白介素—2聯(lián)合FOLFOX6方案治療晚期大腸癌的療效分析及對VEGF的影響

曾進(jìn)龍　王志超　張海良

[摘要]目的進(jìn)一步研究白介素一2聯(lián)合FOLFOX6方案治療晚期大腸癌的療效分析以及對VEGF（血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子）的影響。方法擇取2014年2月～2015年2月在我院接受治療的50例大腸癌患者進(jìn)行回顧探討，依據(jù)對每位大腸癌患者所采用治療手段的不同將其均分為觀察、對照兩組。對照組大腸癌患者僅給予白介素一2進(jìn)行治療，而觀察組患者則采用白介素聯(lián)合FOLFOX6進(jìn)行治療，收集兩組患者化療前后的血清標(biāo)本，并采用酶聯(lián)免疫吸附實驗檢測患者的VEGF水平。結(jié)果化療后的患者血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子水平均低于化療前（P<0.05），并且化療8周期時血管內(nèi)皮因子水平均顯著低于化療4周時的水平（P<0.05）；而同時觀察組患者化療4周和8周時的血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子的水平要低于同周期的對照組患者，組間對比差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論白介素-2聯(lián)合FOLFOX6方案治療晚期大腸癌可降低大腸癌患者的血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子的水平，而血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子的降低可能是大腸癌病情得到緩解的一個指標(biāo)，具有一定的臨床治療價值。

[關(guān)鍵詞]白介素2；晚期大腸癌；FOLFOX6；VEGF；WHO治療標(biāo)準(zhǔn)；聯(lián)合治療

血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子屬于至今為止已發(fā)現(xiàn)的最強(qiáng)的縮血管的血管活性因子之一。目前臨床研究發(fā)現(xiàn)很多的腫瘤細(xì)胞可以不同程度的分泌血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子，誘導(dǎo)異常血管的形成，以滿足腫瘤快速生長所需的血流供應(yīng)，并且還起到協(xié)同腫瘤細(xì)胞進(jìn)入脈管系統(tǒng)，同時還可促使腫瘤細(xì)胞的直接蔓延以及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。目前很多相關(guān)的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)白介素-2聯(lián)合FOLFOx6方案治療晚期大腸癌可降低大腸癌患者的血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子的水平，提高其治療的效果。

1.資料與方法

1.1一般資料

50例患者晚期大腸癌對象均為2014年2月～2015年2月在我院接受治療的患者。其男女各有35例、15例，直腸癌有10例，結(jié)腸癌有40例。其中，對照組患者男18例、女7例，年齡27—78歲，平均（56.0±4.4）歲；觀察組患者男20例、女5例，年齡25～75歲，平均（54±7.4）歲。兩組患者經(jīng)檢查均發(fā)現(xiàn)存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或者治療后癌癥復(fù)發(fā)，其中遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的部位主要有肝和肺部分別有25例和10例，轉(zhuǎn)移到其他部位的有8例，手術(shù)后復(fù)發(fā)的有7例。兩組患者根據(jù)治療方案的不同進(jìn)行分組并且兩組患者的性別、年齡、臨床癥狀及病情程度等情況差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2納入標(biāo)準(zhǔn)

首選所有的患者都是自愿的，患者及其家屬均了解這個研究的經(jīng)過并且有可能出現(xiàn)的情況，并簽署知情同意書；其次，選取的患者必須經(jīng)過病理活檢確診為大腸癌并且發(fā)現(xiàn)已經(jīng)出現(xiàn)轉(zhuǎn)移現(xiàn)象的晚期大腸癌；患者不存在嚴(yán)重的心肺疾病以及神經(jīng)系統(tǒng)的疾?。桓文I功能以及血常規(guī)檢查顯示正常；根據(jù)患者的臨床表現(xiàn)以及輔助檢查預(yù)測患者的生存時間超過3個月；此外患者的Karnofsky評分要≥70分。

1.3治療方法

對照組大腸癌晚期患者僅采用白細(xì)胞介素-2（北京雙鷺?biāo)帢I(yè)股份有限公司，S19991008）進(jìn)行治療，其具體的治療方法如下：白細(xì)胞介素一2由于具有廣泛的生理效應(yīng)，除了調(diào)節(jié)免疫之外，還會影響神經(jīng)、內(nèi)分泌以及循環(huán)系統(tǒng)等各大系統(tǒng)的生理功能，因此大劑量使用白細(xì)胞介素2時，療效明顯的同時引起的并發(fā)癥也較多并且較重，因此，目前白細(xì)胞介素-2的治療用量提倡小劑量為主，晚期大腸癌患者治療則選用100～600萬IU/（m2）腹腔內(nèi)輸注。而觀察組患者則選取白介素一2聯(lián)合FOLFOX6方案進(jìn)行治療，其具體的治療方法如下：FOLFOX6方案：第1天奧沙利鉑（齊魯制藥，H20093168）、亞葉酸鈣（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，H20000418）用量分別以100mg/m2以及400mg為宜；第1天用完亞葉酸鈣之后給予5-氟尿嘧啶400mg/m2，靜脈注射10min，然后再將5-氟尿嘧啶用便攜式的微量輸液泵以2500mg/m2的速度持續(xù)靜脈推注46h，并且在化療前口服胃復(fù)安等止吐藥進(jìn)行止吐。兩周為一個周期，連續(xù)使用8個周期。

1.4療效評定的標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)大腸癌的WHO治療效果標(biāo)準(zhǔn)，通過對比治療前以及治療兩個周期過患者的CT表現(xiàn)進(jìn)行治療效果的判斷。經(jīng)治療后大腸癌患者臨床癥狀及癌癥體征完全消失則為完全緩解；而患者腫瘤面積顯著減少（減少≥50%），且患者未出現(xiàn)心病病變則為部分緩解：穩(wěn)定指大腸癌患者經(jīng)治療后期腫瘤面積較少不到50%，各臨床癥狀及體征僅輕度改善；進(jìn)展：腫瘤面積不僅沒有變小反而增大25%以上或者出現(xiàn)新的病變。

1.5統(tǒng)計學(xué)方法

對50例晚期大腸癌患者研究過程中的各個數(shù)據(jù)采用SPSS19.0統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行處理分析，計量資料以（x±s）表示，采用t檢驗，計數(shù)資料以百分比表示，采用x2檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2.結(jié)果

2.1兩組晚期大腸癌患者治療前后的血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子的水平比較

正常人血清血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子的平均水平為129.2pg/mL，顯著低于大腸癌患者的血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子的水平?；熀髢山M晚期大腸癌患者的血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子的水平均明顯降低，其中對照組患者治療8周期后的血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子的水平顯著低于化療前以及化療4周期后的水平；而觀察組患者經(jīng)過4個周期時間的化療后血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子的水平顯著低于化療前的水平，而化療8周期后的水平又明顯低于化療后的4周期的血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子的水平；化療8周的觀察組的血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子水平顯著低于對照組的水平。見表1。

2.2療效比較

經(jīng)治療對照、觀察兩組大腸癌患者的臨床有效率分別為64%和68%，二者臨床差異較小，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（x2=0.152，P>0.05）。見表2。

3.討論

近幾年來的相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，新生的異常血管是腫瘤生長以及轉(zhuǎn)移的基礎(chǔ)，而血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子則被認(rèn)為是目前活性最強(qiáng)的特異性因子之一；血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子是含有特征性8個半胱氨酸殘基的二聚體糖蛋白，屬于一種高度特異性的血管內(nèi)皮細(xì)胞有絲分裂因子，主要的功能有如下幾個：首先可以促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖以及促進(jìn)腫瘤組織周圍形成新生的血管。目前已有相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子在大腸癌的發(fā)生和發(fā)展中扮演中重要的角色，可作為預(yù)后不良的一個指標(biāo)。所以，抑制損壞腫瘤周圍新生的血管，阻斷腫瘤豐富的血流供應(yīng)，使腫瘤細(xì)胞失去賴以生存的血流供應(yīng)時導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞壞死并且轉(zhuǎn)移終止，這已經(jīng)成為目前治療腫瘤的一個新的策略。

白細(xì)胞介素-2可單獨應(yīng)用于已經(jīng)出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的晚期大腸癌患者，給藥途徑不管是采用間歇性靜脈大劑量注入還是持續(xù)性小劑量靜脈注入或者進(jìn)行皮下注射，都沒有發(fā)現(xiàn)患者會出現(xiàn)明顯的反應(yīng)，因此可以證明白細(xì)胞介素-2對晚期大腸癌患者的治療效果不明顯。但是近期的動物實驗研究發(fā)現(xiàn)，對大腸癌的鼠類進(jìn)行局部注射白介素-2可導(dǎo)致大量的癌細(xì)胞壞死，并且還可以見到白細(xì)胞介素-2趨化而侵潤癌腫的巨噬細(xì)胞。而FOLFOX6方案是目前作為治療晚期大腸癌的一線方案，其治療效果確切可靠。本次研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)化療后的患者血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子水平均低于化療前，并且化療8周期時血管內(nèi)皮因子水平均顯著低于化療4周時的水平；而同時觀察組患者化療4周和8周時的血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子的水平要低于同周期的對照組患者的，兩組對比之下存在顯著的差異。此外本次研究的治療結(jié)果發(fā)現(xiàn)，觀察組和對照組治療的有效率分別為68.0%和64.0%，相比之下不存在顯著的差異，這與以往相關(guān)的研究結(jié)果顯示是一致的。本次研究結(jié)果證明白細(xì)胞介素一2和FOLFOX6聯(lián)合應(yīng)用可顯著降低晚期大腸癌患者的血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子，其兩個化療藥去可起到抵抗腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移的功能，這可能和抑制患者的血管內(nèi)因子的分泌有密切的關(guān)系，進(jìn)而減少腫瘤血管的形成；化療可以引起大量癌細(xì)胞的死亡，減少腫瘤的負(fù)荷，從而使血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子的水平降低，因此血管內(nèi)皮生長因子水平下降可作為控制疾病的一個可靠指標(biāo)。

綜上所述，采用白細(xì)胞介素-2聯(lián)合FPLFPX6方案可降低大腸癌患者的血管內(nèi)皮生長因子的水平，對晚期大腸癌的治療有一定的臨床效果。