胰島素降糖作用之外的作用

王梅杰，李臣鴻中南民族大學(xué)生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)院國家民族委員會腦認(rèn)知重點(diǎn)實驗室膜離子通道與藥物研發(fā)實驗室，生命科學(xué)學(xué)院，湖北武漢　430074

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胰島素降糖作用之外的作用

王梅杰，李臣鴻
中南民族大學(xué)生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)院國家民族委員會腦認(rèn)知重點(diǎn)實驗室膜離子通道與藥物研發(fā)實驗室，生命科學(xué)學(xué)院，湖北武漢430074

[摘要]胰島素的降糖作用已為治療糖尿病患者起到了巨大的作用，但是胰島素的非降糖作用卻還未能為大家所熟知。基于動物及體外實驗的研究均多次證實胰島素除具有良好的降糖作用外,還有抗炎癥作用、心血管保護(hù)作用、抗動脈粥樣硬化作用以及降低血鉀等一系列非降糖作用。這些作用雖不像其降糖作用那么引人注目，但同樣具有不可忽視的生理和病理意義。

[關(guān)鍵詞]胰島素；非降糖作用；心血管；血清鉀

胰島素是由胰腺β細(xì)胞合成和分泌，含有51個氨基酸的小分子蛋白質(zhì)。胰島素主要作用靶位為肝臟、脂肪、肌肉等組織，其主要功能包括：促進(jìn)葡萄糖的攝取和利用，加速糖原的合成和儲存，抑制糖異生；抑制脂肪分解，促進(jìn)脂肪酸合成和儲存，促進(jìn)蛋白質(zhì)合成等?，F(xiàn)將胰島素的一系列非降糖作用總結(jié)如下。

1　心血管系統(tǒng)保護(hù)作用

近年來，越來越多的動物實驗證實，胰島素的心肌保護(hù)作用是其在不依賴于降低血糖的情況下，可以直接激活心血管內(nèi)源性PI3K-Akt-eNOS系統(tǒng)，激活細(xì)胞生存信號保護(hù)缺血心臟，促進(jìn)心肌和冠狀動脈內(nèi)皮細(xì)胞增加內(nèi)皮型一氧化氮合酶（eNOS）基因表達(dá)，抑制細(xì)胞中誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（iNOS）基因表達(dá)，進(jìn)而增加NO產(chǎn)生，擴(kuò)張冠狀動脈，增加心肌灌注，發(fā)揮硝基酯樣作用[1]。

2　抗動脈粥樣硬化形成作用

動脈粥樣硬化是冠心病、卒中及其他阻塞性血管疾病的病理基礎(chǔ)，嚴(yán)重威脅著老年人的健康。不過近年來一些動物實驗有了新的發(fā)現(xiàn)，胰島素能夠通過AkteNOS信號通路增加NO的產(chǎn)生，在不改變動脈血壓的情況下增加血流量[2]，盡量減少冠狀內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡，抑制內(nèi)皮細(xì)胞和嗜中性粒細(xì)胞相互作用，減少血管內(nèi)皮的損傷，保護(hù)可行的冠狀內(nèi)皮細(xì)胞來應(yīng)對自身內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生的血管舒張調(diào)節(jié)因子，乙酰膽堿（ACH）,緩激肽，前列腺素等，阻止動脈粥樣硬化的形成[1,3]。

3　抗炎癥作用

3.1抑制炎癥因子的產(chǎn)生與釋放

核因子NF-KB是體內(nèi)的一個重要的轉(zhuǎn)錄因子，能夠調(diào)控機(jī)體防御、炎癥反應(yīng)、細(xì)胞分化、組織損傷、細(xì)胞凋亡所必需的200多個基因轉(zhuǎn)錄[4],當(dāng)NF-KB活性升高的情況下，與炎癥相關(guān)的因子白介素-6（IL-6）,腫瘤壞死因子（TNF-a），C型反應(yīng)蛋白（CRP），血清淀粉樣蛋白（SAA）等都會表達(dá)增加。在急性心肌梗死的病人體內(nèi)，CRP,SAA的濃度都會增加，但是當(dāng)體內(nèi)注射按2.5 U/h的量注射胰島素時，體內(nèi)CRP,SAA的濃度的濃度會降低40%～50%[5]，從而達(dá)到治療病人的效果。

3.2增加抗炎癥因子的合成與釋放

Jeschke[6]通過燒傷的動物模型所做實驗表明：胰島素不是通過降低血糖濃度，維持自身的代謝而間接地抑制炎癥因子的表達(dá)，能夠通過自身直接和一些信號轉(zhuǎn)錄因子（SOCS,RANTES）結(jié)合，增加SOCS和RANTES等信號轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)，減少STAT-5和C/EBP-β等與促炎性細(xì)胞因子轉(zhuǎn)錄相關(guān)的基因的表達(dá)，從而達(dá)到升高白介素IL-2，IL-4，IL-10的水平的目的。

3.3促進(jìn)eNOS表達(dá)，抑制iNOS表達(dá)

胰島素能夠通過與自身受體結(jié)合，激活PI3K-Akt通路，從而調(diào)節(jié)eNOS的活性及其表達(dá)。Gao等[7]對心肌缺血動物模型給予INS治療，發(fā)現(xiàn)其蛋白激酶B（PKB）和磷酸化eNOS的濃度明顯升高,研究者認(rèn)為INS通過磷脂酞肌醇-3肌酶（PIK-3）途徑激活A(yù)kt，從而增加了eNOS的合成。

而iNOS在機(jī)體內(nèi)大量表達(dá)是有害的,Langouche[8]的最新研究表明：給ICU的危重病人輸注胰島素強(qiáng)化控制血糖,結(jié)果如預(yù)期那樣，血液中細(xì)胞間黏附分子（ICAM-1）、e-選擇素等分子的濃度降低了,同時血液中NO濃度顯著低于對照組；而對照組除血液中NO濃度顯著升高外,死亡病人的肝細(xì)胞線粒體腫脹、嵴扭曲、內(nèi)膜分離和電子傳遞酶鏈異常；而且肝臟枯否氏細(xì)胞和骨骼肌細(xì)胞大量iNOS，而eNOS的表達(dá)不變；推測血液中高濃度NO是iNOS過度表達(dá)的結(jié)果，而胰島素的輸注抑制了iNOS過度表達(dá),預(yù)防了肝細(xì)胞損害。

4　抗氧化應(yīng)激作用

2004年美國Ceriello教授在歐洲糖尿病研究學(xué)會（EASD）年會上提出共同土壤學(xué)說（Common soil hypothesis），即氧化應(yīng)激是胰島素抵抗、糖尿病和心血管疾病發(fā)病的共同基礎(chǔ)，這一學(xué)說至今幾乎已經(jīng)成為了學(xué)術(shù)界的共識。在生物體內(nèi)，高血糖和高游離脂肪酸（FFA）能夠?qū)е禄钚匝踝澹╮eactive oxygen species, ROS）大量生成和氧化應(yīng)激，能夠直接使DNA、蛋白質(zhì)、脂類氧化和損傷，還可作為功能性分子信號，使細(xì)胞內(nèi)多種應(yīng)激敏感信號通路激活[9-10]。而胰島素具有很強(qiáng)的抗氧化能力，能夠抑制NADPH氧化酶的亞基（p47phox）的表達(dá)，p47phox與超氧化自由基的生成有關(guān)。患有ST段抬高性心肌梗塞（STEMI）的病人注射胰島素葡萄糖（GIK），發(fā)現(xiàn)相比對照組，p47phox的含量降低了49%左右[5]。這樣就阻止了一系列的氧化應(yīng)激的級聯(lián)反應(yīng)。

5　能夠促進(jìn)創(chuàng)面的愈合

糖尿病足是糖尿病一種嚴(yán)重的并發(fā)癥，糖尿病足是由于糖尿病患者足部神經(jīng)病變所導(dǎo)致的下肢保護(hù)功能減退，大血管和微血管病變使足部動脈灌注不足致微循環(huán)障礙而發(fā)生潰瘍的疾病狀態(tài)，足部潰瘍面愈合較慢?；加刑悄虿∽愕牟∪嗽跐兲庍M(jìn)入注射胰島素，治療7 d，相對于對照組，創(chuàng)面下浸潤注射胰島素可以加速其創(chuàng)面的再上皮化作用，有利于創(chuàng)面的愈合，肉芽組織生長顯優(yōu)于對照組，而且對全身血糖也有較好的控制作用[11]。

6　胰島素對β細(xì)胞的作用

β細(xì)胞是胰島細(xì)胞內(nèi)分泌胰島素的一種細(xì)胞，與其他組織相比，胰島β細(xì)胞可以合成少量過氧化物解毒酶，例如谷胱甘肽過氧化物酶（Glutathione peroxidase , GPx）,分解H2O2的能力有限，因此β細(xì)胞容易受到ROS的損傷，但是胰島素有強(qiáng)烈的抗氧化作用，有研究顯示，2型糖尿病經(jīng)胰島素治療后，胰島素敏感指數(shù)ISI升高、血清三酰甘油（triglyceride,TG）、血清膽固醇（total cholestero,TC）、游離脂肪酸（free fatty acid,FFA）降低，體內(nèi)的超氧化物歧化酶（Superoxide dismutase，SOD）活力和谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶（glutathione transferase,GSM）含量增加，丙二醛（malonaldehyde,MDA）含量減少，所以能夠很好的阻止ROS對β細(xì)胞造成的損害[12]。

7　治療高血鉀癥

臨床上常把葡萄糖和胰島素聯(lián)合起來使用治療高血鉀，葡萄糖經(jīng)小腸吸收后在細(xì)胞內(nèi)進(jìn)行氧化分解，ATP的生成及糖原的合成均需要鉀離子的參與，而胰島素能夠促進(jìn)葡萄糖進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)合成糖原，同時抑制糖原分解，能夠促進(jìn)鉀離子從細(xì)胞外進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，降低血鉀濃度，達(dá)到治療高血鉀的目的，單純使用胰島素治療高血鉀容易出現(xiàn)低血糖，加入的葡萄糖也避免了這一現(xiàn)象的出現(xiàn)[13]。

8　胰島素非降糖作用的意義

不管是人還是動物，作為一個有機(jī)的整體，維持內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)態(tài)是尤其重要的，任何的應(yīng)激反應(yīng)都會打破機(jī)體的平衡狀態(tài)，引起機(jī)體內(nèi)環(huán)境發(fā)生紊亂。胰島素作為維持內(nèi)環(huán)境平衡重要的一員，與其他激素協(xié)同或拮抗維持內(nèi)環(huán)境平衡，發(fā)揮重要作用。

一系列的動物實驗證實了胰島素能夠起到保護(hù)心血管，抗動脈粥樣硬化，抗氧化應(yīng)激等作用，而且臨床上已經(jīng)用胰島素治療高血鉀，促進(jìn)創(chuàng)面愈合。胰島素治療劑量不足，就達(dá)不到治療的目的，用量過大，就很容易發(fā)生低血糖，產(chǎn)生休克。加之胰島素本身是一種蛋白質(zhì)類的激素，目前市面上的是人工合成或者生物工程提純的，和自身產(chǎn)生的胰島素還是不一樣，患者對外源性的胰島素就容易產(chǎn)生抵抗，且無法消除，這樣患者只好無耐的長期打胰島素，造成很多患者誤以為會對胰島素產(chǎn)生依賴性，其實事實并不是這樣的。所以我們不僅要思考在利用胰島素的非降糖作用治療相關(guān)疾病的時候，考慮胰島素的用量和抗原問題，既能很好的達(dá)到治療疾病的目的，也不會帶來其他不良反應(yīng)。

總之，我們在關(guān)注胰島素降糖作用的同時，更應(yīng)該去關(guān)注其非降糖作用，它們之間的關(guān)系是十分微妙的，或許我們也可以說胰島素的降糖和非降糖作用是相輔相成的，但終究深入探究對以后機(jī)體生理以及病理生理研究有著至關(guān)重要的作用。

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收稿日期：（2015-10-20）

[通訊作者]李臣鴻（1964.7-），男，湖北武漢，教授，研究方向:離子通道的結(jié)構(gòu)、功能以及其與疾病關(guān)系的病理生理學(xué)研究以及藥物研發(fā)。

[作者簡介]王梅杰（1990.10-），女，河南項城人，碩士，研究方向：多肽的合成及其功能性研究，E-mail:MeijieLucky@163. com。

[基金項目]傷害性杏仁核在阿片誘導(dǎo)的痛覺過敏中的作用及其分子機(jī)制（81271234）；中央專項基金：武陵山區(qū)特定疾病調(diào)查及循證醫(yī)學(xué)研究（CZW15048）；膜離子通道及藥物研發(fā)（XTZ15012）。

DOI：10.16658/j.cnki.1672-4062.2016.02.196

[中圖分類號]Q578；R45

[文獻(xiàn)標(biāo)識碼]A

[文章編號]1672-4062（2016）01（b）－0196-03