母親肥胖對后代的影響

段洋，孫夫強(qiáng)，劉戈力

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母親肥胖對后代的影響

段洋1，孫夫強(qiáng)1，劉戈力2△

摘要：近年來母親肥胖發(fā)病率明顯增加，母親肥胖可導(dǎo)致慢性炎癥、氧化應(yīng)激、細(xì)胞因子內(nèi)穩(wěn)態(tài)的改變，增加妊娠不良結(jié)局的危險。懷孕前和懷孕過程中母親肥胖的代謝狀態(tài)能夠改變胎盤DNA甲基化水平，且會引起胎兒“程序化”改變，影響妊娠結(jié)局，增加后代發(fā)生肥胖相關(guān)的代謝綜合征等慢性病風(fēng)險。積極預(yù)防和干預(yù)母親肥胖，可降低不良妊娠結(jié)局，提高后代生存質(zhì)量。

關(guān)鍵詞:母親；肥胖癥；胎兒；代謝綜合征；后代；影響；綜述

肥胖是一種全球流行性疾病，也是21世紀(jì)重要的健康問題之一，其中育齡期婦女肥胖備受關(guān)注，全世界約15%～ 20%的孕婦被診斷為肥胖[1]。孕婦肥胖對母親-胎兒健康有重要的影響，胎兒宮內(nèi)發(fā)育依賴于復(fù)雜的胎兒-母親相互作用。母親超重和肥胖會引起諸多孕期并發(fā)癥，如妊娠糖尿病(gestational diabetesmellitus, GDM)、妊娠高血壓等。此外，母親肥胖使胎兒暴露于宮內(nèi)不良的環(huán)境，增加后代對慢性疾病的易感性，造成發(fā)育中的胎兒基因修飾、免疫調(diào)節(jié)、激素調(diào)節(jié)、生理和代謝功能的改變，從而影響胎兒生長和器官發(fā)育，影響成人后的健康狀況，因此，應(yīng)重視母親肥胖對后代造成的不良結(jié)局。本文就母親肥胖對后代的影響綜述如下。

1　母親肥胖對后代的影響

Barker[2]假說表明宮內(nèi)環(huán)境影響胎兒的生長和發(fā)育，可永久改變胎兒結(jié)構(gòu)、功能和代謝，使后代患心血管疾病的風(fēng)險增加。胎盤是孕婦和胎兒之間的重要血液循環(huán)通路，長期高脂飲食引起的母親肥胖可能會造成孕期胎盤功能缺陷，導(dǎo)致胎兒宮內(nèi)發(fā)育受限，顯著增加胎兒發(fā)育不良率[3]。母親肥胖也可能影響胎兒出生時的體質(zhì)量。一項前瞻性的隨機(jī)對照研究發(fā)現(xiàn)，母體肥胖可導(dǎo)致后代出生時為小于胎齡兒、大于胎齡兒或早產(chǎn)兒的風(fēng)險增加[4]。另有研究表明孕婦肥胖與其后代發(fā)生一系列不良健康狀況有關(guān)，包括終身肥胖、新陳代謝紊亂、胰島素抵抗、高血壓、糖尿病、血脂異常、行為問題及哮喘等[5-7]。一項長期隊列研究發(fā)現(xiàn)，母親產(chǎn)前肥胖，其子代16歲時患超重或腹型肥胖的比例明顯高于GDM者，母親產(chǎn)前肥胖是子代超重或腹型肥胖的獨(dú)立危險因素[8]。一項針對高血糖和不良妊娠結(jié)局（hyperglycaemia and adverse pregnan?cy outcome，HAPO）的研究也支持這一觀點(diǎn)，此研究結(jié)果顯示，去除孕期血糖等混雜因素，母親體質(zhì)指數(shù)（BMI）增加是不良妊娠結(jié)局（如大于胎齡兒、肥胖及先兆子癇）的獨(dú)立危險因素[9]。此外，母親肥胖還會影響其后代神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育。有研究顯示，孕期代謝異常（如糖尿病、高血壓和肥胖）均會導(dǎo)致其后代神經(jīng)發(fā)育障礙、孤獨(dú)癥和發(fā)育遲緩的風(fēng)險增加[10]。

2　母親肥胖影響胎兒“程序化”改變

“程序化”是指生命早期機(jī)體通過細(xì)胞、分子、生化水平對環(huán)境刺激做出的適應(yīng)性反應(yīng)，這種對應(yīng)激或刺激的適應(yīng)將持續(xù)改變機(jī)體的生理和代謝，即使撤消這些刺激或應(yīng)激，影響仍持續(xù)存在，從而影響成年后慢性疾病的發(fā)生率。母親因飲食和生活方式造成的孕前、孕期超重或肥胖，不僅會引起孕婦GDM、妊娠高血壓、產(chǎn)后出血、產(chǎn)褥期感染等發(fā)病率增加，而且會引起胎兒“程序化”改變，影響妊娠結(jié)果，增加后代發(fā)生肥胖相關(guān)的代謝綜合征等慢性病風(fēng)險[8]。母親肥胖和（或）孕期體質(zhì)量增加會影響宮內(nèi)環(huán)境，導(dǎo)致后代下丘腦、胰島細(xì)胞、脂肪細(xì)胞和其他體質(zhì)量調(diào)節(jié)機(jī)制發(fā)生永久改變[11]，并引起胎兒的器官和組織以某種方式“程序化”地應(yīng)答，導(dǎo)致其功能長期改變[12]。有研究顯示，“程序化”改變造成貪食以及脂肪細(xì)胞代謝改變可能是后代發(fā)生肥胖的原因[13]。另有研究發(fā)現(xiàn)，肥胖雌性母鼠在交配前1個月停用高脂飲食，改為標(biāo)準(zhǔn)飲食，可能逆轉(zhuǎn)后代肥胖和代謝“程序化”的風(fēng)險[14]。然而臨床上如果孕前改變飲食攝入，母親肥胖引起的“程序化”結(jié)果是否可逆，目前尚不明確。

3　母親肥胖導(dǎo)致慢性炎癥、氧化應(yīng)激和細(xì)胞因子內(nèi)穩(wěn)態(tài)的改變

母親肥胖可造成其后代胎兒期和出生后“程序化”肥胖，相關(guān)代謝異常的機(jī)制尚不明確，但越來越多的研究表明，母親肥胖可導(dǎo)致慢性炎癥、氧化應(yīng)激、細(xì)胞因子內(nèi)穩(wěn)態(tài)的改變[15]。

3.1慢性炎癥母親肥胖引起胎盤炎癥因子表達(dá)增加，發(fā)育中的胎兒暴露于高水平的炎性細(xì)胞因子環(huán)境中，可能引起子代免疫功能紊亂。炎癥因子包括血漿白細(xì)胞介素（IL）-6、IL-1β、IL-8、可溶性細(xì)胞間黏附分子-1（sICAM-1）、C反應(yīng)蛋白（CRP）、腫瘤壞死因子（TNF）-α及單核細(xì)胞趨化蛋白-1 （MCP-1）等可能在后代損傷的代謝程序中起關(guān)鍵作用。In?qvorsen等[16]研究發(fā)現(xiàn)，與正常母親相比，肥胖母親的胎盤、脂肪組織和肝臟孕前巨噬細(xì)胞增殖更明顯，但孕18 d時2組巨噬細(xì)胞增殖相似，提示肥胖介導(dǎo)的炎癥在孕期可能被逆轉(zhuǎn)。

3.2氧化應(yīng)激懷孕過程中孕婦的氧化應(yīng)激水平增高，這主要是由于線粒體含量豐富的胎盤組織需氧量增加?；钚匝酰╮eactive oxygen species, ROS）過量和（或）抗氧化劑減少是母親肥胖引起復(fù)雜病理生理反應(yīng)的主要機(jī)制。有充分的證據(jù)顯示在糖尿病和肥胖患者中，線粒體復(fù)合物呼吸功能合酶活性均降低[17]。這些因素可能影響胎盤血供，改變胎兒代謝。Hastie等[7]首次從胎盤線粒體含量和電子傳遞鏈活性角度研究母親肥胖和孕期糖尿病對子代的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，肥胖、糖尿病孕婦胎盤線粒體DNA（mtDNA）含量顯著減少，并且電子傳遞鏈復(fù)合物Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ活性顯著降低，線粒體H2O2水平顯著增加，提示母親肥胖和孕期糖尿病能夠降低胎盤線粒體呼吸鏈酶活性，損害胎盤功能，進(jìn)而影響胎兒生長和發(fā)育。

3.3脂肪細(xì)胞因子肥胖患者脂肪組織增多，脂肪組織是有活性的內(nèi)分泌器官，可分泌細(xì)胞因子，如瘦素（Leptin, LEP）、脂聯(lián)素、內(nèi)脂素等。LEP由脂肪組織及胎盤產(chǎn)生并具有調(diào)節(jié)生長和營養(yǎng)交換等多種功能[18]，其通過與下丘腦弓狀核(ARH)中的受體結(jié)合，激活酪氨酸激酶-信號轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激活子（JAK-STAT）信號通路，啟動特定基因表達(dá)，轉(zhuǎn)錄并翻譯特定蛋白質(zhì)，從而達(dá)到抑制食欲、增加能量消耗、降低能量攝入、降低體質(zhì)量的作用[19]。絲氨酸（Ser）和酪氨酸（Tyr）殘基主要通過磷酸化特異性地調(diào)節(jié)JAK-STAT信號通路。在這一過程中，信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄活化因子3（STAT3）的Tyr磷酸化是主要控制因素，因此下丘腦的STAT3磷酸化水平和磷酸化的STAT3（pSTAT3）轉(zhuǎn)錄結(jié)合水平是LEP信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的特征性參數(shù)。早期營養(yǎng)過?？梢詫?dǎo)致下丘腦弓狀核的LEP抵抗[20]。研究顯示，肥胖母親的母乳LEP水平較非肥胖母親高，其后代發(fā)生代謝異常、胰島素抵抗和非酒精性脂肪肝的風(fēng)險也較高；非肥胖母親的后代被肥胖母親哺乳，其發(fā)生代謝綜合征和非酒精性脂肪肝的風(fēng)險亦會增加[21]。孕期脂聯(lián)素可引起胎盤營養(yǎng)運(yùn)載體的活性減弱，表達(dá)下調(diào)，從而影響胎盤營養(yǎng)物質(zhì)的轉(zhuǎn)移以及氨基酸的攝取，在滋養(yǎng)細(xì)胞中脂聯(lián)素與脂聯(lián)素受體-2相結(jié)合，P38絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）和過氧化物酶體增殖劑激活受體-ɑ(PPAR-ɑ)可阻止胰島素/胰島素樣生長因子（IGF-1）信號通路[22]。孕婦肥胖可造成脂聯(lián)素水平下降，胎兒過度生長。與母親相反，胎兒自身產(chǎn)生的脂聯(lián)素可增強(qiáng)胰島素敏感性，并促進(jìn)骨骼肌細(xì)胞攝取血糖，從而促進(jìn)胎兒脂肪組織增長，刺激胎兒生長[22]。

4　母親肥胖與后代基因修飾

目前研究顯示，盡管母親肥胖與后代肥胖、糖尿病和代謝疾病風(fēng)險存在相關(guān)性，但其機(jī)制并不明確。后天的基因修飾可能是其重要機(jī)制之一[23]。DNA甲基化和組蛋白乙?；缮险{(diào)促炎因子的表達(dá)，肥胖、妊娠糖尿病能夠誘導(dǎo)后代胎盤DNA差異甲基化。Lesseur等[24]研究母親肥胖和妊娠糖尿病對胎盤DNA損傷的影響，結(jié)果顯示，懷孕前和懷孕過程中母親的代謝狀態(tài)能夠改變胎盤DNA甲基化水平，并且對子代肥胖和“程序化”改變產(chǎn)生影響。另有研究顯示，LEP基因表達(dá)與其啟動子DNA甲基化相關(guān)，并能夠調(diào)節(jié)新陳代謝編程[25]。同樣，當(dāng)子宮暴露于低營養(yǎng)狀態(tài)時會誘導(dǎo)LEP啟動子低甲基化水平[26]。

綜上所述，母親肥胖可引起后代“程序化”改變，影響后代體內(nèi)相關(guān)基因的損傷修復(fù)，使后代發(fā)生肥胖和代謝性疾病的風(fēng)險增加。應(yīng)積極預(yù)防和控制母親肥胖，降低不良妊娠結(jié)局，提高后代生活質(zhì)量。

參考文獻(xiàn)

[1] Norman JE, Reynolds R.The consequences of obesity and excess weight gain in pregnancy[J].Proc Nutr Soc, 2011, 70(4):450-456.doi: 10.1017/S0029665111003077.

[2] Barker DJ.The origins of the developmental origins theory[J].J In?ternmed, 2007, 261(5): 412-417.

[3] Becker T, VermeulenmJ, Wyatt PR, et al.Maternal obesity and the risk of placental vascular disease[J].J Obstet Gynaecol, 2008, 30 (12): 1132-1136.

[4] Rajasingam D, Seed PT, Briley AL, et al.A prospective study of pregnancy outcome and biomarkers of oxidative stress in nullipa?rous obese women[J].Am J Obstet Gynecol, 2009, 200(4):395.e1-9.doi: 10.1016/j.ajog.2008.10.047.

[5] O′Reilly JR, Reynolds RM.The risk ofmaternal obesity to the long-termhealth of the offspring[J].Clin Endocrinol(Oxf), 2013, 78(1): 9-16.doi:10.1111/cen.12055.

[6] Catalano PM, Presley L,minium J, et al.Fetuses of obesemothers develop insulin resistance in utero[J].Diabetes Care, 2009, 32(6): 1076-1080.doi: 10.2337/dc08-2077．

[7]hastie R, Lappasm.The effect of pre-existingmaternal obesity and diabetes on placentalmitochondrial content and electron transport chain activity[J].Placenta, 2014, 35(9): 673-683.doi: 10.1016/j.placenta.2014.06.368.

[8] Pirkola J, Pouta A, Bloiqu A, et al.Risks of overweight and abdomi?nal obesity at age 16 years associated with prenatal exposures toma?teral prepregnancy overweight and gestational diabetesmellitus[J].Diabetes Care, 2010, 33(5): 1115-1121.doi: 10.2337/dc09-1871.

[9]hAPO Study Cooperative Research Group.Hyperglycaemia and Ad?verse Pregnancy Outcome (HAPO) study: associations withmater?nal bodymass index[J].BJOG, 2010, 117(5):575-584.doi: 10.1111/j.1471-0528.2009.02486.x.

[10] Krakowiak P, Walker CK, Bremer AA, et al.Maternalmetabolic conditions and risk for autism and other neurodevelopmental disor?ders[J].Pediatrics, 2014, 129(5): e1121- 1128.doi: 10.1542/peds.2011-2583.

[11] Dowling D,mcAuliffe FM.Themolecularmechanisms of offspring effects from obese pregnancy[J].Obes Facts, 2013, 6(2): 134-145.doi: 10.1159/000350706.

[12] Triunfo S, Lanzone A.Impact of overweight and obesity on obstetric outcomes[J].J Endocrinol Invest, 2014, 37(4): 323- 329.doi: 10.1007/s40618-014-0058-9.

[13] Samuelsson AM,matthews PA, Argentonm, et al.Diet- induced obesity in femalemice leads to offspringhyperphagia, adiposity,hy?pertension, and insulin resistance:a novelmurinemodel of develop?mental programming[J].Hypertension, 2008, 51(2): 383-392.

[14] Zambrano E,martínez-Samayoa PM, Rodríguez-González GL, et al.Dietary intervention prior to pregnancy reversesmetabolic pro?gramming inmale offspring of obese rats[J].J Physiol, 2010, 588(Pt 10):1791-1799.doi: 10.1113/jphysiol.2010.190033.

[15] Leibowitz KL,moore RH, Ahima RS, et al.Maternal obesity associ?ated with inflammation in their children[J].World J Pediatr, 2012, 8 (1): 76-79.doi: 10.1007/s12519-011-0292-6.

[16] Inqvorsen C, Thysen AH, Fernandez-Twinn D, et al.Effects of preg?nancy on obesity-induced inflammation in amousemodel of fetal programming[J].Int J Obes(Lond), 2014, 38(10): 1282-1289.doi: 10.1038/ijo.2014.69.

[17] Crovetto F, Lattuada D, Rossi G, et al.A role formitochondria in gestational diabetesmellitus[J].Gynecol Endocrinol, 2013, 29(3): 259-262.doi: 10.3019/09513590.2012.736556.

[18] Tessier DR, Ferraro ZM, Gruslin A.Role of leptin in pregnancy:con?sequences ofmaternal obesity[J].Placenta, 2013, 34(3): 205-211.doi: 10.1016/j.placenta.2012.11.035.

[19] Coll AP, Farooqi IS, O′Rahilly S.Thehormonal control of food in?take[J].Cell, 2007, 129(2): 251-262.

[20] GlavasmM, KirigitimA, Xiao XQ, et al.Early overnutrition results in early-onset arcuate leptin resistance and increased sensitivity tohigh- fat diet[J].Endocrinology, 2010, 151(4): 1598- 1610.doi: 10.1210/en.2009-1295.

[21] Oben JA,mouralidarane A, Samuelsson AM, et al.Maternal obesity during pregnancy and lactation programs the developemntt of off?spring non-alcoholic fatty liver disease inmice[J].Jhepatol, 2010, 52(6): 913-920.doi: 10.1016/j.jhep.2009.12.042.

[22] Aye IL, Powell TL, Jansson T.Review: Adiponectin–themissing link betweenmaternal adiposity, placental transport and fetalgrowth [J]? Placenta, 2013, 34 Suppl:S40- 45.doi: 10.1016/j.placen?ta.2012.11.024.

[23] Varchnis N, Antonakopoulos N, Iliodroniti Z, et al.Impact ofmater?nal diabetes on epigeneticmodifications leading to diseases in the offspring[J].Exp Diabetes Res, 2012, 2012:538474.doi: 10.1155/2012/538474.

[24] Lesseur C, Armstrong DA, Paquette AG, et al.Maternal obesity and gestational diabetes are associated with placental leptin DNAmeth?ylation[J].Am J Obstet Gynecol, 2014, 211(6): 654.e1- 0.doi: 10.1016/j.ajog.2014.06.037.

[25] Lesseur C, Armstrong DA,murphymA, et al.Sex-specific associa?tions between placental leptin promoter DNAmethylation and in?fant neurobehavior[J].Psychoneuroendocrinology, 2014, 40:1- 9.doi: 10.1016/j.psyneuen.2013.10.012.

[26] Tobi EW, Lumey LH, Talens RP, et al.DNAmethylation differenc?es after exposure to prenatal famine are common and timing- and sex- specific[J].Hummol Genet, 2009, 18(21): 4046- 4053.doi: 10.1093/hmg/ddp353.

（2015-05-01收稿2015-09-14修回）

（本文編輯陳麗潔）

病例報告

△審校者E-mail：liugeli2001@126.com

Effects ofmaternal obesity on the offspring

DUAN Yang1, SUN Fuqiang1, LIU Geli2△
1 Department of Neonatology, Secondhospital of Tianjinmedical University, Tianjin 300211, China; 2 Department of Pediatrics, Tianjinmedical University Generalhospital△Revisor E-mail：liugeli2001@126.com

Abstract:The prevalence ofmaternal obesityhas risen dramatically in recent years.Maternal obesity increases the risk of adverse pregnancy outcomes, and can lead to chronic inflammation, oxidative stress, the change of cell factorhomeostasis.Themetabolic status ofmaternal obesity in the pre-pregnancy and pregnancy can alter the level of DNAmethylation in the placenta, change the fetal programming, influence the pregnancy outcomes, and increase the risk of obesity relatedmetabolic syndrome and other chronic diseases of offspring.Actively preventing and intervening in thematernal obesity can reduce the adverse pregnancy outcomes and increase the survival quality of the offspring.

Key words:mothers; obesity; fetus;metabolic syndromes; offspring; influence; review

作者簡介：段洋（1981），女，主治醫(yī)師，碩士，主要從事新生兒腦損傷、新生兒內(nèi)分泌遺傳代謝性疾病研究

中圖分類號：722.19

文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

DOI：10.11958/58828

作者單位：1天津醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院新生兒科（郵編300211）；2天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院兒科