yīng)中極其重要［1］。呼吸道變應(yīng)性炎癥發(fā)生機(jī)制復(fù)雜，多種細(xì)胞因子參與其調(diào)控。細(xì)胞因子主要由T淋巴細(xì)胞產(chǎn)生，包括白介素（IL）、干擾素（IFN）等，參與機(jī)體細(xì)胞免疫反應(yīng)，并在免疫應(yīng)答中起調(diào)節(jié)作用［2］。Th1/Th2失衡是呼吸道變應(yīng)性炎癥發(fā)病的重要基礎(chǔ)，Th1、Th2、Th17類細(xì)胞因子的作用并不是孤立存在的，它們之間相互調(diào)控、相互影響，組成細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)，發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)。Th1與Th2細(xì)胞處于動態(tài)平衡，可有效維持機(jī)體細(xì)胞和體液免疫功能，研究表明［3］呼吸道變應(yīng)性炎癥與Th1/Th2類細(xì)胞因子失衡關(guān)系密切，Th1/Th2細(xì)胞比例降低是呼吸道變應(yīng)性炎癥發(fā)生主要因素，且Th2類細(xì)胞因子優(yōu)勢表達(dá)是其形成及進(jìn)展的關(guān)鍵機(jī)制。也有研究發(fā)現(xiàn)Th17細(xì)胞是一類起負(fù)調(diào)節(jié)作用CD4+、CD25+T細(xì)胞亞群，主要分泌IL-17（IL-17A和IL-17F），可抑制呼吸道變應(yīng)性炎癥的免疫反應(yīng)?，F(xiàn)就呼吸道變應(yīng)性炎癥相關(guān)的Th細(xì)胞因子的研究進(jìn)展綜述如下：

1 Th1類細(xì)胞因子與呼吸道變應(yīng)性炎癥

Th1細(xì)胞為抗菌免疫細(xì)胞，主要分泌IL-2、IL-12等，介導(dǎo)巨噬細(xì)胞活化，產(chǎn)生IFN-γ清除細(xì)胞內(nèi)病原體，參與細(xì)胞免疫反應(yīng)和細(xì)胞分化的調(diào)節(jié)。

1.1 IFN-γ與呼吸道變應(yīng)性炎性反應(yīng)

IFN-γ主要由Th1細(xì)胞產(chǎn)生，是巨噬細(xì)胞活化一個必要的細(xì)胞因子，其生物學(xué)功能特性：促進(jìn)細(xì)胞表達(dá)MHC-Ⅰ類和MHC-Ⅱ類分子；Th0細(xì)胞分化為Th1細(xì)胞，并抑制Th2細(xì)胞的增殖；促進(jìn)B細(xì)胞分化，產(chǎn)生IgA、IgG、IgM等抗體，促進(jìn)Ig類型轉(zhuǎn)換；激活巨噬細(xì)胞、促進(jìn)其活化；激活血管內(nèi)皮細(xì)胞；抑制IL-4依賴的IgE合成等。激活巨噬細(xì)胞，加強(qiáng)活化血管內(nèi)皮細(xì)胞，抑制IgE依賴的IL-4合成等。

IFN-γ在體外可抑制Th2細(xì)胞分化，在體內(nèi)能抑制Th2類反應(yīng)，且IFN-γ能抑制致敏小鼠抗原所致Th2細(xì)胞的活化，具有獨特免疫調(diào)節(jié)作用。英國文獻(xiàn)報道［4］特應(yīng)性哮喘患者的IFN-γ受體基因發(fā)生變異。研究報道［5］重癥哮喘患者IFN-γ表達(dá)細(xì)胞增加，IFN-γ表達(dá)與氣道高反應(yīng)性調(diào)節(jié)機(jī)制有一定相關(guān)性。張晗等［6］研究顯示感染BALB/c小鼠模型，血清IFN-γ和IL-4、IL-5、IL-10細(xì)胞因子較對照組（健康鼠）顯著升高，且IFN-γ和IL-4、IL-5、IL-10水平不隨感染時間增加而降低，也不隨感染后炎癥的好轉(zhuǎn)而下降。IFN-γ能抑制體內(nèi)IgE的生成［7］，直接通過氣道給予IFN-γ 或IL-12，可抑制抗原激發(fā)小鼠特應(yīng)性氣道炎癥。有研究［8］氣道上皮細(xì)胞表達(dá)IFN-γR的轉(zhuǎn)基因小鼠，霧化吸入IFN-γ后，顯著抑制IL-4誘導(dǎo)的B細(xì)胞增殖，嗜酸性粒細(xì)胞活化、聚集均受抑制，減少黏液腺的分泌，減輕氣道阻塞程度，從而緩解氣道炎性反應(yīng)。

1.2 IL-12與呼吸道變應(yīng)性炎性反應(yīng)

IL-12在1982年首次被發(fā)現(xiàn)，1990年被克隆表達(dá)成功，命名為IL-12。IL-12是一種多功能細(xì)胞因子，其具有調(diào)節(jié)淋巴細(xì)胞增殖、促進(jìn)活化T細(xì)胞增殖等生物活性。IL-12能促進(jìn)Th1細(xì)胞分化，刺激T細(xì)胞和NK細(xì)胞產(chǎn)生IFN-γ，可與IL-2協(xié)同功能?？烧{(diào)節(jié)Th1/Th2平衡；調(diào)節(jié)IgE抗體產(chǎn)生，IL-12可抑制IgE產(chǎn)生；IL-12通過促進(jìn)IFN-γ的生產(chǎn)和擴(kuò)散，增強(qiáng)自然殺傷細(xì)胞和T細(xì)胞的殺傷活性，來誘導(dǎo)細(xì)胞免疫。IL-12在Th1細(xì)胞免疫反應(yīng)的調(diào)節(jié)過程中起著決定性的因素。IL-12匱乏，Th1反應(yīng)低下，Th2反應(yīng)增強(qiáng)，故其對Th1/Th2動態(tài)平衡有重要調(diào)節(jié)作用［9］。IL-12可促進(jìn)嗜酸性粒細(xì)胞的調(diào)亡，能有效地防止抗原誘導(dǎo)的嗜酸性粒細(xì)胞浸潤到炎癥部位［10］。Naseer等［11］發(fā)現(xiàn)發(fā)現(xiàn)IL-12mRNA在哮喘患者的氣道中的表達(dá)明顯降低，變應(yīng)性鼻炎患者血清IL-12水平亦顯著降低。外源性IL-12可抑制小鼠變應(yīng)性氣道炎癥，若IL-12的減少可促進(jìn)Th2細(xì)胞因子產(chǎn)生，增加變應(yīng)性哮喘發(fā)生概率。實驗研究［12］IL-12對哮喘小鼠的氣道炎癥治療作用顯著，IL-12正是通過抑制釋放炎癥介質(zhì)TNF-α，促進(jìn)抑炎因子IL-10合成，使炎性反應(yīng)與抗炎反應(yīng)達(dá)到平衡。應(yīng)用可以產(chǎn)生IL-12的乳球菌治療哮喘癥小鼠，可以顯著抑制Th2型細(xì)胞因子的合成，氣道高反應(yīng)、肺內(nèi)炎癥亦顯著緩解。以IL-12為靶點的治療方案有望成為治療哮喘的新途徑。

1.3 IL-2與呼吸道變應(yīng)性炎性反應(yīng)

IL-2是Th1細(xì)胞因子，是T細(xì)胞生長因子，誘導(dǎo)T淋巴細(xì)胞增生，促進(jìn)B淋巴細(xì)胞產(chǎn)生IgG抗體。趙慶琪等［13］研究發(fā)現(xiàn)支氣管哮喘患者血清IL-2水平偏低，經(jīng)1個月的治療，IL-2水平顯著升高，且與對照組（正常人組）比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。急性哮喘發(fā)作組患者IL-2含量偏低，并低于緩解期組，隨著病情的緩解，IL-2水平升高，并高于急性發(fā)作期患者［14］。哮喘患者治療后，細(xì)胞免疫功能也得到改善，Th1/Th2恢復(fù)平衡［15］。IL-2促進(jìn)單核巨噬細(xì)胞、NK細(xì)胞增殖，在抗感染、抗腫瘤、矯正免疫缺陷等細(xì)胞免疫應(yīng)答的調(diào)控中起著重要的作用。

2 Th2類細(xì)胞因子與呼吸道變應(yīng)性炎癥

Th2細(xì)胞是初始T細(xì)胞分化的免疫細(xì)胞，通過分泌IL-4、IL-5、IL-9、IL-10、IL-13等細(xì)胞因子，促進(jìn)產(chǎn)生IgE、聚集嗜酸性粒細(xì)胞，主要分泌刺激B細(xì)胞產(chǎn)生抗體，參與體液免疫，故Th2細(xì)胞在呼吸道變應(yīng)性炎癥中發(fā)揮正向調(diào)節(jié)功能。

2.1 IL-4與呼吸道變應(yīng)性炎癥

IL-4由Howard［8］在1982年首次提出。IL-4主要由活化T細(xì)胞、Th2亞群產(chǎn)生，是T細(xì)胞誘導(dǎo)炎性反應(yīng)的早期啟動因素。嗜酸性粒細(xì)胞等均可分泌IL-4，但主要以Th2細(xì)胞為主。IL-4對B細(xì)胞、T細(xì)胞、肥大細(xì)胞、單核細(xì)胞和造血細(xì)胞都具有免疫調(diào)節(jié)作用。其生物學(xué)活性具有種屬特異性：可促進(jìn)B細(xì)胞表達(dá)MHC-II類抗原，促進(jìn)B細(xì)胞IgE的產(chǎn)生及促進(jìn)IgG 向IgE轉(zhuǎn)換［16］；可單獨維持Th2的增殖；IL-4可與IL-3協(xié)同作用，促進(jìn)嗜酸性粒細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞以及肥大細(xì)胞的前體細(xì)胞增殖、分化；IL-4能夠抑制IFN-Y mRNA的轉(zhuǎn)錄，促進(jìn)B細(xì)胞的IgE生成，使免疫系統(tǒng)對小量抗原刺激產(chǎn)生免疫應(yīng)答［17］。

IL-4能夠誘導(dǎo)釋放促嗜酸性粒細(xì)胞聚集的細(xì)胞因子、促炎因子，在哮喘發(fā)病機(jī)制中，IL-4對過敏原特異性Th2細(xì)胞的原始分化和擴(kuò)增有重要意義，故IL-4在氣道炎性反應(yīng)、氣道高反應(yīng)性以及氣道重塑中有著獨特作用。

IL-4缺陷型小鼠組中氣道過敏性炎癥程度較對照組明顯減低，在野生型小鼠組中，抗IL-4抗體可完全抑制過敏原所介導(dǎo)的氣道炎癥進(jìn)展。喘息性肺炎患者IL-4水平與健康兒童IL-4水平明顯偏高［18］，喘息性肺炎患者IL-4/IL-12比值亦顯著高于對照組 （健康兒童），Th2型優(yōu)勢免疫應(yīng)答，這與李賓等［19］的研究結(jié)果是相符合的。高IL-4水平還是導(dǎo)致氣道高反應(yīng)性的重要原因，高IL-4水平可能是患者持續(xù)咳嗽及喘憋的重要原因，與哮喘亦密切相關(guān)。

2.2 IL-5與呼吸道變應(yīng)性炎癥

IL-5在1980年被發(fā)現(xiàn)。IL-5這種因子對B細(xì)胞和酸性粒細(xì)胞增殖及分化均有重要調(diào)節(jié)作用，曾被命名IgA增強(qiáng)因子（IgA-EF）、B細(xì)胞生長因子-Ⅱ（BCGF-Ⅱ）、嗜酸性粒細(xì)胞集落刺激因子（Eo-CSF）和嗜酸性粒細(xì)胞分化因子（EDF），1986年被統(tǒng)一稱為IL-5。IL-5主要是由Th2細(xì)胞分泌，在嗜酸性粒細(xì)胞的分化、成熟、黏附、增殖、浸潤、調(diào)亡過程中發(fā)揮重要作用。其生物學(xué)功能有較嚴(yán)格種屬特異性：提供嗜酸性粒細(xì)胞從骨髓池釋放的信號，加強(qiáng)嗜酸性粒細(xì)胞骨髓終末分化，抑制嗜酸性粒細(xì)胞凋亡，并增強(qiáng)其生存能力［20］；IL-5能使嗜酸性粒細(xì)胞釋放具有細(xì)胞毒性的嗜酸性陽離子蛋白，強(qiáng)化炎性介質(zhì)的釋放等作用；IL-5以時間依賴的方式刺激生成超氧化酶；提高IL-4增殖誘導(dǎo)B細(xì)胞合成IgE的能力。

20世紀(jì)80年代中期，有人認(rèn)為嗜酸性粒細(xì)胞是哮喘發(fā)病機(jī)制中重要的炎癥效應(yīng)細(xì)胞。謝正福等［21］發(fā)現(xiàn)支氣管哮喘患者，將重組IL-5注入肺段支氣管24 h后，支氣管肺泡灌洗液中酸性粒細(xì)胞顯著增加。鑒于IL-5是支氣管哮喘呼吸道炎癥的關(guān)鍵性調(diào)節(jié)因子，IL-5可作為治療靶點，通過阻止IL-5的合成或阻斷IL-5受體活性治療哮喘，將成為綜合治療哮喘的新途徑。

2.3 IL-9與呼吸道變應(yīng)性炎癥

白細(xì)胞介素-9（IL-9）由Uyttenhove等在1988年首次提出。在哮喘發(fā)病機(jī)制中，IL-9作用于不同的炎性細(xì)胞或組織細(xì)胞時所產(chǎn)生的生物學(xué)效應(yīng)不同［22］。其生物特性能夠促進(jìn)T細(xì)胞在不依賴于抗原環(huán)境下克隆擴(kuò)增，加強(qiáng)Th2類細(xì)胞因子的表達(dá)［1］；促進(jìn)B1亞型淋巴細(xì)胞擴(kuò)增，在調(diào)控免疫球蛋白合成過程中起重要作用。

誘導(dǎo)嗜酸粒細(xì)胞成熟來增加組織中的嗜酸粒細(xì)胞，作用于呼吸道黏膜上皮，刺激其黏蛋白和趨化因子；增加肥大細(xì)胞的存活率，促使骨髓中肥大細(xì)胞釋放，參與中性粒細(xì)胞誘導(dǎo)的炎性反應(yīng)；加強(qiáng)平滑肌細(xì)胞凝聚嗜酸粒細(xì)胞及中性粒細(xì)胞的能力。

IL-9屬于Th2細(xì)胞因子，廣泛參與以Th2為特征的如變應(yīng)性鼻炎、鼻息肉、慢性支氣管炎、支氣管哮喘等呼吸道炎性病變的病理生理過程，與此同時IL-9亦被認(rèn)為呼吸道疾病的候選基因和治療靶向目標(biāo)。吉均祥等［23］通過臨床實驗發(fā)現(xiàn)變應(yīng)性鼻炎患者外周血中IL-9呈高表達(dá)狀態(tài)。近年來，IL-9單克隆抗體已開始用于急性哮喘治療的動物實驗中，抗IL-9單克隆抗體可明顯降低哮喘小鼠模型的肺嗜酸性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞炎性反應(yīng)，降低氣道高反應(yīng)性，抗IL-9單克隆抗體對慢性哮喘小鼠模型的炎性反應(yīng)亦具有調(diào)節(jié)作用。因而抗IL-9單抗在治療呼吸炎癥性疾病時可作為臨床治療的一種有潛力的技術(shù)。

2.4 IL-13與呼吸道變應(yīng)性炎癥

IL-13在1993年被發(fā)現(xiàn)。IL-13主要由活化的Th2細(xì)胞、肥大細(xì)胞、氣道平滑肌細(xì)胞、CD8+T細(xì)胞等產(chǎn)生。IL-13可通過使嗜酸性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞趨化作用，增加呼吸道黏液的分泌，提高氣道反應(yīng)性，加重呼吸道阻塞情況。IL-13在多種變態(tài)反應(yīng)性疾病中起著獨特而重要的作用。其生物學(xué)活性和功能主要是促進(jìn)B細(xì)胞增殖分化，誘導(dǎo)B細(xì)胞產(chǎn)生IgE，調(diào)節(jié)人體抗體類型之間轉(zhuǎn)換；IL-13能夠誘導(dǎo)嗜酸性粒細(xì)胞產(chǎn)生；在支氣管黏膜層選擇性聚集嗜酸性粒細(xì)胞、T細(xì)胞；參與維持氣道黏膜Th2細(xì)胞因子表達(dá)，提高黏液分泌，使氣道壁增厚。

IL-13與變態(tài)反應(yīng)性疾病有關(guān)。呼吸道變應(yīng)性炎癥的患者IL-13水平升高［24］，且氣道黏膜中IL-13mRNA陽性細(xì)胞明顯增加，經(jīng)治療后IL-13水平則有一定程度的降低［25］。高蔚等［26］提出用布地奈德福莫特羅后患者血清IL-13下降，表明布地奈德福莫特羅尚可控制全身異常的炎性反應(yīng)。因此，以IL-13為靶點進(jìn)行免疫干預(yù)，可減少或阻斷IL-13及IgE的產(chǎn)生，從而提高變應(yīng)性炎癥的治療效果。

3 Th17與呼吸道變應(yīng)性炎性反應(yīng)

Infante-Duarte等首次提出了Th17細(xì)胞，Th17細(xì)胞亞群，一個與Th1和Th2細(xì)胞亞群不同的獨立分支，Th17細(xì)胞能夠分泌IL-17、IL-21、IL-22等多種細(xì)胞因子，其中IL-17是最主要的效應(yīng)細(xì)胞因子，Th17細(xì)胞作用主要通過IL-17來發(fā)揮的。IL-17能誘導(dǎo)趨化因子IL-8釋放，激活氣道內(nèi)中性粒細(xì)胞，并促進(jìn)其聚集，這與慢性氣道炎癥性的氣道重塑關(guān)系極為密切。IL-17作用于嗜酸粒細(xì)胞，可釋放細(xì)胞因子和化學(xué)介質(zhì)，加重氣道炎癥。有研究表明［27-28］，過敏性哮喘患者的肺組織、痰液、肺泡灌洗液以及外周血中，IL-17水平均偏高，IL-17水平與氣道高反應(yīng)的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。最近研究提示，IL-17參與哮喘氣道重塑，IL-17拮抗劑可減少黏液分泌、降低平滑肌層厚度。

綜上所述，Th1/Th2失衡是氣道變應(yīng)性炎癥發(fā)病的重要基礎(chǔ)，Th1、Th2、Th17類細(xì)胞因子的作用并不是孤立的，它們共同組成細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)，相互調(diào)控、相互協(xié)同、相互影響，共同發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)。雖有許多機(jī)制仍未闡明，但隨著細(xì)胞因子研究的深入，呼吸道炎癥發(fā)病分子機(jī)制逐步探索，將有助于其治療新作用靶點的發(fā)現(xiàn)，拓寬呼吸道變應(yīng)性炎癥防治思路，為防治呼吸道變應(yīng)性炎癥提供更好的前景。

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Research progress on Th cytokines related with allergic inflammation of respiratory airway

ZHANG Yin CUI Yixin YANG Minghui
Department of Traditional Chinese Medicine，General Hospital of PLA，Beijing 100853，China

Allergic inflammation of respiratory airway is a common pathological alteration in disease of respiratory system with complicated pathogenesis.Multiple types of cytokines are involved in its regulation，in which T lymphocyte cytokines is always the focus of investigations.This thesis reviewed the relationship between Th1 cells［characterized by the expression of Interferon-γ（IFN-γ），interleukin-12（IL-12）and interleukin-2（IL-2）］Th2 cells［characterized by the expression of interleukin-4（IL-4），interleukin-5（IL-5），interleukin-9（IL-9）and interleukin-13（IL-13）］.Th17 cell［characterized by the expression of interleukin-17 （IL-17）and Allergic inflammation of respiratory airway］，with the hope that this will contribute to the further researches on an entry point for investigating the pathogenesis of allergic inflammation of respiratory airway，to explore new therapeutic target，and provide broader mind and prospect for the prevention of allergic inflammation of respiratory airway.

Respiratory infectious diseases；Airway allergic inflammation；Regulatory T cells

R714.253

A

1673-7210（2016）06（a）-0031-04

2016-02-01本文編輯：趙魯楓）

全軍“十二五”課題重點項目（BWS12J052）。

張印（1977.1-），男，碩士，副主任醫(yī)師；研究方向：中西醫(yī)結(jié)合診治呼吸系統(tǒng)疾病和惡性腫瘤。