腦卒中治療靶點和藥物研究

繆朝玉

（第二軍醫(yī)大學藥理學教研室，上海 200433）

腦卒中治療靶點和藥物研究

繆朝玉

（第二軍醫(yī)大學藥理學教研室，上海 200433）

繆朝玉，第二軍醫(yī)大學國家重點學科藥理學教研室主任，教授，博士生導師，兼任中國藥理學會心血管藥理專業(yè)委員會主任委員。國家杰出青年科學基金獲得者，全國優(yōu)秀博士學位論文獲得者，國家藥效學平臺負責人，國家藥理學精品課程負責人，全國優(yōu)秀科技工作者，全國巾幗建功標兵。承擔心腦血管和代謝領域國家重大重點項目等20余項，完成新藥評價20余項。主編專著教材10部，3本SCI藥理學期刊編委。在Trends Pharmacol Sci，Ann Neurol和Autophagy等發(fā)表論文160余篇，被Lancet和Nat Med等專題評論或引用3600余次，入選ESI全球高被引論文3篇，得到編輯部評論6篇。發(fā)明專利12項，新藥證書1項，國家自然科學二等獎等成果獎勵5項。培養(yǎng)研究生33名，其中1名博士獲國家優(yōu)秀青年科學基金。

腦卒中作為我國人口第一大致死原因，已成為嚴重影響國計民生的公共衛(wèi)生問題，但僅3%～5%患者可接受唯一獲準的缺血性腦卒中藥物組織型纖溶酶原激活劑治療，出血性腦卒中更是無藥可用。因此，腦卒中藥物治療迫切需要解決。盡管目前已認識到神經(jīng)保護劑可作為缺血性腦卒中和出血性腦卒中治療的共性策略，但大量神經(jīng)保護劑在臨床試驗中的轉(zhuǎn)化失敗，使得腦卒中藥物研究成為世界性難題。本文將結合當前腦卒中治療策略和藥物研發(fā)現(xiàn)狀，闡述靶向興奮毒性、氧化和硝化應激、炎癥反應的腦卒中損傷機制及相應藥物的臨床試驗進展，并從新的視角提出增強機體內(nèi)在防御機制作為腦卒中治療的新策略，重點闡述本課題組研究的煙酰胺磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶（Nampt）-煙酰胺腺嘌呤二核苷酸防御系統(tǒng)及其抗腦卒中新靶點Nampt，以及在研新藥煙酰胺單核苷酸。希望通過不懈努力，能夠破解腦卒中治療的瓶頸問題，減輕社會和家庭的經(jīng)濟負擔和精神壓力，造福于人類。

腦卒中；治療靶點；藥物研究；神經(jīng)保護劑；煙酰胺磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶；分泌蛋白

腦卒中屬腦血管疾病，具有發(fā)病率高、死亡率高、致殘率高、復發(fā)率高和醫(yī)療費高等特點，是非常嚴重的健康和社會問題。在中國和全球，腦卒中分別為第一和第二致死以及主要致殘原因，目前缺少有效治療。FDA唯一獲準的藥物只有組織型纖溶酶原激活劑（tissue plasminogen ativator，tPA），該溶栓治療用于缺血性腦卒中。但是，由于tPA治療時間窗狹窄，禁忌證限制，并發(fā)癥危險，僅3%～5%患者獲得治療［1］；又因tPA治療的血管再通率較低，使得這一療法的總體有效性較低［2］（表1）。最近證明，在較大動脈阻塞引起的缺血性腦卒中患者，血管內(nèi)血栓切除術（endovascular thrombectomy）可提高血管再通率，其有效性優(yōu)于tPA［2-3］。但是，僅少數(shù)患者接受這一手術介入治療，其治療有效率也很有限（表1）。至于更加險惡、死亡率更高的出血性腦卒中，僅特定部位的腦出血手術治療顯示一定有效性（表1），目前尚無治療藥物。因此，腦卒中治療藥物研發(fā)迫在眉睫。

理論上，神經(jīng)保護是治療缺血性和出血性腦卒中的共性策略。因此，神經(jīng)保護劑研發(fā)一直是這一領域的關注焦點。然而，大量神經(jīng)保護劑在經(jīng)過上千項實驗研究和上百項臨床試驗之后，最終被證明轉(zhuǎn)化失敗，使得腦卒中治療藥物研發(fā)成為世界性難題。

表1 各種治療對腦卒中功能預后的影響

本文針對腦卒中損傷機制的主要環(huán)節(jié)，綜述2010年以來報道的新藥臨床試驗進展［3］（表2）；同時介紹本課題組近10年以來的研究成果，從新的視角瞄準機體內(nèi)在防御機制，開展新靶點發(fā)現(xiàn)和新藥研究。

1 靶向興奮毒性的藥物研發(fā)

20世紀80年代，發(fā)現(xiàn)谷氨酸和鈣離子在缺血性神經(jīng)元死亡中發(fā)揮重要作用，被稱為神經(jīng)興奮毒性（excitotoxicity）。興奮毒性主要是指腦缺血后，興奮性氨基酸谷氨酸快速大量釋放，而其重攝取受到抑制，造成谷氨酸堆積，過分激活多條下游信號通路，引起鈣內(nèi)流和細胞內(nèi)鈣超載，最終導致能量耗竭，細胞死亡。這是最早被確認、獲得廣泛認同的腦卒中損傷分子機制。然而，針對谷氨酸引起的興奮毒性所研發(fā)的一系列作用于谷氨酸受體的藥物，在臨床試驗均顯示無效。2010年以來報道的臨床試驗依然不太樂觀。例如，硫酸鎂治療缺血性腦卒中，早期（2 h內(nèi)）開始應用，無論單用還是與tPA合用，均無療效。再如，突觸后致密蛋白95（post?synaptic density protein 95，PSD-95）是谷氨酸N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartic acid，NMDA）受體的連接蛋白，可介導神經(jīng)毒性信號通路；PSD-95抑制劑NA-1在非人靈長類猴腦缺血模型上，可阻斷谷氨酸興奮毒性、縮小腦梗體積和改善神經(jīng)功能。在最近完成的臨床試驗中，NA-1應用于顱內(nèi)動脈瘤血管內(nèi)修復術后，僅觀察到腦梗個數(shù)略少于安慰劑對照組，而腦梗體積沒有差別［4］。NA-1尚在進一步臨床試驗，觀察其對缺血性腦卒中的療效。

表2 2010年以來神經(jīng)保護劑的臨床試驗結果

鈣通道拮抗藥可阻斷谷氨酸下游信號通路鈣內(nèi)流，被認為可作為腦卒中治療藥物，而且尼莫地平被用于臨床治療腦卒中，還被作為臨床前藥效學試驗的陽性對照藥。但是，迄今為止，大量臨床試驗循證醫(yī)學證明，鈣通道阻滯藥治療腦卒中未能獲得治療效果。值得關注的是，一項中國腦卒中臨床試驗發(fā)現(xiàn)，受體門控鈣通道阻滯藥人參皂苷Rd在急性缺血性腦卒中72 h內(nèi)應用，可促進神經(jīng)功能恢復［5］。研究者認為，人參皂苷Rd未引起明顯血壓下降，可能是藥物發(fā)揮有效性的主要原因。鈣通道拮抗藥阻斷神經(jīng)興奮毒性的有益作用，以及降低血壓的不利作用，值得進一步擴大臨床試驗驗證。也可能人參皂苷Rd還有未被闡明的對腦卒中治療有益的藥理作用。

2 靶向氧化和硝化應激的藥物研發(fā)

氧化和硝化應激在缺血性腦損傷病理過程中扮演重要角色。腦缺血后，半影區(qū)超氧陰離子、過氧化氫、羥自由基和過氧亞硝基陰離子（peroxynitrite）等產(chǎn)生增加，再灌時尤甚。羥自由基和過氧亞硝基陰離子可促進蛋白質(zhì)硝化和氧化、脂質(zhì)過氧化、線粒體和DNA損傷、炎癥激活、細胞壞死和凋亡，從而引起腦損傷?；钚匝跷镔|(zhì)（reactive oxygen species，ROS）和活性氮物質(zhì)（reactive nitrogen species，RNS）被認為主要產(chǎn)生于半影區(qū)，且研究表明，阻斷ROS/RNS引起的氧化和硝化應激可有效限制缺血損傷擴展。因此，中和氧化和硝化應激可作為潛在的腦卒中治療策略，業(yè)內(nèi)尤其對過氧亞硝基陰離子這一靶點感興趣。但是2006年，當時被認為非常有希望的過氧亞硝基陰離子清除劑NXY-059，在次年的擴大臨床試驗中宣布失敗。

依達拉奉（edaravone）是日本2001年批準上市的自由基清除劑，可清除超氧陰離子、過氧化氫和羥自由基。該藥也在我國被批準上市，廣泛用于治療缺血性腦卒中。針對8項臨床試驗的系統(tǒng)性回顧表明，依達拉奉在腦卒中患者治療中的有效性無確鑿證據(jù)。近年一項回顧研究稱，依達拉奉聯(lián)合腦卒中標準治療，似乎可改善腦卒中患者的神經(jīng)功能［6］，這一結果是否存有偏見或樣本量較小仍需考慮。目前，我國研發(fā)的復方依達拉奉已完成Ⅲ期臨床試驗，在缺血性腦卒中48 h內(nèi)應用，試驗結果尚在總結中。

尿酸是人嘌呤分解代謝的最終氧化產(chǎn)物，占血漿抗氧化能力的2/3。臨床前研究表明，尿酸可減少谷氨酸誘導的細胞死亡，抑制腦卒中動物的ROS/RNS，進而降低腦梗體積，促進功能恢復。在血栓栓塞性腦卒中嚙齒類動物模型中，尿酸與tPA聯(lián)合用藥表現(xiàn)出協(xié)同作用。尿酸治療對腦卒中患者的安全性和有效性已進行到Ⅱb/Ⅲ期臨床試驗階段。結果表明，無論是否聯(lián)用tPA，對結局指標均無影響，但給予尿酸治療可減少腦卒中患者早期臨床惡化的發(fā)生率，使較多患者獲得完全可自理能力。值得注意的是，在特定的腦卒中患者（如女性、高血糖癥預處理患者或早期血管再通患者），尿酸治療可抑制梗死擴大、改善功能預后，這一結果可能與女性內(nèi)源性抗氧化能力低、高血糖癥腦卒中患者自由基增加等有關。因此，進一步的大規(guī)模臨床試驗需要在包含更多并發(fā)癥的男女同齡人群中開展。

3 靶向炎癥損傷的藥物研發(fā)

腦缺血后會釋放許多損傷相關模式分子，進而觸發(fā)無菌的免疫應答，通過免疫細胞精確地浸潤腦實質(zhì)。腦內(nèi)小膠質(zhì)細胞和中性粒細胞先后應答，加劇腦缺血后的氧化應激和血腦屏障損傷。缺血和再灌注也會觸發(fā)補體系統(tǒng)，介導免疫病理損傷反應。盡管研究者對免疫系統(tǒng)在腦卒中病理生理中的意義尚了解不足，但腦卒中后免疫介導的炎癥反應已作為腦卒中治療的研究靶點。目前已有多項隨機對照試驗，測試臨床使用的各種免疫調(diào)節(jié)劑對腦卒中患者的治療效果。

芬戈莫德（fingolimod）是用于治療多發(fā)性硬化癥的新型免疫抑制劑。芬戈莫德是幾種神經(jīng)胺-1-磷酸鹽受體的高親和受體激動劑，阻止淋巴細胞從淋巴結外出，限制淋巴細胞浸潤到腦，抑制小膠質(zhì)細胞和巨噬細胞的局部激活。臨床前研究表明，芬戈莫德可通過血腦屏障，維持內(nèi)皮功能，降低腦梗體積，改善神經(jīng)功能，減輕水腫，減少缺血區(qū)細胞死亡數(shù)量，但其是否直接作用于神經(jīng)元備受爭議［7-11］。在臨床試驗中，腦卒中發(fā)生72 h內(nèi)給予芬戈莫德治療，無嚴重有害事件發(fā)生，可限制繼發(fā)性腦組織損傷，提高功能恢復；腦卒中發(fā)生4.5 h內(nèi)聯(lián)合tPA用藥可減少神經(jīng)功能缺陷。由于芬戈莫德可隔絕淋巴組織中的淋巴細胞，進而發(fā)生淋巴細胞減少癥，因此其效果很可能是血管和免疫介導的，不僅僅局限于中樞神經(jīng)系統(tǒng)。芬戈莫德是一個前藥，必須磷酸化后才能作用于神經(jīng)胺-1-磷酸鹽受體，但一些證據(jù)又表明其作用不依賴于這些受體。因此，進一步的實驗需要探究芬戈莫德與腦卒中多個靶點的關系，以了解該藥發(fā)揮療效的作用靶點和機制，以及避免該藥潛在的不良反應。

那他珠單抗（natalizumab）是一個人源化的CD49d抗體，可阻斷α4-整合素，被批準用于多發(fā)性硬化癥的治療。臨床前研究表明，該藥可以阻滯α4-整合素介導的白細胞遷移，但未發(fā)現(xiàn)對神經(jīng)缺陷的保護功能，僅減少輕微腦卒中動物的梗死面積，對嚴重腦卒中動物無效［12］。臨床試驗中，該藥聯(lián)合應用tPA，對腦梗體積無影響，但可改善認知功能。

白細胞介素1受體拮抗劑（interleukin-1 recep?tor antagonist，IL-1ra）是促炎因子IL-1的競爭性拮抗劑，重組IL-1ra被廣泛用于治療炎癥性疾病，如類風濕關節(jié)炎，具有很好的抗炎效果和安全特性。在嚙齒類腦卒中動物模型中，內(nèi)源性IL-1ra上調(diào)，給予重組IL-1ra治療可減少細胞死亡和損傷體積。重組IL-1ra聯(lián)合tPA或血管內(nèi)血栓切除術治療的臨床研究進行到Ⅱ期。急性腦卒中后血漿中IL-1ra升高被證明與高感染風險有關。因此，該藥的治療護理需要格外小心。

二甲胺四環(huán)素（minocycline）是一個四環(huán)素衍生物抗生素，可減少動物腦卒中后的細胞凋亡，抑制聚腺苷二磷酸核糖聚合酶1和基質(zhì)金屬蛋白酶的表達，進而表現(xiàn)出抗炎效果。臨床試驗表明，二甲胺四環(huán)素具有較好的安全特性，治療窗時間較長，單獨用藥達4 h，聯(lián)合應用tPA可達6 h；聯(lián)合tPA用藥時，不僅提供血管保護作用，而且減少tPA治療引發(fā)的出血事件。但一項小型臨床試驗發(fā)現(xiàn)，腦卒中發(fā)生24 h內(nèi)靜脈給予二甲胺四環(huán)素治療對患者的致殘率無改善作用。二甲胺四環(huán)素和溶栓治療的進一步臨床隨機對照試驗正在開展中。

4 基于煙酰胺磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶（nicotinamide phosphoribosyltransferase，Nampt）-煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（nicotinamide adenine dinucleotide，NAD）防御系統(tǒng)的新靶點發(fā)現(xiàn)和新藥研究

腦卒中發(fā)生時，一方面引起損傷反應，導致細胞死亡、功能受損；另一方面，調(diào)動防御反應，企圖使細胞存活、再生、功能恢復，以對抗腦卒中損傷帶來的危害。以往多數(shù)靶點和藥物針對腦卒中損傷機制，迄今為止臨床轉(zhuǎn)化未獲成功。本課題組希望從新的視角，通過瞄準機體內(nèi)在防御機制，挖掘抗腦卒中新靶點。腦卒中雖然是腦局部疾病，但可引起全身反應，而且腦局部與全身可相互作用。因此，本課題組提出利用機體內(nèi)在防御機制發(fā)現(xiàn)腦局部和全身來源的神經(jīng)保護因子。

4.1 Nampt-NAD系統(tǒng)

本課題組從2005年開始研究脂肪因子Visfatin，除了脂肪組織可分泌該蛋白外，肝等組織也可分泌。本課題組及其他研究者研究均證明，該蛋白無論在細胞內(nèi)還是細胞外，均具有Nampt活性。而且研究證明，Nampt從脂肪細胞分泌后，其活性的增加與Lys53位點去乙?；嘘P。Nampt是NAD生物合成的限速酶（圖1），NAD是生成能量物質(zhì)三磷酸腺苷和發(fā)生數(shù)百個氧化還原反應的重要輔酶。近年大量研究表明，NAD又是重要的信號分子，介導SIRT等信號傳導通路。通過研究，本課題組進一步驗證了Nampt是機體重要的防御蛋白，Nampt-NAD系統(tǒng)可決定細胞生死存亡［1，13-27］。

4.2 Nampt可作為腦卒中治療新靶點

本課題組獲得的一系列實驗證據(jù)有［1，13-27］：①給予遺傳性腦卒中易發(fā)大鼠終身服用Nampt特異性抑制劑，可加速腦卒中發(fā)生和死亡。②腦組織有較高Nampt表達，神經(jīng)細胞可釋放Nampt。在整體和離體腦缺血模型急性期，Nampt上調(diào)。Nampt重組蛋白、Nampt過表達、Nampt酶產(chǎn)物煙酰胺單核苷酸（nicotinamide mononucleotide，NMN）和NAD可對抗整體和離體腦缺血損傷，而Nampt抑制劑和Nampt敲減則加重腦缺血損傷。SIRT1敲除、AMPKα2敲除和AMPK抑制劑可阻斷Nampt對腦缺血的保護作用（抗壞死和凋亡），闡明了神經(jīng)存活新途徑Nampt-SIRT1-AMPK。還發(fā)現(xiàn)Nampt可由Nampt-SIRT1-mTOR途徑介導，促進腦缺血早期細胞自噬，發(fā)揮神經(jīng)保護作用。通過制備Nampt轉(zhuǎn)基因過表達小鼠（Tg）和Nampt氨基酸突變酶失活轉(zhuǎn)基因過表達小鼠（ΔTg），發(fā)現(xiàn)Nampt在腦缺血亞急性和慢性期可發(fā)揮組織修復作用，促進功能恢復，涉及內(nèi)皮祖細胞Nampt-SIRT1-Notch通路促進血管新生，以及神經(jīng)干細胞Nampt-SIRT1，2，6途徑促進神經(jīng)再生。而且Tg小鼠腦缺血后死亡率較低，體質(zhì)量恢復較快。腦缺血后1個月，腦的大體形態(tài)明顯不同，Tg小鼠恢復到接近正常；而ΔTg小鼠腦較小，缺損明顯。

圖1 抗腦卒中煙酰胺磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶（Nampt）-煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD）防御系統(tǒng)及新藥研發(fā).A20：氨丙基咔唑類衍生物；HTS：高通量篩選；NAM：煙酰胺；NMN：煙酰胺單核苷酸；NR：煙酰胺核糖.

4.3 基于Nampt-NAD系統(tǒng)的新藥研究

在發(fā)現(xiàn)Nampt新靶點同時，本課題組提出了新藥研發(fā)策略并進行了具體實施［1，14，22-25］：①證明了Nampt直接酶產(chǎn)物NMN可作為抗腦卒中治療新藥，對腦缺血具有多重保護作用，對腦出血也有神經(jīng)保護作用，且不影響血腫大小，已進入臨床前研究階段。②測試到煙酰胺核糖（nicotinamide ribo?side，NR）（生成NMN的前體）具有抗腦卒中活性。③發(fā)展Nampt激活劑作為抗腦卒中治療新藥。為此，本課題組首次創(chuàng)建了基于Nampt靶點的高通量篩選系統(tǒng)，完成了5.5萬個小分子篩選，獲得348個可明顯抑制Nampt酶活性的化合物，確認了結構多樣的新型Nampt抑制劑可作為研究工具和（或）抗腫瘤先導藥物；發(fā)現(xiàn)了首個Nampt熒光探針化合物，對分子影像生物學研究具有潛在價值。同時，獲得495個潛在的Nampt激活劑，測試并證實了一個潛在的Nampt激活劑A20具有抗腦卒中活性。

上述研究表明，Nampt可通過新的多重作用機制發(fā)揮抗腦卒中作用（圖1）。在缺血性腦卒中急性期，該蛋白可通過激活早期細胞自噬和對抗細胞凋亡（壞死），促進神經(jīng)存活；在腦卒中慢性期，該蛋白可通過促進血管新生和增強神經(jīng)細胞再生，改善腦卒中后功能恢復。上述研究同時闡明了該蛋白在神經(jīng)元、血管平滑肌、內(nèi)皮祖細胞和神經(jīng)干細胞上的新的信號轉(zhuǎn)導途徑。由此提出，增強該蛋白活性或相應酶代謝通路，有望成為腦卒中急救和康復的新策略。本課題組經(jīng)大量研究確定了Nampt天然酶產(chǎn)物NMN可作為抗腦卒中研發(fā)新藥，其他候選系列新藥包括NR和A20，有待后續(xù)深入研究。

本課題組關于Nampt作為抗腦卒中新靶點的報道已被許多實驗室研究證實，并得到廣泛引用，3篇代表性工作［13，15，17］被SCI期刊引用均超過百次，為ESI全球高被引論文，其中在2011年Ann Neurol［15］和2012年Autophagy［17］分別發(fā)表的2篇有關Nampt兩條神經(jīng)保護新途徑的研究結果得到Nat Med兩項研究證實和引用。由于本課題組首次確認了抗腦卒中靶點Nampt，并開展了一系列作用、機制及化合物發(fā)現(xiàn)等后續(xù)研究，迄今為止在這一研究方向發(fā)表了23篇SCI論文，擁有5項專利，筆者應邀為藥理學領域頂級期刊Trends Pharmacol Sci撰寫了專家綜述［1］。

5 結語

近30年來，腦卒中治療研究者一直熱切期盼“血管再通+神經(jīng)保護”治療模式的早日實現(xiàn)。但是，由于神經(jīng)保護劑臨床試驗屢屢失敗，使得不可接受tPA治療的95%～97%腦卒中患者仍處于無藥可用的境地。在這種情況下，高收入發(fā)達國家開展了“卒中單元（stroke-unit care）”綜合性治療，取得一定療效，有效率為5%。特別是近年，第二代器械血管內(nèi)血栓切除術治療被確認優(yōu)于tPA治療，這毫無疑問是腦卒中治療的一大進步。但這些治療在中低收入國家實施起來依然困難，而且現(xiàn)有治療的總體有效性均不高。因此，在腦卒中治療領域，人們并沒有放棄對神經(jīng)保護劑的尋找。最近，國家重點研發(fā)計劃設立急性腦缺血損傷神經(jīng)保護劑研發(fā)，包括對臨床常用神經(jīng)保護劑的療效再驗證，充分說明我國對這一領域的重視。

2010年以來，又有多項神經(jīng)保護劑如胞磷膽堿（citicoline）、高劑量白蛋白和硫酸鎂等臨床試驗失?。?-3］，但尿酸和芬戈莫德等與tPA合用也取得一些令人鼓舞的結果［3］。其中，尿酸是內(nèi)源性抗氧化和（或）硝化物質(zhì)，實際上屬于增強機體內(nèi)在防御機制的治療策略。另外，研究發(fā)現(xiàn)，缺血適應具有明確的神經(jīng)保護作用，是機體內(nèi)在的防御機制。當前，遠隔適應神經(jīng)保護器械療法已進入臨床試驗階段。這些證據(jù)支持了本課題組正在研發(fā)的腦卒中治療新藥NMN。本課題組從一開始就將靶點研究瞄準了機體內(nèi)在防御機制。從現(xiàn)有臨床前實驗證據(jù)看，無論是Nampt靶點還是在研新藥NMN，均顯示對腦缺血具有多重保護作用。NMN對腦出血無害有益（也有神經(jīng)保護作用），提示NMN使用時不需考慮腦卒中類型，可以盡早用藥，避免腦細胞死亡；NMN對血管新生、神經(jīng)再生具有促進作用，有利于腦卒中后功能恢復，這些優(yōu)點和特點使得NMN被寄予更高的研發(fā)期望。本課題組還將在人源化腦卒中模型、非人靈長類腦卒中猴模型上測試NMN的療效，希望能最終獲得成功。

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Target and drug research for stroke treatment

MIAO Chao-yu
（Department of Pharmacology,Second Military Medical University,Shanghai 200433,China）

As the first most common cause of death in China，stroke has become a public health problem that seriously affects national economy and people′s livelihood.Unfortunately，only 3%to 5%of stroke patients receive tissue plasminogen activator（tPA）treatment，the only pharmacological therapy ap?proved for ischemic stroke，and no drug is available for hemorrhagic stroke.Therefore，there is an ur?gent need to develop new drugs for stroke therapy.Despite the awareness that neuroprotective agents could be a common strategy for the treatment of both ischemic and hemorrhagic stroke，numerous neu?roprotective agents have showed failure in clinical trials.Combined with the current therapeutic strategies and drug development of stroke，this paper elaborated the stroke injury mechanisms and corresponding clinical drug research targeting excitotoxicity，oxidative and nitrosative stress，and inflammation.From a new perspective，this paper has proposed a novel therapeutic strategy targeting inherent defense mechanisms against stroke，with nicotinamide phosphoribosyltransferase（Nampt）-nicotinamide ade?nine dinucleotide defense system as an example to present our experimental evidence that Nampt can serve as an anti-stroke target and nicotinamide mononucleotide as an anti-stroke agent under development. It is hoped that the bottleneck of stroke therapy can be overcome with unremitting efforts so as to reduce the financial burden and mental stress，and bring benefits to people around the world.

stroke;therapeutic target;drug research;neuroprotective agent;Nampt;secreted protein

MIAO Chao-yu，E-mail：cymiao@smmu.edu.cn

R966

A

1000-3002-（2016）12-1264-09

10.3867/j.issn.1000-3002.2016.12.005

Foundation item：The project supported by National Natural Science Foundation of China（81373414）；National Natural Science Foundation of China（81130061）；National Natural Science Foundation of China（30525045）；National Science and Technology Major Project of China（2009ZX09303-002）；National Basic Research Program of China（973 Program）（2009CB521902）；Military Medicine Major Project of PLA（16CXZ009）；and Science and Technology Supporting Program of Shanghai City（16431901400）

2016-12-02接受日期：2016-12-22）

（本文編輯：齊春會）

國家自然科學基金(81373414)；國家自然科學基金(81130061)；國家自然科學基金(30525045)；國家重大新藥創(chuàng)制專項(2009ZX09303-002)；國家973計劃(2009CB521902)；軍事醫(yī)學創(chuàng)新工程專項(16CXZ009)；上海市科技支撐項目(16431901400)

繆朝玉，E-mail:cymiao@smmu.edu.cn