中醫(yī)藥干預(yù)PPARs及其通路治療冠心病的研究進展*

楊凱倫，徐一蘭，殷　佳，周好波，高　杉，于春泉

（天津中醫(yī)藥大學，天津　300193）

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·綜述·

中醫(yī)藥干預(yù)PPARs及其通路治療冠心病的研究進展*

楊凱倫，徐一蘭，殷佳，周好波，高杉，于春泉

（天津中醫(yī)藥大學，天津300193）

過氧化物酶增殖物激活受體（PPARs）作為一類由配體激活的核轉(zhuǎn)錄因子超家族成員，屬于Ⅱ型核受體超家族，控制細胞內(nèi)多種代謝過程，具有廣泛的生理和病理學功能。PPARs具有調(diào)節(jié)與脂代謝和葡萄糖代謝相關(guān)基因的功能，可直接下調(diào)促炎基因轉(zhuǎn)錄或間接影響脂代謝的轉(zhuǎn)錄效應(yīng)來調(diào)控炎癥反應(yīng)。PPARs具有多效性，參與多種疾病的病理形成過程，例如肥胖、糖尿病、冠心病以及某些腫瘤疾病，因此是多種疾病的重要治療靶點。文章就PPARs與冠心病的發(fā)生發(fā)展關(guān)系以及中藥的干預(yù)作用作一概述。

PPARs；冠心病；中醫(yī)藥

冠心病（CHD）是心血管疾病的一種，指冠狀動脈血管發(fā)生動脈粥樣硬化病變而引起血管腔狹窄或阻塞。2012年估計有1 750萬人死于心血管疾病，占全球死亡人數(shù)的31%，其中超過四分之三發(fā)生在發(fā)展中國家，大多數(shù)亞洲國家心血管疾病患病幾率更高，尤其是中亞地區(qū)。2009年，中國人大約有300萬人死于心血管疾病，其中死亡率最高的是CHD［1］。Madisetty MK等［2］通過對CHD患者以及心血管疾?。ǚ荂HD）患者和健康人的頸動脈內(nèi)膜中層厚度、氧化應(yīng)激生物標志物分析發(fā)現(xiàn)，頸動脈內(nèi)膜中層厚度和氧化應(yīng)激生物標志物均可以用來評估CHD早期患者，其中頸動脈內(nèi)膜中層厚度還可以作為一個可量化的風險因素。因此，研究CHD的分子生物學機制對CHD的防治十分必要。

Grundy SM認為血脂異常導(dǎo)致的動脈粥樣硬化、高血壓、胰島素抵抗、高葡萄糖、血栓形成前狀態(tài)、前炎癥狀態(tài)均屬于代謝綜合癥范疇，而且代謝綜合征是CHD的危險因素之一［3］。PPARs是代謝綜合癥中一類重要的分子，在1990年由Issemann等發(fā)現(xiàn)的一種新的甾體激素受體，因它能被一類脂肪酸樣化合物過氧化物酶體增殖劑激活，被命名為過氧化物酶增殖物激活受體。近年研究顯示PPARs具有眾多生理病理功能，例如調(diào)節(jié)血管緊張度、參與炎癥、維持能量穩(wěn)態(tài)等，因此是高血壓、糖尿病、CHD等多種疾病的治療靶點。其治療CHD的機制可能是PPARs通過抑制炎癥因子的表達、抑制平滑肌細胞和內(nèi)皮細胞增殖及遷移達到逆轉(zhuǎn)心肌肥厚，改善胰島素抵抗和脂質(zhì)代謝障礙，進而抵抗動脈粥樣硬化和改善心血管病理性重構(gòu)［4-5］。由此認為PPARs可能在CHD中發(fā)揮著重要的負性調(diào)節(jié)作用。

1　PPARs的結(jié)構(gòu)及分類

PPARs作為一類由配體激活的核轉(zhuǎn)錄因子超家族成員，是非甾體核受體家族，通過與維甲酸X受體（RXR）形成異二聚體來發(fā)揮作用。目前已發(fā)現(xiàn)存在PPAR-α、PPAR-β/δ和PPAR-γ 3種不同的PPARs亞型，對多種內(nèi)源性配體產(chǎn)生應(yīng)答，例如：類固醇、類維生素A、膽固醇代謝物［6］。3種亞型具有相似的組織結(jié)構(gòu)，分別由位于不同染色體的高度種間保守基因序列編碼，各自配體在各種代謝通路和組織中的親和力、表達、活性不相同。PPARs蛋白具有同源性，在能量代謝中通過不同機制發(fā)揮轉(zhuǎn)錄激活或轉(zhuǎn)錄抑制作用來誘導(dǎo)或阻遏靶基因的表達［4］。

PPARs亞型擁有5～6個結(jié)構(gòu)區(qū)域以及A/B、C、D、E/F4個功能區(qū)域。A/B區(qū)是不依賴配體的保守性較低的區(qū)域，各亞型在這個區(qū)域的結(jié)構(gòu)也相差較大，在某些情況下會作為有效的轉(zhuǎn)錄激活因子，為蛋白磷酸化提供位點，或者直接和其他受體區(qū)域、調(diào)節(jié)蛋白相互作用。由70個氨基酸序列構(gòu)組成了DNA結(jié)合（DBD）即C區(qū)，含有兩個高度保守的鋅指序列用于和目標基因上的過氧化物酶體增殖物反應(yīng)元件（PPRE）結(jié)合。鉸鏈區(qū)即D區(qū)，為輔酶因子提供對接位點。C端的E/F區(qū)是配體結(jié)合區(qū)（LBD），可以激活PPARs與PPRE的結(jié)合，并且該區(qū)氨基酸序列的不同使各亞型的PPARs對不同配體產(chǎn)生親和力［6-7］。

PPAR-α主要在肝臟、骨骼肌組織中表達，在心、腸、腎、褐色脂肪組織中也有表達［7］。PPAR-α基因位于人類染色體22q12.2-13.1［8］。PPAR-α是機體調(diào)控脂肪酸代謝的重要因子之一，活化后可以調(diào)節(jié)線粒體脂質(zhì)過氧化物酶體和微粒體中與脂肪酸氧化有關(guān)的基因。PPAR-α基因失活導(dǎo)致大量的脂質(zhì)聚集于肝臟，引起低血糖癥、低體溫、低血酮癥等現(xiàn)象［9］。PPAR-α在抑制細胞增殖和腫瘤形成中也起到重要作用。其分子機制可能是PPAR-α作為E3泛素連接酶控制內(nèi)源性B淋巴細胞瘤-2（Bcl-2）蛋白的穩(wěn)定性降低癌細胞化療抵抗［10］。

PPAR-β/δ存在于身體各個組織中，在肝臟、食管、腸、腎、骨骼肌中表達最高［11］。PPAR-β/δ基因位于人類染色體6p21.1-21.2［8］。PPAR-β/δ的激動劑可以增強骨骼肌細胞中的脂肪酸氧化，降低血清甘油三酯含量，增加血清高密度膽固醇含量和促進膽固醇的逆轉(zhuǎn)運，維持葡萄糖穩(wěn)態(tài)等，但目前對PPAR-β/δ的研究還不夠深入［12］。研究表明激活PPAR-β/δ可以促進磷脂轉(zhuǎn)移蛋白的表達，可能調(diào)節(jié)磷脂轉(zhuǎn)移蛋白介導(dǎo)的前β-高密度脂蛋白（β-HDL）形成以及巨噬細胞膽固醇外流［13］。

PPAR-γ主要在脂肪組織中表達，也在肝、腸、腎以及免疫系統(tǒng)中的骨髓、單核細胞、巨噬細胞中表達。PPAR-γ基因位于人類染色體3p25［8］。PPAR-γ又可分為3個功能基本相同的亞型，PPAR-γ1、PPAR-γ2、PPAR-γ3。PPAR-γ基因包括9個外顯子，長約100 kb［14］。PPAR-γ在脂代謝和葡萄糖代謝中均位于重要地位，與脂肪細胞分化、機體免疫及胰島素抵抗關(guān)系密切［15］。此外PPAR-γ具有抗炎、抗凋亡、抗心肌缺血再灌注損傷等作用［16］。

2　PPARs在CHD中的功能

PPARs除了脂代謝功能還具有許多其他生理病理作用，例如細胞外基質(zhì)重塑、氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)等［17］。此外，許多研究報道了PPARs在CHD中具有重要的生物學作用，例如PPARs以及其共同受體和共激活劑可以調(diào)節(jié)心臟能量代謝等［18］。

研究者發(fā)現(xiàn)PPAR-α對心肌脂肪酸和葡萄糖的利用十分重要。PPAR-α通過控制主要的游離脂肪酸氧化酶表達調(diào)控心肌脂肪酸代謝導(dǎo)致心肌紊亂。但是缺乏PPAR-α的小鼠不總是明確表現(xiàn)出心肌紊亂，可能是因為PPAR-α對葡萄糖具有上調(diào)作用，心肌應(yīng)力期間這種代償表現(xiàn)并不足夠引起變化的［19-20］。此外，大量研究表明PPAR-α可通過調(diào)節(jié)血管功能來影響CHD。Neerupma Silswal等［21］通過對敲除PPAR-α基因的小鼠血管功能的研究發(fā)現(xiàn)，其血管平滑肌的收縮功能正常但動脈導(dǎo)管中內(nèi)皮功能受損，eNOS表達降低，過氧化物水平升高，NO水平降低，而且NO水平的降低是由活性氧（ROS）導(dǎo)致的。因此PPAR-α可能通過抑制ROS來維護內(nèi)皮功能穩(wěn)定并參與調(diào)控血管功能。

PPAR-γ是較早得到人類關(guān)注進行研究的亞型，尤其是PPAR-γ在炎癥、動脈粥樣硬化中的作用。腫瘤壞死因子α（TNF-α）是已知的促動脈粥樣硬化的炎癥因子之一。TNF-α可以促進內(nèi)皮細胞中低密度脂蛋白（LDL）介導(dǎo)的轉(zhuǎn)胞吞作用，同時刺激皮下血管壁保留LDL，是動脈粥樣硬化形成中的關(guān)鍵因子之一。因此抑制轉(zhuǎn)胞吞作用可以抑制TNF-α作用從而抗動脈粥樣硬化。在這個過程中NF-κB 和PPAR-γ被激活后，協(xié)同上調(diào)了轉(zhuǎn)胞吞作用相關(guān)的蛋白表達。因此NF-κB和PPAR-γ是治療動脈粥樣硬化的靶點［22］。PPAR-γ與心肌肥大的相關(guān)研究也是研究中的熱點，并取得一定成果。例如在心肌細胞特異性缺乏PPAR-γ小鼠在心肌肥大病理過程中保存了心肌的收縮功能，來自敲除PPAR-γ基因的小鼠的孤立心肌細胞長度會增加，這有助于觀察心肌肥大的病理過程，但PPAR-γ基因特異性缺乏的小鼠模型中PPAR-γ相關(guān)基因的表達外形沒有改變，這可能和代償機制相關(guān)，涉及到了PPAR-γ其他亞型［23］。心肌細胞特異性缺乏PPAR-γ下調(diào)了脂肪酸氧化相關(guān)基因蛋白表達，增加了脂肪酸的利用，然而葡萄糖利用并沒有改變，這導(dǎo)致了普通的心肌肥大并降低了心功能［24］。并且特異性敲除PPAR-γ的小鼠的NO介導(dǎo)的血管舒張作用會損傷，從而導(dǎo)致內(nèi)皮功能受損，引起動脈粥樣硬化等病理表現(xiàn)［25］。與此同時，PPAR-γ與高血壓、心肌纖維化等也有密切關(guān)聯(lián)。最新研究表明激活腦PPAR-γ可以降低下丘腦室旁核的炎癥反映和腎素-血管緊張素系統(tǒng)活性，從而可以治療血管緊張素II依賴的高血壓［26］。PPAR-γ激活還具有抗纖維化的作用，這是通過限制心肌纖維化的關(guān)鍵步驟即成纖維細胞增殖分化來實現(xiàn)的［27］。此外，研究人員首次證明在人類中PPAR-γ/脂聯(lián)素通路通過內(nèi)分泌或旁分泌作用直接降低心肌煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸鹽氧化酶活性，從而可能有抑制心力衰竭的作用［28］。

PPAR-β/δ因為在組織中分布廣泛，心臟中含量較少，與CHD相關(guān)的研究相對較少。但也有研究發(fā)現(xiàn)特異性敲除PPAR-β/δ的小鼠其主動脈和頸總動脈中的內(nèi)皮依賴性和非內(nèi)皮依賴性血管舒張機能均受損，從而引發(fā)動脈粥樣硬化的形成［29］。還有研究發(fā)現(xiàn)人類血小板和晚期內(nèi)皮祖細胞間存在著一種協(xié)同交互作用，這與血管重建密切相關(guān)。內(nèi)皮祖細胞中PPAR-β/δ的激活可以增強這種相互作用，因此PPAR-β/δ激動劑對于治療CHD可能有一定意義［30］。

3　中藥通過PPARs及其相關(guān)通路對CHD的干預(yù)作用

3.1中藥單體成分通過PPARs及其相關(guān)通路對CHD的干預(yù)作用Yan L等［31］通過對自發(fā)性高血壓大鼠模型進行實驗研究發(fā)現(xiàn)槲皮素可以上調(diào)PPAR-γ的表達，并且抑制AP-1信號通路從而使下游與心肌肥大相關(guān)基因腦尿鈉肽（BNP）、心房鈉素肽（ANP）的轉(zhuǎn)錄水平降低，抑制心肌肥大。Cheng W等［32］通過對煙酰胺聯(lián)合鏈脲佐菌素誘導(dǎo)2型糖尿病小鼠模型進行缺血再灌注的研究發(fā)現(xiàn)葛根素可以治療心臟功能紊亂。這可能與葛根素通過磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶（PI3K/Akt）和PPAR-α信號通路應(yīng)答機制來調(diào)節(jié)能量代謝有關(guān)。Rani N等［33］研究發(fā)現(xiàn)白楊黃素通過活化PPAR-γ抑制視皮質(zhì)高級糖基化終末產(chǎn)物及其受體介導(dǎo)的氧化應(yīng)激嚴重炎癥反應(yīng)來顯著改善異丙腎上腺素誘導(dǎo)的心肌損傷糖尿病大鼠模型。Meng Z等［34］通過研究自發(fā)性高血壓大鼠模型發(fā)現(xiàn)姜黃素可以抑制血管緊張素II誘導(dǎo)的心肌成纖維細胞的產(chǎn)物結(jié)締組織生長因子（CTGF）、纖溶酶原激活物抑制劑（PAI）以及細胞外基質(zhì)（ECM），并且降低了大鼠的心肌纖維化程度。姜黃素抑制心肌纖維化的作用可能部分依賴于PPAR-γ和轉(zhuǎn)化生長因子-β/磷酸化細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子2/3（TGF-β/Smad2/3）信號通路的相互作用。Abbass Ghanbari-Niaki等［35］通過對雄性Wistar大鼠進行實驗研究發(fā)現(xiàn)黑山楂水提物可以增加大鼠心臟中三磷酸腺苷結(jié)合轉(zhuǎn)運蛋白A1（ABCA1）和PPAR-α的基因表達，從而減少動脈粥樣硬化的風險。Agrawal YO等［36］通過對糖尿病合并的大鼠模型進行研究發(fā)現(xiàn)橙皮素通過PPAR-γ相關(guān)機制降低氧化應(yīng)激反應(yīng)、增加血流量，從而發(fā)揮心臟保護作用。李葉麗等［37］通過百合堿誘導(dǎo)的大鼠心室重構(gòu)模型研究發(fā)現(xiàn)蛇床子素可能通過上調(diào)PPAR-α、PPAR-γ表達改善大鼠右心室重構(gòu)。

3.2中藥復(fù)方通過PPARs及其相關(guān)通路對CHD的干預(yù)作用郭彩霞等［38］通過對心力衰竭大鼠模型的研究發(fā)現(xiàn)心復(fù)力顆粒能夠調(diào)節(jié)PPAR-α和內(nèi)皮素-1的表達從而改善心力衰竭大鼠模型的心肌能量代謝。心肌能量代謝的改變在心衰的發(fā)生發(fā)展過程中起到重要作用，因此心復(fù)力顆?？捎糜谥委熜牧λソ?。張元琛等［39］通過對SD大鼠注射鏈脲佐菌素并喂養(yǎng)高脂飼料建立的糖尿病合并動脈粥樣硬化大鼠模型的研究發(fā)現(xiàn)回藥復(fù)方軟化動脈膠囊可以提高主動脈PPAR-γ mRNA的表達，從而改善糖尿病合并動脈粥樣硬化大鼠，并顯著降低血糖。陳宇［40］對異丙腎上腺素誘導(dǎo)的大鼠心肌纖維化模型進行研究發(fā)現(xiàn)四逆湯可能通過上調(diào)大鼠心肌組織中PPAR-α、PPAR-γ表達同時下調(diào)炎癥因子細胞間黏附分子1（ICAM-1）和細胞因子轉(zhuǎn)化生長因子β1 （TGF-β1）表達來改善大鼠心肌纖維化程度。靳取等［41］對原發(fā)性高血壓大鼠的研究發(fā)現(xiàn)解毒通絡(luò)飲可能通過PPAR-γ途徑抑制TNF-α、TLR4等炎癥因子的轉(zhuǎn)錄與復(fù)制發(fā)揮其治療作用。吳圣賢等［42］研究解毒活血法對ApoE-/-小鼠動脈粥樣硬化斑塊的影響發(fā)現(xiàn)四妙勇安湯可以通過提高斑塊內(nèi)PPAR-γ的表達和抑制炎癥因子表達，穩(wěn)定易損斑塊，進而防治動脈粥樣硬化。顏曉睿等［43］對ApoE-/-小鼠進行研究發(fā)現(xiàn)，捜風祛痰中藥穩(wěn)斑湯可以通過影響PPAR-γ通路來抑制炎癥反應(yīng)，影響動脈粥樣硬化斑塊的形成，穩(wěn)定斑塊，延緩疾病進程。

4　小結(jié)

綜上所述，PPARs參與CHD的發(fā)生發(fā)展過程中。中藥通過PPARs在防治CHD方面取得了一定的進展，但尚不能完全治愈CHD。此外，高質(zhì)量中藥復(fù)方的研究較少，現(xiàn)有的研究尤其是中醫(yī)藥方面的研究還不夠深入，需要更多層次和深入的研究，才能更明確地闡釋PPARs與CHD的關(guān)系及中醫(yī)藥干預(yù)治療的機制。這也對開發(fā)和研制新型PPARs激動劑以及中藥現(xiàn)代化有一定意義。

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［41］靳取，鄧悅，常立萍.潛陽解毒通絡(luò)飲通過PPAR-γ途徑抑制炎癥因子表達從而對自發(fā)性高血壓大鼠炎癥機制干預(yù)的研究［J］.環(huán)球中醫(yī)藥，2013，6（6）：407-412.

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［43］顏曉睿，宮麗鴻.復(fù)方穩(wěn)斑湯對ApoE基因敲除小鼠主動脈粥樣硬化不穩(wěn)定斑塊HSP70和PPAR-γ表達的影響［J］.世界中西醫(yī)結(jié)合雜志，2014，9（12）：1285-1288.

（本文編輯：滕曉東，馬英）

Research progress on intervention of traditional Chinese medicine on coronary heart disease through PPARs and related signaling pathways

YANG Kai-lun，XU Yi-lan，YIN Jia，ZHOU Hao-bo，GAO Shan，YU Chun-quan
（Tianjin University of Traditional Chinese Medicine，Tianjin 300193，China）

Peroxisome proliferator-activated receptors（PPARs），a member of type II nuclear receptor superfamily，belong to the nuclear family of ligand activated transcriptional factors.PPARs affect the level of cell metabolism and undertake a variety of physiological and pathological role.The main function of PPARs is to regulate related genes of carbohydrate and fat metabolism.Moreover，PPARs are also known to regulate inlammatory processes through the directly or indirectly down-regulatory effect of transcription of proinflammatory genes or lipid metabolism.PPARs，which provide a key target for drugs，play an important role in the pathogenesis of many diseases，such as obesity，diabetes mellitus，coronary heart disease and some tumor，due to its pleiotropic effects.This paper reviews the relationship between PPARs and development of coronary heart disease，as well as the intervention of traditional Chinese medicine.

PPARs；coronary heart disease；traditional Chinese medicine

R541.4

A

1672-1519（2016）08-0503-05

10.11656/j.issn.1672-1519.2016.08.15

2016-04-20）

國家重點基礎(chǔ)研究發(fā)展計劃（973計劃）項目（2014CB542902）；國家自然科學基金項目（81403198）。

楊凱倫（1989-），女，碩士研究生，研究方向為中藥藥理學。

于春泉，E-mail：ycq-4@163.com；高杉，E-mail：bianjibugs@163.com。