萬古霉素鞘內(nèi)給藥的藥代動力學(xué)研究

徐偉光 鐘德泉 趙 展 王文濤 賀龍雙

廣東藥科大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)外科，廣東廣州 510080

萬古霉素鞘內(nèi)給藥的藥代動力學(xué)研究

徐偉光 鐘德泉 趙 展 王文濤 賀龍雙

廣東藥科大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)外科，廣東廣州 510080

目的探討萬古霉素鞘內(nèi)注射給藥的藥物代謝特點(diǎn)，對萬古霉素鞘內(nèi)給藥的安全性進(jìn)行初步評價(jià)。方法建立新西蘭家兔鞘內(nèi)置管動物模型，先行萬古霉素藥物半衰期測定，按不同劑量分三組，鞘內(nèi)注入萬古霉素后定時(shí)抽取腦脊液測定藥物濃度，直至48h。間斷給藥實(shí)驗(yàn)動物按照注入萬古霉素藥物劑量分三組，每組均每日鞘內(nèi)注入萬古霉素一次，連續(xù)3日，每隔4h測定藥物濃度，得出藥物濃度曲線。結(jié)果鞘內(nèi)注射高劑量組在給藥4h左右濃度最高，之后逐漸下降，在16h濃度為4h最高的一半，48h已基本測不到；中低劑量組藥物代謝曲線類似于高劑量組，除藥物濃度峰值低于髙剤量組外，藥物代謝速度似乎更快，代謝半衰期似乎更短。連續(xù)三日間斷給藥時(shí)，在每次給藥后藥物濃度呈迅速上升趨勢；隨著時(shí)間延長又再次下降，三組均不能維持在一個(gè)較穩(wěn)定的藥物濃度。結(jié)論藥代動力學(xué)研究發(fā)現(xiàn)鞘內(nèi)注射萬古霉素半衰期在16h左右，釆用鞘內(nèi)注射1天1次的方法，難以在腦脊液內(nèi)形成穩(wěn)定的藥物濃度。

萬古霉素；鞘內(nèi)注射；藥代動力學(xué)

萬古霉素鞘內(nèi)注射治療顱內(nèi)感染，臨床應(yīng)用逐漸普及，但缺乏相關(guān)基礎(chǔ)性研究，因此國內(nèi)外不少專家對萬古霉素鞘內(nèi)用藥的安全性存在質(zhì)疑，對藥物的安全劑量、用藥間隔時(shí)間，療程沒有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，本研究通過觀察鞘內(nèi)注射不同濃度萬古霉素，測定腦脊液中萬古霉素的藥物濃度，得出鞘內(nèi)注射萬古霉素的藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)，為臨床應(yīng)用提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 實(shí)驗(yàn)動物分組

新西蘭家兔共60只（中山大學(xué)動物實(shí)驗(yàn)中心提供），隨機(jī)分為半衰期測定組30只，間斷給藥實(shí)驗(yàn)30只，每組再隨機(jī)分為高、中、低三個(gè)劑量組，每組各10只。在環(huán)境溫度25℃，空氣濕度50%的環(huán)境中飼養(yǎng)，自由進(jìn)食及飲水。

1.2 藥物配置

鹽酸萬古霉素[穩(wěn)可信，意大利VIANEX S.A.（PLANT C）H20140174]，分別用無菌注射用水配成0.5mg/200μL，1mg/200μL，2mg/200μL備用。

1.3 建立實(shí)驗(yàn)動物模型

實(shí)驗(yàn)動物采用3%戊巴比妥靜脈注射1mL/kg耳緣靜脈注射全身麻醉，手術(shù)部位備皮消毒鋪巾，首先行經(jīng)第三薦椎腰大池置管法置入微導(dǎo)管于椎管內(nèi)，用于鞘內(nèi)注射內(nèi)給藥。然后再行經(jīng)枕骨下緣置管法將準(zhǔn)備好的的微導(dǎo)管小心置入小腦延髓池，用于采集腦脊液，手術(shù)成功后均單籠飼養(yǎng)，防止導(dǎo)管意外脫出。

1.4 給藥及取樣

置管成功后1d進(jìn)行藥代動力學(xué)研究。高劑量組：注射器抽取2mg/200μL萬古霉素并與腰大池留置管連接，連接好后緩慢（10min）注入，注射后 分 別 于0.5，1，2，4h，6，8，12，16，20，24，28，32，36，48h用微量取樣器經(jīng)小腦延髓池導(dǎo)管取腦脊液50μL注入1.5mL EP管，保存于-20℃冰箱。中劑量組：注射器抽取1mg/200μL萬古霉素并與腰大池留置管連接，連接好后緩慢（10min）注入，注射后分別于0.5，1，2，4，6，8，12，16，20，24，28，32，36，48h用微量取樣器經(jīng)小腦延髓池導(dǎo)管取腦脊液50μL注入1.5mL EP管，保存于-20℃冰箱。低劑量組：注射器抽取0.5mg/200μL萬古霉素并與腰大池留置管連接，連接好后緩慢（10min）注入，注射后分別于 0.5，1，2，4，6，8，12，16，20，24，28，32，36，48h用微量取樣器經(jīng)小腦延髓池導(dǎo)管取腦脊液50μL注入1.5mL EP管，保存于-20℃冰箱。間斷給藥實(shí)驗(yàn)動物按照注入萬古霉素藥物劑量分三組，高劑量組每日注入2mg/200u萬古霉素，中劑量組每日注入1mg/200μL萬古霉素，低劑量組每日注入0.5mg/200μL萬古霉素，每次注射時(shí)間為10min，連續(xù)3日，每隔4h用微量取樣器經(jīng)小腦延髓池導(dǎo)管腦脊液50μL注入1.5mL EP管，保存于-20℃冰箱。測定藥物濃度。

1.5 萬古霉素藥代動力學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 動物模型構(gòu)建成功率

測定藥物半衰期的30只中，有6只死亡，24只成功，用于實(shí)驗(yàn)，高中低劑量各8只。間斷給藥組的30只中術(shù)后死亡5只，用于實(shí)驗(yàn)的有25只，高劑量組8只，中劑量組8只，低劑量組9只?？傮w建模成功率81.67%。

2.2 萬古霉素單次鞘內(nèi)注射藥代動力學(xué)分析

根據(jù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果繪制萬古霉素代謝曲線，橫坐標(biāo)軸為標(biāo)本采集時(shí)間，縱坐標(biāo)軸為萬古霉素濃度，高劑量組在給藥4h左右濃度最高，之后逐漸下降，至16h左右下降至最高濃度的一半，即萬古霉素在腦脊液中的半衰期為16h左右，48h已基本測不到；中低劑量組藥物代謝曲線類似于高劑量組，除藥物濃度峰值低于髙剤量組外，藥物代謝速度似乎更快，代謝半衰期似乎更短。見圖1。

圖1 單次鞘內(nèi)注射萬古霉素藥物濃度-時(shí)間曲線

2.3 間斷萬古霉素鞘內(nèi)注射藥代動力學(xué)分析

根據(jù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果繪制萬古霉素代謝曲線，橫坐標(biāo)軸為標(biāo)本采集時(shí)間，縱坐標(biāo)軸為萬古霉素濃度，高劑量組在藥物濃度達(dá)到峰值后開始下降，至24降至一個(gè)較低水平，在第二次給藥后藥物濃度又迅速上升，然后下降，第三次給藥后再次上升后下降，成波浪式波動，達(dá)不到一個(gè)恒定的濃度，但每次給藥后藥物濃度較24h前有上升趨勢，中低劑量組同樣呈波浪式波動，峰值和谷值更低。見圖2。

圖2 間斷鞘內(nèi)注射萬古霉素藥物濃度-時(shí)間曲線

3 討論

顱內(nèi)感染在神經(jīng)外科較常見，治療棘手，萬古霉素是糖肽類抗生素，可抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的生物合成，改變細(xì)胞膜的通透性，阻礙細(xì)菌RNA的合成，從而達(dá)到殺菌的作用。其抗菌譜較窄，但可以覆蓋神經(jīng)外科術(shù)后感染最常見的金黃色葡萄球菌等革蘭氏陽性菌及部分革蘭氏陰性菌[1-3]，隨著多重耐藥菌的不斷增多，耐甲氧西林凝固酶陰性葡萄球菌和耐甲氧西林金黃色葡萄球菌感染率在顱內(nèi)感染的比例迅速上升，這兩種菌對萬古霉素保持較高敏感性[4-6]，因此萬古霉素成為治療神經(jīng)外科術(shù)后感染的主要抗生素[7]。常規(guī)治療是靜脈應(yīng)用大劑量萬古霉素，但萬古霉素穿透血腦屏障的能力較弱，常達(dá)不到有效的殺菌濃度[8]。某些嚴(yán)重顱內(nèi)感染需結(jié)合非靜脈途徑給藥，目前多采用腦室內(nèi)給藥或鞘內(nèi)給藥的方式治療顱內(nèi)感染[9-10]。鞘內(nèi)注射安全性相對較高，操作簡便， 其臨床應(yīng)用比較普及，但其藥代動力學(xué)研究相對較少。

3.1 藥代動力學(xué)動物模型探討

鞘內(nèi)注射藥物治療疾病在動物實(shí)驗(yàn)前已經(jīng)應(yīng)用于臨床，我們以臨床給藥劑量以及給藥部位為依據(jù)，結(jié)合解剖學(xué)知識對新西蘭家兔鞘內(nèi)注射給藥劑量、速度、容積進(jìn)行設(shè)定。人腦脊液總量約為125～150mL。每次鞘內(nèi)給藥藥物容積為10 ～20mL，每次給藥量在10 ～ 40mg之間[10-13]，體重為2.5kg左右的新西蘭兔腦脊液總量約為2mL，根據(jù)人與兔的體重比及腦脊液含量比，推算每次給藥體積為200μL左右，每次給藥量設(shè)定在0.5 ～ 2mg之間。我們的動物模型釆用經(jīng)小腦延髓池取腦脊液檢測藥物濃度，能更全面的反映萬古霉素在腦脊液中的分布情況，采用腰大池置管給藥，與臨床實(shí)際操作部位相似，同時(shí)考慮到了藥物的注射容積及速度，實(shí)驗(yàn)結(jié)果對臨床工作更有參考價(jià)值。

3.2 鞘內(nèi)注射萬古霉素藥代動力學(xué)分析

鞘內(nèi)注射與靜脈給藥相比，優(yōu)勢在于藥物不經(jīng)過血腦屏障直接進(jìn)入腦脊液，能快速達(dá)到較高的藥物濃度，本研究中，單次注射萬古霉素后通過測定家兔腦脊液中不同時(shí)間點(diǎn)萬古霉素的藥物濃度，得出在給藥后4h萬古霉素藥物濃度達(dá)峰值，隨給藥時(shí)間延長藥物濃度逐漸下降，至16h左右下降至最高濃度的一半，即萬古霉素在腦脊液中的半衰期為16h左右，藥物約在給藥后第48h基本代謝完全；而萬古霉素在腎功能正常的患者血液中的半衰期為4～6h，說明鞘內(nèi)給藥的半衰期較靜脈給藥明顯延長，這可能與腦脊液循環(huán)速度明顯慢于血液循環(huán)有關(guān)。我們研究發(fā)現(xiàn)中低劑量組藥物代謝曲線類似于高劑量組，除藥物濃度峰值低于髙剤量組外，藥物代謝速度似乎更快，代謝半衰期似乎更短。推測萬古霉素在鞘內(nèi)給藥后已經(jīng)開始被吸收。因此在鞘內(nèi)給藥時(shí)，為使藥物在整個(gè)蛛網(wǎng)膜下腔都保持一個(gè)有效的殺菌濃度，適當(dāng)加大藥物的劑量是合適的。

3.3 間斷鞘內(nèi)注射萬古霉素藥代動力學(xué)分析

臨床釆用鞘內(nèi)注射方法給藥時(shí)，給藥間期一般為1天，通過本研究發(fā)現(xiàn)在注射藥物后藥物濃度達(dá)到峰值后開始下降，至24降至一個(gè)較低水平，在第二次給藥后藥物濃度又迅速上升，然后下降，第三次給藥后再次上升后下降，成波浪式波動，達(dá)不到一個(gè)恒定的濃度，但隨著給藥次數(shù)的增加，腦脊液中藥物濃度也在不斷增加，Rybak等[14]做了腦脊液中萬古霉素濃度的測定，向腦室內(nèi)注射10mg/d× 9d，腦脊液中濃度可達(dá)606mg/L，因此，已有學(xué)者開始嘗試應(yīng)用微量泵持續(xù)鞘內(nèi)給藥，用藥劑量不大，但藥物濃度較恒定，達(dá)到了應(yīng)有的治療效果[11]。

我們的研究中有部分實(shí)驗(yàn)動物在注射高劑量萬古霉素時(shí)會出現(xiàn)下肢抽動，鞘內(nèi)給藥時(shí)藥物直接進(jìn)入蛛網(wǎng)膜下腔，蛛網(wǎng)膜下腔內(nèi)有神經(jīng)根和脊髓，鞘內(nèi)注射萬古霉素是否對神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生損害，有待更為詳細(xì)的病理學(xué)評價(jià)，將來可進(jìn)一步完善。

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Pharmacokinetics study of vancomycin in intrathecal administration

XU Weiguang ZHONG Dequan ZHAO Zhan WANG Wentao HE Longshuang
Department of Neurosurgery,the First Affiliated Hospital of Guangdong University,Guangzhou 510080,China

ObjectiveTo investigate the pharmacokinetics of vancomyc in intrathecal administration, and to evaluate the safety of intrathecal administration of vancomycin.MethodsAnimal model of intrathecal catheterization rabbit was established. Vancomycin half-life determination was given on them. According to different doses, they were divided into three groups. After intrathecal administration of vancomycin, the drug concentration was determined by timed cerebrospinal fluid extraction until the end of 48 hours. Intermittent administration animals were divided into three groups according to the dose of vancomycin. Each group was injected vancomycin once daily for 3 days, and drug concentration was measured every 4H.ResultsIn the high dose group, the concentration of the vancomyc reached the peak value at 4h, then decreased gradually, and the concentration of vancomyc fell to half its peak at 16h.The vancomyc almost metabolism completely after 48h. The vancomyc concentration-time curve of middle-dose group was basically similar to the high-dose group, but the peak was much lower than that of high-dose group, the time ofmetabolism faster. The low-dose group measured lower peak, metabolic half-life shorter. The drug concentration showed a rapid upward trend after each administration in the intermittent administration group. As time prolonged, The drug concentration decreased again, the three groups were not maintained at a more stable drug concentration.ConclusionThe half-life of intrathecal injection is about 16 hours, and it is difficult to form a stable drug concentration in the cerebrospinal fluid by intermittent intrathecal injection.

Vancomycin;Intrathecal administration;Pharmacokinetics

R969.1

B

2095-0616（2016）21-71-04

2016-06-06）

廣東藥學(xué)院附屬第一醫(yī)院聯(lián)合基金（GYFYLH201325）。