中國(guó)抗炎免疫藥理學(xué)研究最新進(jìn)展與展望

李曉輝

（第三軍醫(yī)大學(xué)，重慶 400038）

中國(guó)抗炎免疫藥理學(xué)研究最新進(jìn)展與展望

李曉輝

（第三軍醫(yī)大學(xué)，重慶 400038）

李曉輝，博士，教授，博士生導(dǎo)師，第三軍醫(yī)大學(xué)藥物研究所、重慶市藥效評(píng)價(jià)工程技術(shù)研究中心主任；科學(xué)中國(guó)人2015年度人物，重慶市首批百名學(xué)術(shù)學(xué)科領(lǐng)軍人才，中國(guó)醫(yī)藥教育協(xié)會(huì)副會(huì)長(zhǎng)，中國(guó)藥理學(xué)會(huì)常務(wù)理事，中國(guó)藥理學(xué)會(huì)抗炎免疫藥理專(zhuān)業(yè)委員會(huì)主任委員等。主持國(guó)家自然基金重大國(guó)際合作、863計(jì)劃、國(guó)家重大新藥創(chuàng)制及1.1類(lèi)新藥等40余項(xiàng)；在Immunity，Adv Mater，J Immunol，Hypertension Res，Sci Rep和APS等國(guó)內(nèi)外期刊發(fā)表論文300余篇，主編《抗炎免疫藥理學(xué)》等專(zhuān)著教材6部；獲美國(guó)、歐洲7國(guó)、俄羅斯及中國(guó)發(fā)明專(zhuān)利授權(quán)12項(xiàng)。已獲得國(guó)家新藥證書(shū)及藥品生產(chǎn)注冊(cè)批件1項(xiàng)，2個(gè)國(guó)家1.1類(lèi)新藥成功轉(zhuǎn)化。

自1982年第一屆中國(guó)藥理學(xué)會(huì)抗炎免疫藥理專(zhuān)業(yè)委員會(huì)成立以來(lái)，尤其是近年來(lái)國(guó)際免疫學(xué)研究在天然免疫細(xì)胞對(duì)病原體的識(shí)別、免疫應(yīng)答的調(diào)控和淋巴細(xì)胞分化發(fā)育等免疫學(xué)基礎(chǔ)科學(xué)問(wèn)題方面取得了突破性進(jìn)展；與此同時(shí)，我國(guó)抗炎免疫藥理學(xué)在免疫學(xué)基礎(chǔ)科學(xué)問(wèn)題、前沿交叉熱點(diǎn)領(lǐng)域以及重大疾病炎癥免疫學(xué)機(jī)制與防治藥物等方面，正從“跟跑”邁向“并跑”并走向部分領(lǐng)域的“領(lǐng)跑”。

炎癥；免疫藥理學(xué)；免疫應(yīng)答；調(diào)節(jié)性T細(xì)胞；染色質(zhì)重塑因子；固有淋巴細(xì)胞；藥物

炎癥是最早被發(fā)現(xiàn)并且被確診的疾病之一。早在2000多年前，羅馬的內(nèi)科醫(yī)生兼百科全書(shū)編者A·C·賽爾瑟斯（Aulus Cornelius Celsus）描述了炎癥的典型癥狀。1880年出現(xiàn)的阿司匹林可能是第一個(gè)對(duì)炎癥有效的藥物。免疫學(xué)是一門(mén)非常古老的學(xué)科。唐代開(kāi)元年間，將天花痂粉吹入正常人鼻孔預(yù)防天花在民間廣為流傳，這是世界上最早的原始疫苗，從而形成免疫學(xué)雛形。進(jìn)入20世紀(jì)，白喉的抗血清治療于1901年獲得諾貝爾獎(jiǎng)，1908年梅奇尼科夫發(fā)現(xiàn)了吞噬現(xiàn)象，1960年布魯斯巴特勒闡述了免疫耐受現(xiàn)象，基于抗原抗體特異性結(jié)合的放射免疫分析也在1977年獲得了諾貝爾獎(jiǎng)。20世紀(jì)70年代免疫學(xué)飛速發(fā)展，逐漸滲透到相近專(zhuān)業(yè)，免疫藥理學(xué)的概念應(yīng)運(yùn)而生。以周金黃教授為代表的老一輩學(xué)者們敏銳地聯(lián)想到免疫治療、維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境與我國(guó)千百年來(lái)的中醫(yī)“以人為本、注重機(jī)體內(nèi)部平衡”的治療理論有很多共同之處，并鑒于“炎癥”“免疫”密不可分、猶如一對(duì)“孿生姊妹”，當(dāng)時(shí)就高屋建瓴的醞釀、提出了發(fā)展我國(guó)抗炎免疫藥理學(xué)的倡議并付諸行動(dòng)。1982年，周金黃、卞如濂、胥彬、徐叔云、林志彬、李曉玉和錢(qián)玉昆等教授倡導(dǎo)組織創(chuàng)辦了第一屆中國(guó)抗炎免疫藥理專(zhuān)業(yè)委員會(huì)，也是中國(guó)藥理學(xué)會(huì)最早成立的專(zhuān)業(yè)委員會(huì)。至此，我國(guó)抗炎免疫藥理學(xué)正式起步。30余年過(guò)去，彈指一揮間。這期間，我國(guó)抗炎免疫藥理學(xué)歷經(jīng)了長(zhǎng)期的“跟跑”、近年來(lái)的“并跑”和近來(lái)部分領(lǐng)域的“領(lǐng)跑”，本文結(jié)合該領(lǐng)域國(guó)際最新進(jìn)展就我國(guó)抗炎免疫藥理學(xué)最新發(fā)展進(jìn)行簡(jiǎn)要的回顧和分析。

1 國(guó)際免疫學(xué)基礎(chǔ)科學(xué)問(wèn)題方面取得新突破

近年來(lái)，國(guó)際免疫學(xué)尤其是在天然免疫的識(shí)別與活化、免疫調(diào)控、淋巴細(xì)胞的分化發(fā)育和固有淋巴細(xì)胞分化及功能調(diào)控等免疫學(xué)基礎(chǔ)科學(xué)問(wèn)題方面取得了一系列新的進(jìn)展。天然免疫細(xì)胞對(duì)病原體的識(shí)別是天然免疫應(yīng)答的起點(diǎn)，決定了免疫應(yīng)答發(fā)生與否以及免疫應(yīng)答的強(qiáng)度和特性。最近Ranf等［1］的研究發(fā)現(xiàn)，凝集素S結(jié)構(gòu)域受體激酶對(duì)植物識(shí)別脂多糖及抵抗細(xì)菌感染發(fā)揮關(guān)鍵作用。又如，既往認(rèn)為只有長(zhǎng)度>40 bp的單鏈DNA能激活免疫應(yīng)答，但Herzner等［2］研究表明，僅含有12～20 bp的Y形DNA結(jié)構(gòu)能夠高效、特異性地增強(qiáng)環(huán)-GMP-AMP合成酶的活性，介導(dǎo)機(jī)體對(duì)HIV-1的識(shí)別。免疫應(yīng)答是一個(gè)十分復(fù)雜而又受到嚴(yán)密調(diào)控的反應(yīng)，而調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（regulatory T cells，Treg）細(xì)胞則是免疫系統(tǒng)實(shí)現(xiàn)負(fù)向調(diào)節(jié)及維持機(jī)體免疫穩(wěn)態(tài)的一個(gè)關(guān)鍵環(huán)節(jié)。Shrestha等［3］和Huynh等［4］報(bào)道，第10號(hào)染色體上磷酸酶和張力蛋白同源缺失的基因（phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome ten，PTEN）在Treg細(xì)胞抑制輔助性T細(xì)胞（helper T cells，Th）及濾泡輔助性T（follicular Th，TFH）細(xì)胞過(guò)程中發(fā)揮關(guān)鍵作用，若Treg細(xì)胞缺失PTEN將導(dǎo)致TFH細(xì)胞過(guò)度活化及嚴(yán)重的自身免疫性疾病。其他學(xué)者發(fā)現(xiàn)，盡管維甲酸（retinoic acid，RA）能顯著促進(jìn)誘導(dǎo)性調(diào)節(jié)T細(xì)胞（inducible regulatory T，iTreg）分化而抑制Th17細(xì)胞分化，但白細(xì)胞介素1（interlukin-1，IL-1）能通過(guò)抑制細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制因子3表達(dá)進(jìn)而促進(jìn)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激活子3磷酸化、從而誘導(dǎo)Th17細(xì)胞分化而抑制iTreg細(xì)胞分化，進(jìn)而完全拮抗RA的作用［5］。在淋巴細(xì)胞分化發(fā)育方面，Bossen等［6］發(fā)現(xiàn)，染色質(zhì)重塑因子Brg1通過(guò)調(diào)節(jié)定向祖B細(xì)胞Ig輕鏈基因位點(diǎn)的收縮、控制c-myc基因表達(dá)、增加B細(xì)胞譜系轉(zhuǎn)錄因子對(duì)增強(qiáng)子的可接近性，進(jìn)而決定B細(xì)胞的命運(yùn)。固有淋巴細(xì)胞（innate lymphoid cells，ILC）是一類(lèi)新近定義的細(xì)胞家族，從共同淋巴樣祖細(xì)胞（common lymphoid progeni?tors，CLP）分化而來(lái)，在功能及表型上具有顯著的異質(zhì)性。Seehus等［7］發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)錄因子TOX缺失致祖細(xì)胞增殖存活及ILC早期發(fā)育明顯受損，且ILC譜系相關(guān)基因表達(dá)明顯下降，即TOX對(duì)于CLP向ILC分化起關(guān)鍵作用。

2 我國(guó)抗炎免疫藥理學(xué)正從“跟跑”、“并跑”走向部分領(lǐng)域的“領(lǐng)跑”

我國(guó)學(xué)者則從34年前最初的全國(guó)免疫及抗炎免疫藥理領(lǐng)域相關(guān)檢測(cè)技術(shù)學(xué)習(xí)班舉辦、推廣開(kāi)始，用了大約20余年的時(shí)間進(jìn)行“跟跑”、部分領(lǐng)域“并跑”；近年來(lái)，基本實(shí)現(xiàn)了“并跑”，并在部分領(lǐng)域尤其是前沿交叉熱點(diǎn)領(lǐng)域及重大疾病炎癥免疫學(xué)機(jī)制與防治藥物等方面實(shí)現(xiàn)了“領(lǐng)跑”和特色發(fā)展。在免疫學(xué)基礎(chǔ)科學(xué)問(wèn)題研究方面，我國(guó)學(xué)者范祖森團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，小鼠和人類(lèi)中性粒細(xì)胞中轉(zhuǎn)錄因子Sox2能識(shí)別胞漿DNA的特定序列，激活抗病原體天然免疫，中性粒細(xì)胞中Sox2通過(guò)其高遷移率族（high-mobility-group）結(jié)構(gòu)域識(shí)別病原體DNA，并通過(guò)Sox2二聚化活化轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β活化激酶1/接頭蛋白（TAB2）/NF-κB及活化蛋白1信號(hào)通路［8］。周榮斌與田志剛團(tuán)隊(duì)合作，在核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體3（NACHT，LRR and PYD do?mains-containing protein 3，NLRP3）炎性小體活化調(diào)節(jié)機(jī)制方面也取得重要突破，發(fā)現(xiàn)神經(jīng)遞質(zhì)多巴胺可以抑制巨噬細(xì)胞中NLRP3炎性小體的活化，從而抑制IL-1等炎癥因子的分泌，并發(fā)現(xiàn)多巴胺可以通過(guò)其受體多巴胺受體1誘導(dǎo)NLRP3的泛素化和降解［9］。李曉輝團(tuán)隊(duì)與YU Jian-hua團(tuán)隊(duì)合作，發(fā)現(xiàn)Foxo1位于Tbx21信號(hào)通路的上游，并抑制NK細(xì)胞終末期成熟和腫瘤殺傷功能，其機(jī)制為Foxo1通過(guò)蛋白質(zhì)相互作用的方式抑制另一轉(zhuǎn)錄因子Sp1對(duì)T-bet基因的轉(zhuǎn)錄［10］。在前沿交叉熱點(diǎn)領(lǐng)域方面，曹雪濤團(tuán)隊(duì)近期在天然免疫炎癥消退的表觀調(diào)控機(jī)制研究方面取得重要進(jìn)展。他們發(fā)現(xiàn)炎癥誘導(dǎo)的DNA羥甲基化酶Tet2能夠在轉(zhuǎn)錄因子NF-kB抑制因子（NF-κB inhibitor zeta）協(xié)助下，特異性靶向IL-6基因啟動(dòng)子，進(jìn)而招募組蛋白去乙?；?，在炎癥消退期通過(guò)促進(jìn)組蛋白去乙?；瑏?lái)抑制IL-6轉(zhuǎn)錄［11］。該團(tuán)隊(duì)與陳濤涌團(tuán)隊(duì)近日又揭示了磷酸化和泛素化這2種重要的蛋白質(zhì)修飾方式在T細(xì)胞受體（T cell receptor，TCR）信號(hào)通路中的交叉調(diào)控和相互制約方式，他們發(fā)現(xiàn)E3泛素連接酶神經(jīng)調(diào)節(jié)素受體降解蛋白1（neuregulin re?ceptor degradation protein-1）能介導(dǎo)Zap70的K33連接的泛素化修飾，促進(jìn)T細(xì)胞活化抑制蛋白Sts1/2與發(fā)生泛素化修飾的Zap70結(jié)合，降低Zap70的磷酸化水平，從而負(fù)向調(diào)控TCR信號(hào)通路，抑制T細(xì)胞的過(guò)度活化［12］。董晨團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，Tet2在T細(xì)胞中促進(jìn)DNA去甲基化，激活細(xì)胞因子基因的表達(dá)，揭示了DNA甲基化修飾調(diào)節(jié)Th分化和功能的分子機(jī)制，從T細(xì)胞應(yīng)答調(diào)控的角度解釋了Tet2蛋白的免疫學(xué)功能［13］。在重大疾病炎癥免疫學(xué)機(jī)制與防治藥物等方面，劉志華團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了細(xì)胞內(nèi)囊泡運(yùn)輸調(diào)控腸道穩(wěn)態(tài)的新機(jī)制，他們發(fā)現(xiàn)小鼠共生菌能招募核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域2（nucleotide-binding oligomerization domain-containing protein 2）至包含溶菌酶的致密核心囊泡（lyso?zyme-containingdense core vesicles，DCV）中，進(jìn)而DCV中的亮氨酸豐富重復(fù)激酶2（leucine-richrepeat kinase 2）蛋白調(diào)控溶酶體中溶菌酶的運(yùn)輸分泌，抑制腸道炎癥的發(fā)生［14］。錢(qián)友存與沈南團(tuán)隊(duì)合作發(fā)現(xiàn)，腸道菌群失調(diào)可引起腸道Treg細(xì)胞分泌具有保護(hù)作用的成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子2，并和IL-17協(xié)同修復(fù)腸道上皮損傷，從而維持腸道黏膜系統(tǒng)的免疫穩(wěn)態(tài)［15］。慢性病毒感染通常造成CD8 T細(xì)胞功能耗竭，使其逐漸喪失了清除病毒感染的能力，但是耗竭的CD8 T細(xì)胞仍然具有一定的抗病毒功能，然而其機(jī)制并不清楚。葉麗林等［16］發(fā)現(xiàn)一群新的CD8 T細(xì)胞，與其他CD8 T細(xì)胞大多定居于T細(xì)胞區(qū)域不同，該群細(xì)胞可以遷移到淋巴組織的B細(xì)胞區(qū)域，且其過(guò)繼轉(zhuǎn)移后，可以明顯清除病毒。此外，在炎癥免疫與動(dòng)脈粥樣硬化、孕期炎癥/免疫刺激與子代高血壓、代謝性疾病、艾滋病以及相關(guān)防治藥物包括中藥等方面均開(kāi)展了大量的工作，并取得顯著進(jìn)展，值得期待。

3 展望

相信隨著各種組學(xué)、基因編輯及單細(xì)胞生物學(xué)等新技術(shù)的出現(xiàn)及廣泛應(yīng)用，不僅使精確解析單個(gè)細(xì)胞間細(xì)微的差異、加深對(duì)細(xì)胞表型及功能異質(zhì)性的認(rèn)識(shí)成為可能，而且也將極大地促進(jìn)該領(lǐng)域的發(fā)展。我國(guó)抗炎免疫藥理學(xué)未來(lái)的工作重心除了傳統(tǒng)的基礎(chǔ)免疫、炎癥的新機(jī)制和新靶點(diǎn)之外，將更加關(guān)注心腦血管、代謝、神經(jīng)退行性疾病和腫瘤等的炎癥免疫學(xué)機(jī)制與防治藥物等轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究，創(chuàng)立和發(fā)展新的抗炎免疫藥理學(xué)研究方法和技術(shù)，進(jìn)一步提升我國(guó)抗炎免疫藥理學(xué)在國(guó)際的學(xué)術(shù)地位和影響力。

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Latest progress and prospect of anti-inflammatory immunopharmacology in China

LI Xiao-hui
（Third Military Medical University,Chongqing 400038,China）

Since the first session of Chinese anti-inflammatory immunopharmacological society in 1982，many breakthroughs of immunological research have been made in western countries，such as identification of pathogens by natural immune cells，regulation of immune response，lymphocyte differ?entiation and development.At the same time，much progress has been achieved in anti-inflammatory and immunological research in China，especially in the field of basic scientific issues in immunology，frontier and hot topics，immunological mechanisms of major diseases and related drugs.The course of development of Chinese anti-inflammatory immunopharmacological research has experiences various stages，such as″follow″in the past to″work together″and to″lead″in some research areas in today′s international immunology.

inflammation;immunopharmacology;immune response;regulatory T cells;chromatin remodeling factors;innate lymphoid cells;drugs

LI Xiao-hui，E-mail：lpsh008@aliyun.com

R96，R979.5

A

1000-3002-（2016）12-1312-04

10.3867/j.issn.1000-3002.2016.12.010

Foundation item：The project supported by Key International Cooperation Program of National Natural Science Foundation of China（81520108029）；National Natural Science Foundation of China（81473210）；and National Natural Science Foun?dation of China（81273507）

2016-12-13接受日期：2016-12-19）

（本文編輯：齊春會(huì)）

國(guó)家自然科學(xué)基金重點(diǎn)國(guó)際合作計(jì)劃（81520108029）；國(guó)家自然科學(xué)基金（81473210）；國(guó)家自然科學(xué)基金（81273507）

李曉輝，E-mail:lpsh008@aliyun.com