鹽酸沃尼妙林包衣顆粒預(yù)混劑的制備及評(píng)價(jià)

王德功，楊國(guó)輝，張沛，劉冬，李卓偉，賈國(guó)賓*

(1.河北遠(yuǎn)征藥業(yè)有限公司，河北石家莊 050041；2.河北省獸藥工程技術(shù)研究中心，石家莊 050041)

鹽酸沃尼妙林包衣顆粒預(yù)混劑的制備及評(píng)價(jià)

王德功1,2，楊國(guó)輝1,2，張沛1,2，劉冬1,2，李卓偉1,2，賈國(guó)賓1,2*

(1.河北遠(yuǎn)征藥業(yè)有限公司，河北石家莊 050041；2.河北省獸藥工程技術(shù)研究中心，石家莊 050041)

為了改善鹽酸沃尼妙林的適口性、降低刺激性以及提高穩(wěn)定性，采用流化床制粒、包衣技術(shù)制備鹽酸沃尼妙林包衣顆粒預(yù)混劑，正交試驗(yàn)法進(jìn)行工藝參數(shù)的篩選，通過(guò)包衣效果試驗(yàn)和穩(wěn)定性試驗(yàn)進(jìn)行考察，篩選出最佳生產(chǎn)工藝。在此優(yōu)化工藝條件下制得的鹽酸沃尼妙林包衣顆粒預(yù)混劑臨床適口性好、質(zhì)量穩(wěn)定。本品處方合理，制備工藝簡(jiǎn)單，為大規(guī)模生產(chǎn)提供了依據(jù)。

鹽酸沃尼妙林；制粒包衣；正交試驗(yàn)

沃尼妙林(Valnemulin)是新一代截短側(cè)耳素(pleuromu-tilin)類(lèi)半合成抗生素,屬二萜烯類(lèi)，與泰妙菌素屬同類(lèi)藥物，為動(dòng)物專(zhuān)用抗生素，主要用于防治豬、牛、羊及家禽的支原體病和革蘭氏陽(yáng)性菌感染[1]。1999年，瑞士Norvatis公司將其做成預(yù)混劑，商品名Econor，現(xiàn)已在多個(gè)國(guó)家上市,主要用于防治畜禽支原體及腸道螺旋體感染。由于沃尼妙林具有安全、高效、低毒、不易產(chǎn)生耐藥性等特點(diǎn),目前許多國(guó)家已廣泛使用。但鹽酸沃尼妙林味苦，吸濕性極強(qiáng)，刺激性大，穩(wěn)定性相對(duì)較差，不易保存。國(guó)外目前開(kāi)發(fā)的鹽酸沃尼妙林產(chǎn)品(預(yù)混劑)也存在一定適口性問(wèn)題[2]。為改善鹽酸沃尼妙林的適口性、降低刺激性以及提高穩(wěn)定性，本文采用流化床先制粒后包衣的工藝制備包衣顆粒預(yù)混劑，并對(duì)其進(jìn)行了初步評(píng)價(jià)和穩(wěn)定性試驗(yàn)，為鹽酸沃尼妙林預(yù)混劑的工業(yè)化生產(chǎn)提供了依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 材料 鹽酸沃尼妙林(湖北龍翔藥業(yè)有限公司)、聚維酮K30(博愛(ài)新開(kāi)源制藥有限公司)、羥丙甲纖維素(美國(guó)陶氏化學(xué)公司)。

1.2 儀器設(shè)備 WBF-2G多功能流化床(重慶英格造粒包衣技術(shù)有限公司)、KBF240恒溫恒濕箱(德國(guó)Binder公司)、Agilent1100高效液相色譜儀(德國(guó)Agilent公司)、瑞士Metrohm744酸度計(jì)(瑞士Metrohm公司)。

1.3 方法

1.3.1 流化床制粒參數(shù)的優(yōu)化 以50%鹽酸沃尼妙林(以沃尼妙林計(jì))、3%聚維酮(PVP)K30和乳糖為基礎(chǔ)處方，以24～80目的細(xì)粉所占比例為指標(biāo)，選取風(fēng)量、噴液量、進(jìn)風(fēng)溫度進(jìn)行三因素三水平L9(33)正交試驗(yàn)[3]，對(duì)制備鹽酸沃尼妙林顆粒的工藝條件進(jìn)行優(yōu)化。

1.3.2 包衣材料的選擇 分別選用不同濃度的羥丙甲纖維素(HPMC)作為包衣材料制備鹽酸沃尼妙林包衣顆粒預(yù)混劑，以包衣增重率的作為指標(biāo)考察包衣效果。

1.3.3 流化床包衣工藝優(yōu)化 根據(jù)預(yù)試驗(yàn)和單因素考察結(jié)果，采用正交試驗(yàn)對(duì)鹽酸沃尼妙林包衣制備工藝進(jìn)行篩選。試驗(yàn)選取三因素三水平正交設(shè)計(jì)以進(jìn)風(fēng)溫度(A)、噴液量(B)及風(fēng)量(C)三個(gè)參數(shù)為考察因素，以包被率為指標(biāo)，考察包衣效果。

1.3.4 包衣效果檢查 選取鹽酸沃尼妙林包衣顆粒預(yù)混劑與同樣處方直接混合均勻的鹽酸沃尼妙林預(yù)混劑粉末，在某豬場(chǎng)選擇60頭5～6月齡育肥豬按照使用說(shuō)明給藥進(jìn)行飼喂試驗(yàn)。將選取的育肥豬分為6組，每組10頭，其中三組飼喂鹽酸沃尼妙林包衣顆粒預(yù)混劑，另三組飼喂鹽酸沃尼妙林預(yù)混劑粉末。

1.3.5 穩(wěn)定性研究 分別選取三批鹽酸沃尼妙林包衣顆粒預(yù)混劑，按上述試驗(yàn)條件進(jìn)行制樣，依據(jù)《鹽酸沃尼妙林預(yù)混劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)》[4]進(jìn)行檢測(cè)。按市售包裝，于溫度40±2 ℃相對(duì)濕度75±5%條件下放置6個(gè)月，在試驗(yàn)期間分別在第0、1、2、3、6月分別取樣一次，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目[5]進(jìn)行檢測(cè)，用HPLC法檢測(cè)樣品中鹽酸沃尼妙林(以沃尼妙林計(jì))的含量；在溫度25±2 ℃、相對(duì)濕度60±10%條件下放置24個(gè)月，在試驗(yàn)期間分別于0、3、6、9、12、18和24個(gè)月按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目進(jìn)行檢測(cè)。

2 結(jié)果

2.1 流化床制粒參數(shù)的優(yōu)化 由單因素考察實(shí)驗(yàn)得知，進(jìn)風(fēng)溫度、噴液量及風(fēng)量對(duì)鹽酸沃尼妙林顆粒的制備有較大影響。因此對(duì)進(jìn)風(fēng)溫度、噴液量及風(fēng)量這三個(gè)主要工藝參數(shù)進(jìn)行正交試驗(yàn)(表1-表3)。

表1 流化床制粒因素水平表

表2 流化床制粒L9(33)正交試驗(yàn)

表3 流化床制粒方差分析

以24～80目的細(xì)粉所占比例為考察指標(biāo)，正交試驗(yàn)結(jié)果中極差R值大小顯示，各因素作用主次為B3>C2>A3；方差分析結(jié)果表明：各因素的影響無(wú)顯著性差異(P>0.05)，以A3B3C2組合最佳，即進(jìn)風(fēng)溫度為55 ℃，噴液量為20 mL/min，風(fēng)量為120 m3/h。依照此條件進(jìn)行制粒操作，制得的顆粒粒度分布集中，流動(dòng)性好，適合包衣操作。

2.2 包衣材料的選擇 羥丙甲纖維素(HPMC)是一種優(yōu)良的藥用輔料，已被中國(guó)、美國(guó)等國(guó)家的藥典收載。因其分子量大小及黏度不同，可作為薄膜包衣材料、黏合劑、崩解劑，還可作為固體制劑的促溶出和緩釋、控釋的材料，目前已被廣泛應(yīng)用于制劑生產(chǎn)中，是國(guó)內(nèi)外用量最大的藥用輔料之一。作為包衣材料，HPMC具有良好的成膜性，其所形成的膜透明、堅(jiān)韌，包衣時(shí)無(wú)黏結(jié)現(xiàn)象，尤其對(duì)易吸潮以及性質(zhì)不穩(wěn)定的藥物，用它作隔離層可大大提高藥物的穩(wěn)定性[6]。經(jīng)試驗(yàn)，選用HPMC的70%乙醇溶液為鹽酸沃尼妙林包衣顆粒預(yù)混劑的包衣材料可達(dá)到良好的包衣效果(表4)。

表4 包衣液濃度對(duì)包衣的影響

結(jié)果顯示，包衣液濃度為8%時(shí)包被率最高，因此，最終確認(rèn)選取8%HPMC為包衣液包衣效果最好。

以上述8%HPMC乙醇溶液的包衣液對(duì)鹽酸沃尼妙林顆粒進(jìn)行包衣，分別選取15%、20%、25%的包衣增重率，考察包被率。當(dāng)增重率<20%時(shí)，包被率與包衣增重率呈正相關(guān)，增重超過(guò)20%以后，包被率并未隨著增重率的增加而大幅度改善。因此，從減少包衣時(shí)間及降低輔料用量考慮，選擇包衣增重率為20%(表5)。

表5 包衣增重率對(duì)包被率的影響

2.3 正交試驗(yàn)優(yōu)化流化床包衣工藝 根據(jù)預(yù)試驗(yàn)及制粒時(shí)進(jìn)行的單因素考察結(jié)果，確定包衣液為8% HPMC的70%乙醇溶液，使鹽酸沃尼妙林顆粒增重20%，選取進(jìn)風(fēng)溫度、噴液量及風(fēng)量三個(gè)參數(shù)為考察因素，分別確定三個(gè)水平，進(jìn)行正交試驗(yàn)(表6-表8)。

表6 流化床包衣因素水平表

表7 流化床包衣L9(33)正交試驗(yàn)

表8 流化床包衣方差分析

以包被率為考察指標(biāo)，正交試驗(yàn)結(jié)果中極差R值大小顯示，各因素作用主次為B1>A2>C3；方差分析結(jié)果表明：各因素的影響無(wú)顯著性差異(P>0.05)，以A2B1C3組合最佳，即進(jìn)風(fēng)溫度為70℃，噴液量為16 mL/min，風(fēng)量為150 m3/h。依照此條件進(jìn)行包衣操作，制得的50%鹽酸沃尼妙林預(yù)混劑顆粒包衣效果好。

2.4 包衣效果檢查 飼喂試驗(yàn)結(jié)果顯示：飼喂鹽酸沃尼妙林預(yù)混劑粉末組有28只出現(xiàn)打噴嚏、停止采食等現(xiàn)象，高達(dá)93.3%；飼喂鹽酸沃尼妙林包衣顆粒預(yù)混劑組無(wú)上述現(xiàn)象出現(xiàn)。證明鹽酸沃尼妙林經(jīng)制粒包衣處理后，可有效改善藥物適口性，方便臨床用藥。

2.5 穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果 對(duì)上述試驗(yàn)條件下制備的鹽酸沃尼妙林包衣顆粒預(yù)混劑進(jìn)行穩(wěn)定性研究，加速穩(wěn)定性研究數(shù)據(jù)表明，在溫度40±2℃、相對(duì)濕度75±5%條件下放置6個(gè)月期間，鹽酸沃尼妙林包衣顆粒預(yù)混劑樣品的性狀均為類(lèi)白色顆粒，含量未發(fā)生明顯改變，物理化學(xué)性質(zhì)基本穩(wěn)定，所有檢測(cè)指標(biāo)均符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求；長(zhǎng)期試驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，所有樣品在溫度25±2℃和濕度60±10%條件下，貯存24個(gè)月，性狀和含量均未發(fā)生明顯變化，物理、化學(xué)性質(zhì)基本穩(wěn)定，所有檢測(cè)指標(biāo)均符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定，且未出現(xiàn)明顯不良趨勢(shì)，表明鹽酸沃尼妙林包衣顆粒預(yù)混劑樣品在25℃和濕度60±10%條件下貯藏穩(wěn)定。

樣品加速試驗(yàn)、長(zhǎng)期試驗(yàn)表明，依據(jù)本課題確定的生產(chǎn)工藝生產(chǎn)的鹽酸沃尼妙林包衣顆粒預(yù)混劑符合鹽酸沃尼妙林預(yù)混劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定，且在有效期內(nèi)質(zhì)量穩(wěn)定。

3 討論與小結(jié)

微粒制劑具有顯著的優(yōu)點(diǎn)，如在胃腸道吸收不受胃排空的影響，釋藥的重現(xiàn)性較高，藥物在胃腸道表面分布面積增大，提高藥物生物利用度、減小局部刺激等[7]；鹽酸沃尼妙林有引濕性，刺激性較強(qiáng)，以粉末狀態(tài)直接飼喂動(dòng)物適口性較差；且鹽酸沃尼妙林易溶于水，粘性較強(qiáng)，采用濕法擠壓制粒時(shí)，由于物料粘度較大，制粒過(guò)程容易堵塞篩板，制粒收率較低。流化床制粒包衣是在密閉系統(tǒng)內(nèi)完成的，原輔料沒(méi)有損失，不受污染，有利于操作環(huán)境的改善和生產(chǎn)成本的降低。因此本試驗(yàn)采取流化床技術(shù)生產(chǎn)鹽酸沃尼妙林預(yù)混劑較為理想。

由于細(xì)粉較粗粉更易受到靜電的影響，如果直接對(duì)其進(jìn)行包衣，會(huì)使大量的原粉附著于包衣器壁上，降低包衣效率；且相同的包衣增重率，粒徑較大的原料包被率會(huì)更高，掩味效果也隨之提高[8]，因此，鹽酸沃尼妙林預(yù)混劑在包衣操作之前先進(jìn)行制粒處理，使其粒度分布趨向集中、粒子形態(tài)趨于圓整，能夠提高藥物的穩(wěn)定性，增加物料的流動(dòng)性，掩蓋藥物本身的刺激性，改善了藥物的適口性。

試驗(yàn)對(duì)鹽酸沃尼妙林包衣顆粒預(yù)混劑處方的篩選及流化床制粒包衣工藝的考察，優(yōu)化了產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝，通過(guò)對(duì)所生產(chǎn)產(chǎn)品進(jìn)行飼喂試驗(yàn)和穩(wěn)定性試驗(yàn)，表明該試驗(yàn)方法掩蓋了鹽酸沃尼妙林的刺激性氣味，改善了藥物的適口性，方便了臨床用藥，且質(zhì)量穩(wěn)定，符合鹽酸沃尼妙林預(yù)混劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定，為大規(guī)模生產(chǎn)提供了依據(jù)。

[1] 徐福亮,袁延文.介紹一種新的動(dòng)物專(zhuān)用抗生素-鹽酸沃尼妙林及其在豬病防治上的應(yīng)用[J].中國(guó)動(dòng)物保健,2005(12):40-42.

[2] 陳興榮,劉曉莎.新型動(dòng)物專(zhuān)用抗生素-沃尼妙林的研究進(jìn)展[J].上海畜牧獸醫(yī)通訊,2009(02):23-25.

[3] 劉定遠(yuǎn).醫(yī)藥數(shù)理統(tǒng)計(jì)方法[M].北京:人民衛(wèi)生出版社,1999: 252-259.

[4] 農(nóng)業(yè)部獸藥評(píng)審中心.獸藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)匯編：2006-2011年[S].

[5] 中國(guó)獸藥典委員會(huì).中華人民共和國(guó)獸藥典2010年版一部[S]．

[6] 沈麗琳.羥丙甲纖維素在藥物制劑方面的應(yīng)用與研究[J].中國(guó)藥業(yè),2007(12):64-66.

[7] 張戰(zhàn)偉.恩諾沙星腸溶性微粒包衣工藝研究[J].中國(guó)獸藥雜志,2013,(09):18-20.

[8] 高鵬.小兒清熱止咳口腔速溶片的研究[D]. 沈陽(yáng)藥科大學(xué), 2003.

(編輯：陳希)

Preparation and Evaluation of Valnemulin Hydrochloride Premix

WANG De-gong1,2, YANG Guo-hui1,2, ZHANG Pei1,2,LIU Dong1,2, LI Zhu-wei1,2, JIA Guo-bin1,2*

(1.HebeiYuanzhengPharmaceuticalCo.,Ltd,Shijiazhuang050041,China;2.HebeiprovincialveterinaryEngineeringTechnologyResearchCenter,Shijiazhuang050041,China)

The mixture preparation of valnemulin hydrochloride by fluidized bed granulation, precoating technology, selection of process parameters by orthogonal test, were investigated by coating effect test and stability test, screened the best production process. Valnemulin hydrochloride premixproductedunder the optimized process conditions haveclinical good palatability and stable quality. This prescription is reasonable, the preparation process is simple and provides a basis for mass production.

valnemulin hydrochloride；granulating coating；orthogonal test

石家莊市科學(xué)技術(shù)研究與發(fā)展計(jì)劃課題項(xiàng)目

王德功，工程師，從事獸藥研發(fā)工作。

賈國(guó)賓。E-mail：348520800@qq.com

2016-04-08

A

1002-1280 (2016) 06-0022-04

S859.796