不同降壓藥物聯(lián)合治療對老年高血壓患者血壓變異性的影響

王磊，魏新偉，于芳

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不同降壓藥物聯(lián)合治療對老年高血壓患者血壓變異性的影響

王磊，魏新偉，于芳

摘要：目的比較纈沙坦聯(lián)合氨氯地平或氫氯噻嗪對老年高血壓患者血壓變異性的治療作用。方法80例老年高血壓患者隨機分為2組，分別給予纈沙坦聯(lián)合氨氯地平（氨氯地平組）或纈沙坦聯(lián)合氫氯噻嗪（氫氯噻嗪組）降壓治療，監(jiān)測2組24h動態(tài)血壓，觀察治療前、治療第6周和第12周，2組血壓及血壓變異性的變化。同時觀察2 組6周末血壓達(dá)標(biāo)率。記錄治療過程中的不良反應(yīng)情況。結(jié)果2組治療6周和12周的24h平均收縮壓（SBP）、白晝SBP、夜間SBP、晨峰SBP、24h收縮壓變異性（SBPV）均較治療前降低（P < 0.05）。24h SBP、白晝SBP、夜間SBP、24h SBPV及白晝SBPV分組因素與時間因素存在交互作用（P < 0.05）。治療第6周和第12周，氨氯地平組24h SBP、白晝SBP、夜間SBP及白晝SBPV較氫氯噻嗪組降低（P < 0.05），治療第12周，氨氯地平組24h SBPV低于氫氯噻嗪組（P < 0.01）。2組血壓達(dá)標(biāo)率和不良反應(yīng)發(fā)生率差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。結(jié)論纈沙坦聯(lián)合氨氯地平或氫氯噻嗪均能有效控制老年高血壓患者血壓變異性，而纈沙坦聯(lián)合氨氯地平在降低血壓和血壓變異性方面作用更強。

關(guān)鍵詞：高血壓；藥物療法，聯(lián)合；老年人；纈沙坦；氨氯地平；氫氯噻嗪；血壓變異性

研究顯示，高血壓患病率隨年齡的增加而呈上升趨勢，我國＞60歲老年人的高血壓患病率將近50%[1]。研究認(rèn)為，高血壓患者的心血管不良事件的發(fā)生不僅僅取決于患者的血壓值，血壓變異性（blood pressure variability, BPV）的增大同樣會增加高血壓患者心腦血管病的發(fā)生[2]。英國高血壓指南推薦血管緊張素受體拮抗劑（ARB）聯(lián)合鈣通道阻滯劑（CCB）治療老年高血壓，對CCB不耐受者可換用利尿劑[3]。一項薈萃分析已證實，以氨氯地平為代表的CCB可以有效改善BPV[4]，但藥物聯(lián)合治療BPV的相關(guān)研究少見，老年高血壓患者改善BPV的最優(yōu)方案仍待評估。本研究旨在探討纈沙坦聯(lián)合氨氯地平或氫氯噻嗪對老年高血壓患者BPV的影響，以期為進一步優(yōu)化藥物治療方案提供依據(jù)。

1　對象與方法

1.1研究對象選取2012年11月—2013年11月于本院心內(nèi)科診治的老年高血壓患者80例。入選標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡> 60歲，性別不限。（2）血壓持續(xù)或3次非同日血壓測量收縮壓（SBP）≥140mmHg（1mmHg = 0.133 kPa）和（或）舒張壓（DBP）≥90mmHg。診斷標(biāo)準(zhǔn)均符合中國高血壓防治指南[5]。排除標(biāo)準(zhǔn)：繼發(fā)性高血壓、急性心腦血管事件發(fā)生者，心肝腎功能不全者，有糖尿病、惡性腫瘤及對本研究藥物禁忌者。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理學(xué)委員會批準(zhǔn)，所有對象自愿參加并簽署知情同意書。

1.2方法80例患者依隨機數(shù)字表法均分為2組，按方案完成并納入分析的樣本數(shù)則為75例，另5例因有2例失訪，3例降壓療效不佳，換用其他降壓藥物，作為出組病例，不納入統(tǒng)計。氨氯地平片聯(lián)合纈沙坦膠囊口服治療（氨氯地平組）者38例，其中氨氯地平片（輝瑞制藥有限公司）5mg/d，1次/d；纈沙坦（北京諾華制藥有限公司）80mg/d，1次/d。氫氯噻嗪片聯(lián)合纈沙坦膠囊口服治療（氫氯噻嗪組）者37例，其中氫氯噻嗪片（上海醫(yī)藥有限公司信誼制藥總廠）25mg/d，1次/d。洗脫期為2周，患者停用所有降壓藥物，若此期間患者出現(xiàn)嚴(yán)重的頭暈、頭痛、心悸等癥狀不能耐受，則加用降壓藥，但此病例不再入組分析。

1.3結(jié)果觀察研究前記錄2組性別、年齡、吸煙史（每日吸煙1支以上，連續(xù)1年以上者）、高血壓病程、診室血壓、使用常用降壓藥的比例構(gòu)成等。由美高儀MGY-ABPI型動態(tài)血壓監(jiān)護儀，對2組治療前、治療6周和12周患者的24h動態(tài)血壓進行監(jiān)測，根據(jù)檢測結(jié)果計算患者收縮壓變異性（SBPV）及舒張壓變異性（DBPV）、晨峰血壓、血壓晝夜節(jié)律[6]。血壓達(dá)標(biāo)率為治療6周后血壓測定結(jié)果達(dá)標(biāo)者所占的比例。

1.4統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)處理。符合正態(tài)分布的計量資料以±s表示，2組間均數(shù)比較用t檢驗。療效評價采用重復(fù)測量數(shù)據(jù)的方差分析；每個分組不同時間點均值的比較采用單因素方差分析，組間多重比較采用LSD-t法或Bonferroni法；每個時間點不同組別的比較采用t檢驗；計數(shù)資料的組間比較采用χ2檢驗；P < 0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.12組一般資料情況2組性別、年齡、吸煙史、高血壓病程等一般資料及2組使用降壓藥的比例差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05）,見表1、2。

2.2血壓比較2組治療6周和12周的24h SBP、白晝SBP、夜間SBP、晨峰SBP均較治療前降低（P < 0.05）。氨氯地平組白晝DBP治療6周較治療前降低（P < 0.05），氫氯噻嗪組夜間DBP治療12周較治療前升高（P < 0.05）。除氫氯噻嗪組晨峰DBP治療12周較治療6周降低（P < 0.05）外，其他指標(biāo)組內(nèi)治療12周較治療6周差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。24h SBP、白晝SBP及夜間SBP分組因素與時間因素均存在交互作用（P < 0.05）。治療第6周和12周氨氯地平組24h SBP、白晝SBP及夜間SBP較氫氯噻嗪組降低（均P < 0.05），見表3～5。

Tab.1　Comparison of clinical data between two groups表1　2組一般資料比較

Tab.2　Anti-hypertensive drugs used before treatment in two groups表2　2組干預(yù)前使用降壓藥情況　例（%）

2.32組血壓達(dá)標(biāo)率比較治療6周末，氨氯地平組和氫氯噻嗪組的血壓達(dá)標(biāo)率分別為94.7%（36/38）和83.4%（31/37），差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=2.360，P > 0.05）。

2.42組SBPV和DBPV的比較氨氯地平組24h SBPV、白晝SBPV、24h DBPV、白晝DBPV及氫氯噻嗪組24h SBPV治療6周和12周均較治療前降低（P < 0.05），氨氯地平組24h SBPV及白晝SBPV治療12周較治療6周降低（P < 0.05）。24h SBPV及白晝SBPV的分組因素與時間因素存在交互作用（P < 0.05）。治療第6周氨氯地平組白晝SBPV較氫氯噻嗪組降低（P < 0.05）；治療12周氨氯地平組24h SBPV及白晝SBPV較氫氯噻嗪組低（P < 0.05），見表6～8。

Tab.3　Comparison of SBP before and after treatment between two groups表3　2組治療前后SBP變化情況的比較?。╩mHg，±s）

Tab.3　Comparison of SBP before and after treatment between two groups表3　2組治療前后SBP變化情況的比較　（mmHg，±s）

＊P＜0.05，＊＊P＜0.01；a與治療前比較，b與治療6周比較，均P＜0.05；表4～8同

n F項目24hSBP 38 37 153.967＊＊91.928＊＊白晝SBP 38 37 245.033＊＊106.102＊＊夜間SBP 38 37 184.322＊＊152.025＊＊晨峰SBP組別氨氯地平組氫氯噻嗪組t氨氯地平組氫氯噻嗪組t氨氯地平組氫氯噻嗪組t氨氯地平組氫氯噻嗪組t 38 37治療前156.6±9.9 156.6±10.3 0.004 157.0±10.1 156.8±9.8 0.071 155.2±10.6 155.6±9.9 0.207 29.8±13.5 35.9±15.2 1.856治療6周121.4±9.0a130.1±9.6a4.025＊＊121.6±9.4a130.3±9.4a4.027＊＊120.5±9.1a129.5±9.5a4.205＊＊24.2±10.5a23.9±10.4a0.132治療12周123.5±9.4a129.5±9.3a2.765＊＊123.7±9.2a129.8±9.3a2.885＊＊122.9±9.3a128.1±9.4a2.394＊21.9±9.1a26.1±13.1a1.641 4.902＊10.241＊＊

Tab.4　Comparison of DBP before and after treatment between two groups表4　2組患者治療前后DBP變化情況的比較（mmHg，±s）

Tab.4　Comparison of DBP before and after treatment between two groups表4　2組患者治療前后DBP變化情況的比較（mmHg，±s）

n F項目24hDBP 38 37 2.479 1.207白晝DBP 38 37 3.713＊2.899夜間DBP 38 37 0.304 3.768＊晨峰DBP組別氨氯地平組氫氯噻嗪組t氨氯地平組氫氯噻嗪組t氨氯地平組氫氯噻嗪組t氨氯地平組氫氯噻嗪組t 38 37治療前76.6±7.9 78.1±7.1 0.850 77.3±8.4 79.9±7.0 1.428 73.9±8.7 71.0±7.3 1.540 15.9±9.8 18.9±14.5 1.053治療6周73.1±8.1 76.0±8.3 1.547 73.1±8.0a76.1±8.1 1.612 72.9±8.9 75.8±10.3 1.314 13.1±10.5 14.7±13.1 0.585治療12周75.6±7.3 75.8±6.7 0.110 76.0±6.5 75.9±7.1 0.068 74.1±6.4 75.4±6.5a0.890 14.1±9.0 11.5±9.7ab1.208 0.821 3.381

Tab.5　Results of repeatedmeasurement data in two groups表5　2組重復(fù)測量數(shù)據(jù)結(jié)果

Tab.6　Comparison of SBPV before and after treatment between two groups表6　2組患者治療前后SBPV的比較（%，±s）

Tab.6　Comparison of SBPV before and after treatment between two groups表6　2組患者治療前后SBPV的比較（%，±s）

n F項目24hSBPV 38 37 29.639＊＊5.903＊＊白晝SBPV 38 37 37.010＊＊6.893＊＊夜間SBPV組別氨氯地平組氫氯噻嗪組t氨氯地平組氫氯噻嗪組t氨氯地平組氫氯噻嗪組t 38 37治療前12.4±2.7 12.1±2.5 0.606 13.1±3.1 12.9±2.9 0.271 9.7±3.5 8.9±3.0 1.114治療6周10.1±2.1a11.1±2.2a1.930 10.6±1.8a11.6±2.1 2.227＊8.2±3.1 9.0±3.2 1.123治療12周8.5±1.7ab10.4±2.0a4.204＊＊8.6±1.6ab10.8±2.0a5.309＊＊8.0±2.4a8.8±3.5 1.129 3.869＊0.030

Tab.7　Comparison of DBPV before and after treatment between two groups表7　2組患者治療前后DBPV的比較　（%，±s）

n F項目24hDBPV 38 37 12.446＊＊3.468＊白晝DBPV 38 37 15.875＊＊4.484＊夜間DBPV組別氨氯地平組氫氯噻嗪組t氨氯地平組氫氯噻嗪組t氨氯地平組氫氯噻嗪組t 38 37治療前14.3±3.0 14.7±3.2 0.540 15.2±3.7 15.3±3.6 0.135 10.9±4.0 12.3±4.9 1.402治療6周12.0±3.0a13.2±4.7 1.248 12.5±3.3a13.8±4.8 1.284 10.2±4.5 10.8±5.2 0.560治療12周11.3±2.6a12.2±4.9a1.009 11.3±2.6a12.5±4.5a1.447 11.1±5.2 11.0±5.2 0.110 0.618 0.854

Tab.8　Results of repeatedmeasurement data in two groups表8　2組重復(fù)測量數(shù)據(jù)結(jié)果

2.5藥物不良反應(yīng)治療過程中，氨氯地平組有3例（7.9%）出現(xiàn)干咳、頭暈；氫氯噻嗪組有4例（10.8%）出現(xiàn)干咳、頭痛，不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.188，P > 0.05)。所有不良反應(yīng)均未特殊處理自行緩解，無患者因不良反應(yīng)退出。

3　討論

高血壓是腦卒中和冠心病發(fā)病的主要危險因素，2012年我國高血壓患病人數(shù)為2.7億，每10個成人中至少有2人患高血壓[7]。2002年全國營養(yǎng)調(diào)查資料顯示，我國老年高血壓人群的治療率和血壓控制達(dá)標(biāo)率僅為32.2%和7.6%[8]。老年高血壓患者的治療目標(biāo)是最大限度地降低心血管并發(fā)癥及發(fā)生死亡的危險，需要治療所有可逆性心血管危險因素、亞臨床靶器官損害及各種并存的臨床疾病[1]。研究顯示，血壓波動大是導(dǎo)致腦卒中發(fā)生的獨立影響因素，腦卒中發(fā)生的危險隨著血壓波動的升高而增加，控制高血壓患者的BPV水平可以預(yù)防和降低心腦血管事件發(fā)生率[9]。近年來，研究證實，與診室血壓相比較，24h動態(tài)血壓與高血壓靶器官損害和心血管病事件的關(guān)系更密切[10]。特別是對于老年高血壓患者，降低患者BPV有助于延緩靶器官的損害，減少心腦血管事件的發(fā)生[11]。因此，理想的抗高血壓藥物不僅要減小24h平均血壓值，而且應(yīng)該平穩(wěn)、持久地降低24h血壓變異。

一項基礎(chǔ)實驗證實，ARB能改善原發(fā)性高血壓老年大鼠的BPV，其機制可能是交感神經(jīng)活性的增強導(dǎo)致了BPV，ARB通過抑制交感神經(jīng)活性，從而改善了BPV[12]。目前，CCB治療BPV的機制尚不明確，最合理的解釋可能是外周血管阻力的變化。研究顯示，CCB通過擴張外周血管，從而增加動脈順應(yīng)性，起到改善BPV的作用[13]。

本研究結(jié)果顯示，氨氯地平組24hSBP、白晝SBP、夜間SBP、晨峰SBP及白晝DBP在3個時間點差異有統(tǒng)計學(xué)意義；氫氯噻嗪組24h SBP、白晝SBP、夜間SBP、晨峰SBP及夜間DBP在3個時間點差異有統(tǒng)計學(xué)意義，表明纈沙坦聯(lián)合氨氯地平或氫氯噻嗪，改善老年高血壓患者的血壓水平都是有效的。治療第6周和12周氨氯地平組24h SBP、白晝SBP及夜間SBP較氫氯噻嗪組明顯降低，提示氨氯地平組降壓維持時間更長，降壓效果更持久，更有利于保持血壓的穩(wěn)定。老年高血壓患者單純收縮期高血壓患病率高，血壓波動大[8]。氨氯地平組24h SB?PV、白晝SBPV、24h DBPV及白晝DBPV在3個時間點差異均有統(tǒng)計學(xué)意義，氫氯噻嗪組24h SBPV 在3個時間點差異均有統(tǒng)計學(xué)意義，提示這2種治療方式都能降低SBPV，以達(dá)到平穩(wěn)降壓。治療第6周和12周氨氯地平組白晝SBPV較氫氯噻嗪組降低；治療12周氨氯地平組24h SBPV較氫氯噻嗪組明顯降低，提示氨氯地平組在減少白天血壓波動方面更有優(yōu)勢，而老年患者往往清晨血壓急劇增高[8]，這一優(yōu)勢使其能夠預(yù)防老年患者心腦血管病的發(fā)生。這與吳澤兵等[14]研究結(jié)果相近。另外，在治療6周末，氨氯地平組和氫氯噻嗪組的血壓達(dá)標(biāo)率均達(dá)到80%以上，這也符合2013版歐洲高血壓學(xué)會（ESH）/歐洲心臟病學(xué)會（ESC）高血壓治療指南的推薦：為了使血壓達(dá)標(biāo)，目前多主張聯(lián)合用藥[15]。

綜上所述，纈沙坦聯(lián)合氨氯地平或氫氯噻嗪不僅能有效控制老年高血壓患者的血壓，而且均能顯著降低收縮壓變異性，而纈沙坦聯(lián)合氨氯地平在降低血壓變異性方面作用更強，這對老年高血壓患者更有意義。

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（2015-03-25收稿2015-07-22修回）

（本文編輯陸榮展）

讀者·作者·編者

Effects of combined treatment of different anti-hypertensive drugs on blood pressure variability in elderly patients withhypertension

WANG Lei，WEI Xinwei, YU Fang
Department of Cardiology, The People′shospital of Anyang City,henan 455000, China

Abstract：Objective To observe the impacts of valsartan combined with amlodipine orhydrochlorothiazide regimen on blood pressure variability (BPV) in elderlyhypertensive patients．Methods Eighty elderly patients withhypertension were randomized into valsartan and amlodipine (the amlodipine group, n=38) or valsartan andhydrochlorothiazide (thehydro?chlorothiazide group，n=37) group．The 24-hour dynamic blood pressure wasmonitored at baseline, 6-week and 12-week after treatment for the blood pressure and blood pressure variability.The control rate of blood pressure was calculated at 6-week after treatment, and side effects were observed during the treatment．Results Values of 24h systolic blood pressure (SBP), daytime SBP, nighttime SBP,morning SBP and 24h systolic blood pressure variability (SBPV) were significantly low?er at 6-week and 12-week than those of baseline in both two groups（P < 0.05).There was an interaction between the group?ing factors and time on 24h SBP, daytime SBP, nighttime SBP, 24h SBPV and daytime SBPV (P < 0.05).At the 6 and 12-week treatment, 24h SBP, daytime SBP, nighttime SBP and daytime SBPV were significantly lower in amlodipine group than those inhydrochlorothiazide group (P < 0.05).At 12-week treatment, 24h SBPV was significantly lower in amlodipine group than tjat inhydrochlorothiazide group (P < 0.01).There were no significant differences in control rate of blood pressure and side effects between two groups.Conclusion Valsartan in combination with amlodipine orhydrochlorothiazide can both ef?fectively control BPV in elderlyhypertensive patients, and valsartan conbined with amlodipinehas better effects on lowering blood pressure and BPV．

Key words:hypertension；drug therapy, combination；aged；Valsartan；Amlodipine；Hydrochlorothiazide；blood pres?sure variability

作者簡介：王磊(1977)，男，主治醫(yī)師，主要從事高血壓冠心病的診療研究

中圖分類號：R544.1

文獻標(biāo)志碼：A

DOI:10.11958/58650

作者單位：河南省安陽市人民醫(yī)院心內(nèi)科（郵編455000）