杜冠華
(中國醫(yī)學科學院藥物研究所,北京市藥物靶點研究與新藥篩選重點實驗室,中國藥理學會,北京 100050)
·創(chuàng)刊30年專刊——理事長論壇·
藥理學發(fā)展促進新藥研發(fā)
杜冠華
(中國醫(yī)學科學院藥物研究所,北京市藥物靶點研究與新藥篩選重點實驗室,中國藥理學會,北京 100050)
杜冠華,博士,研究員/教授,博士生導師。中國藥理學會第九和第十屆理事長,中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)學院藥物研究院副院長和藥物篩選中心主任,亞太地區(qū)藥理學家聯(lián)合會執(zhí)行委員,國家科技重大專項“重大新藥創(chuàng)制”總體專家組專家,國家新藥審評專家,《中國藥典》委員會委員,中國科協(xié)第八屆全國委員會委員等。任Pharmacol Ther、Acta Pharmacol Sin、《中國藥理學通報》和《中國藥理學與毒理學雜志》等10余種學術期刊副主編和編委。主要從事藥物發(fā)現(xiàn)、神經(jīng)藥理學和心腦血管藥理學研究。發(fā)表論文600余篇,申請專利80余項,出版著作30多部。取得1.1類化學新藥臨床批件3個。作為第一和主要完成人獲得北京市科學技術獎、中華醫(yī)學科技獎等十余項省部級科研成果獎勵。獲“全國優(yōu)秀科技工作者”、北京市“教育先鋒先進個人”和“優(yōu)秀教師”等榮譽稱號。
藥理學是連接醫(yī)學與藥學、基礎與臨床、生命科學與化學及材料科學等多學科的一門橋梁學科。藥理學與多個學科有著密切的聯(lián)系,是醫(yī)藥科學中不可或缺的重要學科,在醫(yī)藥科學的發(fā)展中始終發(fā)揮著重要作用。藥理學學科發(fā)展的任務主要有合理用藥、新藥研發(fā)和促進醫(yī)藥科學和生命科學的進步3個方面。在新藥研發(fā)的整個過程中,藥理學發(fā)揮了積極作用;重視藥理學的發(fā)展是保障新藥研發(fā)的關鍵條件。從藥物靶點和作用機制研究到藥物發(fā)現(xiàn)、藥理作用到有效性認識、藥物體內過程評價到安全性評價及臨床研究到指導臨床應用,都是藥理學研究的內容。因此,藥理學對于促進新藥研發(fā)、保障合理用藥具有十分重要的意義。
藥理學;新藥;研發(fā);合理用藥
藥理學是連接醫(yī)學與藥學、基礎與臨床、生命科學與化學及材料科學等多學科的一門特殊的學科,通常稱之為橋梁學科[1]。藥理學與多個學科有著密切的聯(lián)系,是多學科融合的交匯點,是一座連接多學科廣泛結合的立交橋,是醫(yī)藥科學中不可或缺的重要學科,并在醫(yī)藥科學的發(fā)展中始終發(fā)揮著重要作用[2]。
藥理學學科發(fā)展的任務歸納起來主要有3個方面。一是合理用藥。這是藥理學研究的重要內容,也是其指導發(fā)展的重要任務。藥理學研究的進步,使臨床用藥更加科學,更加合理。二是新藥研發(fā)。人類對藥物的需求是長期的,而且是不斷推動、提高和發(fā)展的,因此,新藥研發(fā)也是無止境的。而新藥研發(fā)過程中,藥理學的作用貫穿新藥研發(fā)過程的始終。三是生命科學進步。藥理學進步的另一重要任務是促進醫(yī)藥科學和生命科學的進步,特別是藥理學具有藥物這一特殊的工具和手段,對生命科學和醫(yī)藥科學的發(fā)展具有獨特的優(yōu)勢。
近年來,廣泛的社會需求促進了我國新藥研發(fā)的發(fā)展,我國醫(yī)藥領域的創(chuàng)新能力不斷增強,新藥研發(fā)引起廣泛重視,初步實現(xiàn)了從“仿制”到“仿創(chuàng)結合”的轉變。在新藥研發(fā)的過程,藥理學的發(fā)展發(fā)揮了積極作用;同樣,重視藥理學的發(fā)展是保障新藥研發(fā)的關鍵條件。
新藥研究的起點是發(fā)現(xiàn)新的可以作為藥物的物質,這取決與2個基本條件:一是物質基礎,二是評價該物質藥用價值的技術方法。在物質條件確定的條件下,藥物發(fā)現(xiàn)的模式已經(jīng)在藥理學發(fā)展的基礎上,從直接觀察發(fā)展到理論指導發(fā)現(xiàn)的新模式。
1.1 基于表型篩選的藥物發(fā)現(xiàn)
藥物治療作用的表觀作用就是消除疾病的癥狀和體征,解除患者的痛苦。早期的藥物發(fā)現(xiàn)就是基于人類對藥物的反應確定藥物[3]。隨著藥理學的發(fā)展,基于藥理作用基礎的實驗動物模型的應用開辟了藥物發(fā)現(xiàn)的新領域。如基于調控離子通道的心律失常模型和鹽敏感型高血壓模型,就是基于藥理學對藥物作用的認識、建立的評價藥物作用的模型。經(jīng)過數(shù)十年的積累,形成了相當規(guī)模的藥物藥理學實驗方法,基于這種認識的表型篩選受到重視,基于現(xiàn)代表型的多種疾病模型和藥物作用的評價模型在新藥研發(fā)中得到應用,成為評價藥物和發(fā)現(xiàn)藥物的重要手段[4]。
1.2 基于組織器官功能的藥物發(fā)現(xiàn)
基于組織器官功能基礎的藥物發(fā)現(xiàn)是藥理學發(fā)展的重要進步,這些發(fā)現(xiàn)奠定了現(xiàn)代藥物的藥理學基礎。藥物對平滑肌的收縮和松弛作用,對心率和心肌收縮力的作用,對血管張力的作用,對腎排泄的作用等,不僅加深了藥理學對藥物作用的認識,在這些理論指導下發(fā)現(xiàn)了大批藥物,在臨床上發(fā)揮著重要作用。
1.3 藥物受體理論促進藥物靶點認識
藥物受體理論是現(xiàn)代藥理學發(fā)展的重要標志。受體的概念最初定義為藥物在體內作用的物質,是藥物發(fā)揮作用的物質基礎。受體理論推動了藥物作用分子機制的研究,包括酶抑制劑和離子通道阻滯劑[5]等多種藥物的分子機制已經(jīng)揭曉,受體也就逐步定義為能夠與藥物特異性結合并傳遞信息的一類特定物質,如G蛋白偶聯(lián)受體[6]和核受體等,而其他與藥物直接作用的酶、離子通道[7]和轉運體等,凡是能夠與藥物相互作用并通過相互作用產生藥理作用的這些體內的物質基礎統(tǒng)稱為藥物靶點。藥物靶點的理論推動了新藥發(fā)現(xiàn)模式的變化[8]。
高通量藥物篩選技術已經(jīng)成為當前藥物發(fā)現(xiàn)使用的常規(guī)技術方法,其理論基礎就是藥理學的靶點理論。但是,如何應用藥理學理論指導高通量藥物篩選而發(fā)現(xiàn)新藥,成為目前研究的重要課題。
基于對藥物靶點理論的認識,形成了基于藥物靶點的藥物發(fā)現(xiàn)理論和實踐的新模式,很多人把藥物作用和藥物發(fā)現(xiàn)的基礎局限于對藥物靶點的認識上,使藥物發(fā)現(xiàn)的模型也局限于靶點的認識上,忽視了藥物作用的實際復雜性。
1.4 高內涵藥物篩選與網(wǎng)絡藥理學開辟了新藥發(fā)現(xiàn)的方向
如果說基于高通量藥物篩選技術發(fā)展起來的高內涵藥物篩選[9]是技術的提高,那么基于多靶點相互作用的網(wǎng)絡藥理學相關的研究則是藥理學對藥物認識的進步,這種進步正在影響著藥物發(fā)現(xiàn)的策略和模式。
近年來,藥理學進入快速發(fā)展時期,新的觀點和新的認識不斷豐富著藥理學內容,包括網(wǎng)絡藥理學、多向藥理學、代謝組藥理學、表觀遺傳藥理學、表型藥理學、生物信息學[10]和藥物信息學[11]等。這些新學科[12-14]的出現(xiàn),標識著藥理學處于新的發(fā)展時期,經(jīng)過對這些學科的深入研究,將會促進藥理學的進步。
同樣,這些發(fā)展必然影響著藥物發(fā)現(xiàn)的過程,在藥理學理論指導下,產生藥物發(fā)現(xiàn)的新技術新方法,最終可以產生新的藥物。
1.5 靶點理論指導下的藥物發(fā)現(xiàn)模式需要發(fā)展
藥理學新理論的出現(xiàn)必然影響藥物發(fā)現(xiàn)的策略和技術方法,但特別需要認識的是理論指導下的藥物發(fā)現(xiàn),必須有合理的評價和驗證方法,最終實現(xiàn)藥物發(fā)現(xiàn)的目的。藥理學理論指導新藥發(fā)現(xiàn)的研究,既是對藥理學理論的驗證和促進,也是對新型藥物的探索和認識。因此,新藥發(fā)現(xiàn)需要對藥理學全面和正確的認識,只有藥理學的發(fā)展,才能夠有效促進藥物發(fā)現(xiàn)過程。
高通量藥物篩選經(jīng)過數(shù)十年的實踐,證明了基于靶點的藥物發(fā)現(xiàn)仍然需要大量的深入評價工作,才能夠達到預期目標??茖W合理的應用新技術和新理論,才能夠取得預期效果。
基于現(xiàn)代藥理學理論開展藥物篩選獲得的具有生物活性的物質是藥物研發(fā)的基礎,這些具有生物活性的物質能否成為藥物,尚需要系統(tǒng)全面的評價和研究。藥物發(fā)現(xiàn)是藥物研發(fā)全過程中不可分割的組成部分,發(fā)現(xiàn)的目的是為了研發(fā)出臨床應用的藥物。但是,隨著技術發(fā)展和藥物研發(fā)階段不同采取的技術特點不同,使藥物研發(fā)的整體工作具有了不同階段的特征。應用現(xiàn)代藥物發(fā)現(xiàn)技術進行新藥篩選,可以獲得具有某種生物活性的化合物或相關物質,但這些物質作為藥物應用,還需要進行深入的評價和研究,其目的在于發(fā)現(xiàn)藥物的藥理作用或適宜的適應癥[15]。
2.1 活性化合物藥理作用特點的研究
研究現(xiàn)代藥物篩選技術發(fā)現(xiàn)的活性化合物的藥理作用是評價藥物的基本工作,通過藥理學的研究方法和技術,認識藥物對機體產生的作用,確證其可以產生的藥理作用和作用特點,是評價其成為藥物的基礎工作。
藥理作用的組織選擇性是評價的重要內容。藥物在體內產生藥理作用,整體表現(xiàn)主要體現(xiàn)在組織和器官方面,化合物作用的組織器官選擇性,決定了其藥理作用的基本特點。治療心臟疾病的藥物需要對心臟調節(jié)系統(tǒng)產生作用,而治療腎疾病的藥物必然對腎功能有調節(jié)作用。因此,評價活性化合物的藥理學作用特點和組織選擇性是至關重要的藥理學工作。然而,這些工作需要對相關組織器官功能和藥物作用機制的認識,需要藥理學的進步給予支撐[16]。
藥物作用的劑量或濃度相關性也是藥理學研究的重要特點?;钚曰衔飳C體可以產生作用,但這種作用是否具有劑量或濃度的相關性,是否能夠展示出良好的量效關系,是評價藥物作用的重要參數(shù),藥物作用的效能和效價對藥物應用具有重要指導意義。對于沒有量效關系的藥物作用,需要根據(jù)藥理學特點進行分析,以便為藥物的應用提供理論和實驗依據(jù)。
藥理作用評價的主要內容是活性化合物可以產生的組織器官和整體動物水平的作用,特別是整體動物的藥理學實驗是更為重要的評價內容。這種藥理學評價有2個方面需要特別關注。一是與篩選活性相關的藥理作用的觀察,這是與研究目的直接相關的研究,也是藥物發(fā)現(xiàn)的目的。大量研究證明,很多體外活性很好的化合物,在整體動物的藥理作用也不一定能夠表現(xiàn)出來,出現(xiàn)這種情況的原因很多,需要根據(jù)藥理學的要求進行深入研究。二是與篩選目的無直接關系的藥理作用的觀察,主要的研究目的是觀察化合物可能產生的預期之外的藥理活性。
活性化合物的藥理學評價不僅需要采用正常的實驗動物進行研究,更需要針對篩選的生物活性觀察相關的病理條件下的藥理作用。對于藥物的藥理作用,理想的狀態(tài)是對病理變化有良好的治療作用而不影響正常機體功能。因此,應用動物病理模型評價活性化合物也是十分重要的內容。
2.2 活性化合物的藥物適應癥研究
藥物是用來治療疾病的物質,對藥物的基本要求是絕對的有效性和相對的安全性。但是,具備藥理作用的物質如何用于疾病的治療,依然是復雜的問題。同樣作用于同一種或同一類藥物靶點的藥物,可以產生不同的藥理作用而用于不同的疾病。如同一受體拮抗劑或激動劑,可以用于不同的疾病治療。
新藥研發(fā)的目的是為了治療疾病,選擇適宜的適應癥是藥物研究的基本要求,但由于從藥物作用靶點或體外篩選模型得到的活性化合物所期望的適應癥可能是多方面的,比如酪氨酸激酶抑制劑對腫瘤有抑制作用,但不可能是全部腫瘤。明確藥物的適應癥,對于藥物研發(fā)和臨床應用都是至關重要的[17]。
藥物的適應癥通常是明確的疾病或特定的疾病癥狀,如鎮(zhèn)痛藥是針對疼痛的藥物,但疼痛的病因很多,表現(xiàn)形式也很多,這些藥物可根據(jù)不同機制發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用[18-19]。任何藥物的應用,都要產生針對具體疾病和癥狀的作用,盡管有些藥物可以沒有明確的作用表現(xiàn),如部分預防性藥物雖可以不表現(xiàn)出直接的作用,但需要有明確的適應癥[20]。
2.3 活性化合物治療疾病的生物標志
近年來,圍繞藥物研發(fā)開展的重要研究內容是藥物治療作用的生物標志的研究,包括通常認為的生物標志物,以達到精準治療的目的。生物標志物包括藥物應用的生物標志物和藥物療效評價的生物標志物,這些生物標志物是在藥物研發(fā)中對藥物應用適應癥的補充,也是對藥物療效指標的補充[21]。
生物標志可以是一種體內的物質,也可以是機體的特定的反應,但其基本特點是能夠特異地反應疾病的狀態(tài),以指導準確應用藥物進行治療[22-23]。隨著新藥研發(fā)的要求不斷提高,近年來圍繞藥物生物標志的研究受到廣泛重視,尤其對抗腫瘤藥物,甚至成為必須的研究內容。這與藥物在臨床上的療效評價存在一定困難有關。生物標志物的研究為藥物應用和藥物作用的評價提供了明確的可觀察到的指標,疾病和藥物作用的生物標志物研究成為藥理學研究的重要方向。
我國新藥研究起步較晚,20世紀中葉,我國的新藥研發(fā)還處于起步階段。為了規(guī)范研究內容,學術機構制定了相關的研究規(guī)范用于指導新藥研發(fā)工作,此后國家管理機構相繼制定發(fā)布了一系列藥物臨床前研究的指南,為我國新藥的規(guī)范研究發(fā)揮了一定的指導作用。但是,這些規(guī)定和指南的推行,卻誤導了新藥臨床前研究的方向和內涵,使很多人至今認為臨床前研究是固定模式的程序化工作,這種認識至今已經(jīng)成為制約我國新藥研發(fā)的重要障礙。
實際上,臨床前研究包括藥學研究和藥效學研究2個方面,在新藥研發(fā)過程中是一個極為重要的復雜的過程。藥效學研究的最終目標是全面評價藥物的有效性、安全性,提示和預測藥物的臨床前景。安全性和有效性是決定新藥研發(fā)成功與否的關鍵性因素[24]。
3.1 有效性研究是藥理學的重要研究內容
疾病治療的有效性是藥物的基本屬性,是對藥物的絕對要求。在臨床前階段證明藥物的有效性是一件難度很大的工作,這是研究對象的差異決定的,也是藥理學研究需要解決的問題。采用實驗動物和藥理學技術方法,探討藥物可能產生的作用,由此確定藥物的臨床治療作用,成為新藥研發(fā)的最基本的工作內容。
藥效學研究需要認識與臨床應用直接相關的藥理作用,而這些作用有些可以針對直接作用的認識,如降低體溫的作用和降低血壓的作用等,盡管這些作用與臨床效果也會有一定差異,但結果是明確的。另有更多的藥物作用不能直接反映臨床應用的效果,則需要采用藥理學的方法,從不同的方面進行驗證,達到評價的目的。
3.2 作用機制研究有利于認識新藥的作用
新藥研發(fā)過程中,對藥物作用機制的研究是重要的內容,尤其是近幾十年來,在靶點理論引導下,對作用機制的研究成為認識新藥的不可或缺的內容。實際上,新藥臨床前作用機制研究的目的是合理地指導臨床用藥,提高預測藥物臨床治療效果的準確性。
新藥作用機制的研究是一個沒有止境的探索過程,這不僅取決于藥理學對藥物作用的認識,同樣也與生命科學的發(fā)展密切相關。而對于新藥研究而言,從藥理學的角度認識藥物作用的機制,解釋藥物治療作用的生理機制、病理機制和藥理機制,不僅有利于評價藥物研發(fā)的臨床前景,更重要的是可以指導藥物的臨床應用,為臨床研究提供更多的參考信息,為臨床合理應用提供實驗和理論基礎。
藥物的作用機制研究不僅局限在臨床前研究階段,即使藥物進入了臨床應用,其作用機制的研究也是需要持續(xù)進行的工作。只有不斷認識藥物的作用機制,特別是結合臨床應用出現(xiàn)的實際問題進行機制研究,對于保證藥物在臨床上獲得理想的治療效果也是至關重要的。
3.3 藥代動力學研究是新藥研發(fā)的重要組成部分
臨床前藥理學研究的重要內容之一是藥代動力學研究。近年來,由于實驗技術的發(fā)展,特別是藥物研究的委托服務模式的發(fā)展,藥代動力學研究逐漸成為獨立的研究內容。實際上,藥代動力學研究的內容是藥效學和藥物作用機制的重要組成部分,也是藥物安全性評價的重要組成部分,是不可分割的研究內容。
藥代動力學通過揭示藥物的體內代謝過程,了解藥物藥理效應和毒副反應的體內物質基礎,是連接藥物分子及其性質與生物學效應的橋梁[25]。藥代動力學研究首先要解決的問題是藥物在體內存在的濃度和分布,盡管藥物的作用模式和機制很多,但物質的存在是作用的基礎。因此,藥代動力學要解決的問題是多方面的,包括藥物作用的強度、作用選擇性、持續(xù)的時間及可能的副作用等,都需要通過認識物質在體內的狀態(tài)才能夠解決。
藥代動力學研究的內容還關系到藥物的相互作用,多種藥物同時應用可以使藥物作用變得十分復雜,只有通過藥代動力學與藥效動力學(pharmaco?kinetic/pharmacodynamic,PD/PK)的結合,才能夠對藥物的作用有比較全面的認識[26]。藥代動力學與藥物安全性密切相關,是認識藥物毒性的重要依據(jù),通過評價藥物濃度、體內分布和代謝產物對機體功能的影響,才能夠準確評價藥物使用的安全性。
藥代動力學評估在藥物發(fā)現(xiàn)、設計和研發(fā)過程中對提高效率、控制成本并進一步獲得安全有效的藥物有重要價值[27-28]。因此,臨床前藥理學研究內容是相互聯(lián)系的復雜體系,綜合各方面的實驗數(shù)據(jù)進行整體分析,才能夠準確預測藥物在人體的有效性和安全性。
3.4 藥物安全性與有效性是不可分割的研究內容
臨床前藥理學研究的內容還包括安全性評價。藥物安全性評價不是簡單的藥物毒理學研究,也不是一種獨立的反應形式。事實上,藥物在體內的作用與藥物劑量密切相關,藥物作用和可能產生的毒性作用也是密切相關的。臨床評價藥物的安全性要注意藥物的量效關系,更要關注藥物不同劑量或濃度下的不良反應。
藥物安全性涉及多方面的內容,只有深入認識了藥物產生不良反應的藥理學特點,明確其量效關系和作用機制,才有可能在臨床應用的過程中保證患者的安全[29]。
藥物臨床研究是藥理學研究的最重要的研究內容,也是獲得某一藥物藥理學參數(shù)的途徑。通過臨床研究獲得藥物在人體的相關數(shù)據(jù),可以直接用來評價藥物的有效性和安全性,是藥物研發(fā)的最重要的階段。
4.1 新藥臨床研究需要藥理學指導
新藥臨床研究的全部研究內容都密切關系到藥理學問題,臨床研究的質量與藥理學基本知識的應用直接相關,只有通過藥理學的合理設計,才有可能獲得理想的研究結果和有效數(shù)據(jù)。由于人體更具有復雜性和多樣性,對藥物的反應會有很大差異,如果沒有合理的研究方案和科學的數(shù)據(jù)處理方法,將會很難達到有效的研究結果。
4.2 新藥臨床研究的核心內容是藥理學
臨床研究需要解釋的是藥物的有效性和安全性問題,通過有效性和安全的評價,可以獲得大量藥理學的科學數(shù)據(jù),包括藥物的用量、作用的強弱、持續(xù)的時間、安全評價等等。通過這些研究數(shù)據(jù),形成藥物的藥理學整體認識,用于指導藥物的臨床應用。
近年來,精準醫(yī)學這一概念的提出,使藥物作用的準確性受到更為廣泛的重視,而這種精準治療的理想狀態(tài),只能通過廣泛的臨床研究和對藥物藥理作用的深入認識才有可能逐步實現(xiàn)。
藥物的臨床研究是對藥物進行的全面的藥理學研究,也是獲得藥理學知識的重要途徑。藥理學知識的豐富和發(fā)展,不僅有利于指導臨床合理用藥,也能夠更好的指導新藥的發(fā)現(xiàn)和研發(fā)。
藥理學不僅在藥物研發(fā)過程中發(fā)揮重要作用,在臨床應用過程中也具有十分重要的作用。首先是指導藥物的臨床合理應用。只有掌握藥理學的作用機制和作用特點,才能夠在臨床指導合理用藥,達到最佳的治療效果,保證藥物應用的安全性。
在藥物的臨床應用過程中,加強對藥物藥理學表現(xiàn)進行細致觀察和研究,不僅可以推進藥理學的認識,還是發(fā)現(xiàn)藥物新用途的重要途徑。目前臨床有些重要的藥物,都是在臨床應用過程中通過對藥理學作用的認識和發(fā)現(xiàn),如阿司匹林抑制血栓形成作用,西地那非治療男性性功能障礙作用等等,都說明了臨床應用過程中藥理學研究的重要性。
綜上所述,藥理學在新藥研發(fā)過程中發(fā)揮了重要作用,參與了研發(fā)的全過程,是新藥研發(fā)的支撐學科。加強藥理學研究,提高我國藥理學學科的整體水平,對于促進新藥研發(fā)、保障合理用藥具有十分重要的意義。在全國藥理學工作者的長期努力下,我國的藥理學研究取得了長足發(fā)展,為我國新藥研發(fā)和合理用藥做出了突出貢獻。
謹以此文祝賀《中國藥理學與毒理學雜志》創(chuàng)刊30周年!祝愿《中國藥理學與毒理學雜志》在新時期蓬勃發(fā)展!
[1]Fang LH,Du GH.Pharmacology:an important research approach for translational medicine[J].Transl Med Res(Electron Ed)(轉化醫(yī)學研究雜志),2014,4(1):1-20.
[2]Mu X,Zhao Y,A LT,Li Y,Tang XL,Zhang YX,et al. Report on pharmacology in China:international ar?ticle analysis[J].Chin J Pharmacol Toxicol(中國藥理學與毒理學雜志),2016,30(3):183-189.
[3]Wang YH,Du GH.Modern phenotypic drug screening,a feasible strategy for drug discovery[J].Chin J New Drugs(中國新藥雜志),2016,25(4):395-404.
[4]Shoemaker RH,Suen CS,Holmes CA,F(xiàn)ay JR,Steele VE.The National Cancer Institute′s PREVENT Cancer PreclinicalDrug Development Program:overview,current projects,animal models,agent development strategies,and molecular targets[J].Semin Oncol,2016,43(1):189-197.
[5]Picones A,Loza-Huerta A,Segura-Chama P,Lara-Figueroa CO.Contribution of automated tech?nologies to Ion channel drug discovery[J].Adv Protein Chem Struct Biol,2016,104:357-378.
[6]SharmaC,SadekB,GoyalSN,SinhaS,Kamal MA,Ojha S.Small molecules from nature targeting G-protein coupled cannabinoid receptors:potential leads for drug discovery and development[J].Evid Based Complement Alternat Med,2015,2015:238482.
[7]Imbrici P,Liantonio A,Camerino GM,De Bellis M,Camerino C,Mele A,et al.Therapeutic approaches to genetic ion channelopathies and perspectives in drug discovery[J].Front Pharmacol,2016,7:121.
[8]Whitebread S,Dumotier B,Armstrong D,F(xiàn)ekete A,Chen S,Hartmann A,et al.Secondary pharmacology:screening and interpretation of off-target activities-focus on translation[J].Drug Discov Today,2016,21(8):1232-1242.
[9]Liu LB,Wang LL.Application progress of high content analysis in discovery toxicology[J].Chin J Phar?macol Toxicol(中國藥理學與毒理學雜志),2012,26(6):893-896.
[10]Wang KJ,He L,Yang L.Application of bioinfor?matics in pharmaceutical research and develop?ment[J].Chin J Pharmacol Toxicol(中國藥理學與毒理學雜志),2014,28(1):118-125.
[11]Zhou W,Wang YH,Lu AP,Zhang G,Deng EB,Editor A.Systems pharmacology in small molecular drug discovery[J].Int J Mol Sci,2016,17(2):246.
[12]Knight-Schrijver VR,Chelliah V,Cucurull-Sanchez L,Le Novère N.The promises of quantitative systems pharmacology modelling for drug development[J].Comput Struct Biotechnol J,2016,14:363-370.
[13] Yildirim O,Gottwald M,Schüler P,Michel MC. Opportunities and challenges for drug develop?ment:public-private partnerships,adaptive designs and big data[J].Front Pharmacol,2016,7:461.
[14]Saeidnia S,Gohari AR,Manayi A.Reverse phar?macognosy and reverse pharmacology;two closely related approaches for drug discovery development[J].Curr Pharm Biotechnol,2016,17(11):1016-1022.
[15]Jiang N,Zhang YX,Du GH.Novel ideas and methods of pharmacological and new drug researches of traditional Chinese medicine[J].Chin J Pharmacol Toxicol(中國藥理學與毒理學雜志),2016,30(9):893-909.
[16]Du G,Sun L,Zhao R,Du L,Song J,Zhang L,et al.Polyphenols:potential source of drugs for the treatment of ischaemic heart disease[J].Phar?macol Ther,2016,162:23-34.
[17] Zhao Y, Mu X, Du G.Microtubule-stabilizing agents:New drug discovery and cancer therapy[J].Pharmacol Ther,2016,162:134-143.
[18]Whiteside GT,Pomonis JD,Kennedy JD.Preclinical pharmacological approaches in drug discovery for chronic pain[J].Adv Pharmacol,2016,75:303-323.
[19]Du GH,Yuan TY,Du LD,Zhang YX.Pharmaco? logical mechanisms and the modulation of pain[J].Adv Pharmacol,2016,75:325-361.
[20]?ukawski K,Gryta P,?uszczki J,Czuczwar SJ. Exploring the latest avenues for antiepileptic drug discovery and development[J].Expert Opin Drug Discov,2016,11(4):369-382.
[21]Tarkang PA,Appiah-Opong R,Ofori MF,Ayong LS,Nyarko AK.Application of multi-target phytothera?peutic concept in malaria drug discovery:a systems biology approach in biomarker identification[J].Biomark Res,2016,4:25.
[22]Stalder AK, Lott D, Strasser DS, Cruz HG,Krause A,Groenen PM,et al.Biomarker-guided clinical development of the first-in-class anti-inflam?matory FPR2/ALX agonist ACT-389949[J/OL].Br J Clin Pharmacol,2016.doi:10.1111/bcp.13149.[Epub ahead of print].
[23]Shimazawa R,Ikeda M.Drug-diagnostic co-devel?opment:challenges and issues[J].Expert Rev Mol Diagn,2016,16(2):187-204.
[24]Liao MY.The application of a new model for evalu?ating the safety in the research and development of new drugs[J].Chin Pharmacol Bull(中國藥理學通報),2009,25(Suppl):255-256.
[25]Li H,Zhuang XM.Prediction of human pharmaco?kinetics and its application in drug discovery and development[J].Chin J Pharmacol Toxicol(中國藥理學與毒理學雜志),2013,27(4):611-615.
[26]Niu XY,Wu JJ,Ge GB,Xu SX,Wang SQ,Yang L. Application of physiologically based pharmacokinetic models to drug evaluation:research progress[J].Chin J Pharmacol Toxicol(中國藥理學與毒理學雜志),2015,29(6):993-1000.
[27]Liu CX.Role of pharmacokinetics in the translation research of new drug research and development[J].Chin J Pharmacol Toxicol(中國藥理學與毒理學雜志),2011,25(Suppl):1.
[28]Liu CX.Role of pharmacokinetics in translation research for research and development of new drugs[J].Sci Technol Rev(科技導報),2012,30(5):67-71.
[29]Tan Y,Hu Y,Liu X,Yin Z,Chen XW,Liu M. Improving drug safety:From adverse drug reaction knowledge discovery to clinical implementation[J].Methods,2016,110:14-25.
Development of pharmacology promotes new drug research and development
DU Guan-hua
(Beijing Key Laboratory of Drug Targets Identification and Drug Screening,Institute of Materia Medica, Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College, Chinese Pharmacological Society,Beijing 100050,China)
Pharmacology is a bridge discipline between medicine and pharmacy,betmeen basic medicine and clinical medicine,between life sciences and chemistry as well as material science.Phar?macology is closely related to many subjects,and is an indispensable subject in medical sciences.It plays an important role in the development of medical sciences.The main tasks of pharmacology development involve rational drug use,new drug research and development,and promotion of medical sciences and life sciences.During the whole process of new drug development,the development of pharmacolo?gy has played a positive role.As such,new drug research and development depends on the develop?ment of pharmacology.Pharmacology plays an important role in the development of new drugs and is involved in the whole process of research and development.Thus,it is a support subject for new drug development.Strengthening pharmacological research and improving the overall level of pharmacologi?cal in China are of great significance for promoting new drug research and development and ensuring ra?tional drug use.
pharmacology;new drugs;research and development;rational drug use
DU Guan-hua,E-mail:dugh@imm.ac.cn
R96
A
1000-3002-(2016)12-1243-07
10.3867/j.issn.1000-3002.2016.12.002
Foundation item:The project supported by National Science and Technology Major Project of China(2013ZX09508104);National Science and Technology Major Project of China(2013ZX09402203);and National Science and Technology Major Project of China(2013ZX09103001-008)
2016-12-26接受日期:2016-12-30)
(本文編輯:齊春會)
國家科技重大專項(2013ZX09508104);國家科技重大專項(2013ZX09402203);國家科技重大專項(2013ZX09103001-008)
杜冠華,E-mail:dugh@imm.ac.cn