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    中藥新藥研發(fā)中的風(fēng)險與控制

    2016-02-05 10:02:14紀(jì)曉琳陳玉文逯茂洋
    山東農(nóng)業(yè)科學(xué) 2015年12期
    關(guān)鍵詞:風(fēng)險控制中藥

    紀(jì)曉琳++陳玉文++逯茂洋

    摘要:通過文獻研究法,分析中藥新藥研發(fā)主要環(huán)節(jié)的風(fēng)險并提出控制措施。結(jié)果表明:中藥新藥研發(fā)過程中存在立項評估、處方確定、原料控制、工藝設(shè)計和成品質(zhì)量控制等五大特有風(fēng)險。因此,在中藥新藥研發(fā)的關(guān)鍵環(huán)節(jié)甚至全程應(yīng)貫穿風(fēng)險分析和控制,做到盡量盡早規(guī)避風(fēng)險、及時有效應(yīng)對或轉(zhuǎn)移風(fēng)險,科學(xué)合理地降低中藥新藥研發(fā)過程中的高風(fēng)險率。

    關(guān)鍵詞:中藥;新藥研發(fā);風(fēng)險控制

    中圖分類號:TQ461

    文獻標(biāo)識號:A

    文章編號:1001-4942 (2015)12-0125-04

    新藥研發(fā)過程周期長、耗資大,并且全過程伴隨著高風(fēng)險。Dickson等(2004)研究顯示,在美國一個創(chuàng)新性新藥從最初的化合物篩選到最終走向市場,研發(fā)時間有數(shù)十年,研發(fā)成本平均為8億美元,新藥研發(fā)成本有逐漸上升趨勢。如果進入到臨床試驗階段的新藥最終能夠獲得美國食品藥物管理局(FDA)的批準(zhǔn)而進入市場的準(zhǔn)入率由2009年的21.5%提升到33.3%的話,可節(jié)省研發(fā)資金近2.2億美元,這相當(dāng)于全部研制經(jīng)費的25%還多。因此,對于新藥研發(fā)的風(fēng)險管控一直是醫(yī)藥研究討論的熱門課題?!?012年度中國藥品審評報告》顯示,從2009年到2012年,中藥新藥占整體新藥申請的10%。美國FDA在1997年開始接受植物藥復(fù)方制劑作為治療藥物。一些知名跨國制藥企業(yè),如葛蘭素史克、輝瑞、施貴寶、強生、羅氏及諾和諾德等紛紛投入相當(dāng)大的資金和人力開發(fā)中草藥。因此中藥新藥研發(fā)的風(fēng)險管控探討在現(xiàn)階段尤為重要。

    1 中藥新藥研發(fā)過程中存在的風(fēng)險

    新藥研發(fā)中的風(fēng)險貫穿整個研發(fā)過程,其風(fēng)險管理應(yīng)涵蓋研發(fā)工作的全部階段。重大風(fēng)險主要存在于項目決策和研發(fā)開展兩個階段。從產(chǎn)生原因來看,一般可分為6類:技術(shù)風(fēng)險、財務(wù)風(fēng)險、管理風(fēng)險、生產(chǎn)風(fēng)險、環(huán)境風(fēng)險和市場風(fēng)險(表1)。結(jié)合中藥新藥的特殊性,總結(jié)其研發(fā)過程中存在的五大特有風(fēng)險。

    1.1 立項評估風(fēng)險

    立項評估風(fēng)險是啟動項目前面臨的首要風(fēng)險。技術(shù)方面,面臨著處方確定和處方工藝的風(fēng)險。財務(wù)方面,資金的籌集及有效利用應(yīng)為后期研發(fā)的開展提供資金支持,同時應(yīng)保證后期資金分配的合理性。生產(chǎn)方面,新藥的風(fēng)險集中體現(xiàn)在原料的供應(yīng)和控制方面。大環(huán)境方面,體現(xiàn)在國家對于中藥新藥相關(guān)法規(guī)政策的基本方針和新動向;對于預(yù)期目標(biāo)市場的具體規(guī)劃和界定也影響到整個項目的規(guī)劃和執(zhí)行。市場方面,對于市場需求數(shù)據(jù)的相關(guān)分析存在著不準(zhǔn)確、片面性的風(fēng)險,還需與西藥和同系列中藥進行進優(yōu)劣性對比。

    1.2 處方確定風(fēng)險

    處方確定是新藥研發(fā)的核心問題。處方確定是對傳統(tǒng)中藥的老方、復(fù)方進行重新調(diào)研并確定新處方的過程,其中存在諸多風(fēng)險:技術(shù)成熟度的風(fēng)險,生產(chǎn)設(shè)備和工藝水平的契合度是否符合要求;新處方是否同時考慮市場需求的變化及同樣處方競爭者的完成度等。

    1.3 工藝設(shè)計風(fēng)險

    提取、純化是中藥制劑特有的工藝步驟,合理和正確確定藥物的提取、純化技術(shù)是中藥新藥研發(fā)過程中的特有風(fēng)險。工藝設(shè)計風(fēng)險為技術(shù)風(fēng)險,在項目啟動階段應(yīng)充分考察論證處方工藝的先進性、生命周期、流失風(fēng)險等。項目進入開展和生產(chǎn)階段后,產(chǎn)品工藝的成熟性面臨著驗證和改良的風(fēng)險。

    1.4 原料控制風(fēng)險

    原料控制風(fēng)險存在于研發(fā)的全過程。中藥材品種繁多,來源復(fù)雜;即使同一品種,由于產(chǎn)地、生態(tài)環(huán)境、栽培技術(shù)、加工方法等不同,其質(zhì)量有著明顯的差別,在技術(shù)和生產(chǎn)方面增加了原料控制風(fēng)險。

    1.5 成品質(zhì)控風(fēng)險

    成品質(zhì)量控制風(fēng)險為原材料和工藝設(shè)計的后續(xù)風(fēng)險,其作為生產(chǎn)風(fēng)險的一部分,主要存在于研發(fā)開展階段。成品質(zhì)控可以為生產(chǎn)階段提供詳細可行的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)。

    2 中藥新藥研發(fā)過程中的風(fēng)險管控

    2.1 立項評估的風(fēng)險控制

    應(yīng)把握早期評價、早期淘汰的基本原則,盡早降低醫(yī)藥研發(fā)的投入風(fēng)險。首先應(yīng)謹慎選題并進行充分的立項評估。在立項評估前期應(yīng)進行大量的文獻查詢及信息整合,結(jié)合各學(xué)科的觀點和最新的研究進展及歷史資料,全方位論證該立項的新穎性和優(yōu)效性。對于原有品種的二次開發(fā)應(yīng)考慮其質(zhì)量的突破。

    同時應(yīng)對市場需求、項目可行性進行全面深入的調(diào)查研究和論證。市場容量、目標(biāo)適用人群、同類治療物品種、各品種的年銷售額及所占市場份額、市場壟斷情況、各品種的發(fā)展趨勢等數(shù)據(jù)都要完整以備分析,通過準(zhǔn)確的市場分析預(yù)估新產(chǎn)品上市后可能的市場份額。還應(yīng)對醫(yī)院的臨床使用進行調(diào)研。臨床醫(yī)生站在藥品使用的第一線,他們的用藥習(xí)慣及對各類藥品的評價等信息很有實用價值,也為新藥將來的推廣難度、推廣范圍等問題提供預(yù)估的依據(jù)。

    2.2 處方確定的風(fēng)險控制

    處方確定應(yīng)充分考慮以下兩個方面:一是處方來源,最好有良好的臨床基礎(chǔ),即經(jīng)過臨床實際檢驗的療效確切、安全性好的處方;二是處方優(yōu)化,可通過藥理試驗以調(diào)整藥量或加減藥味的方法優(yōu)化處方。

    精選中藥復(fù)方中的化學(xué)單體、優(yōu)選最佳小復(fù)方、加強基礎(chǔ)研究以提取有效部位等手段可以突破經(jīng)驗組方的局限。對于藥效物質(zhì)相對明確、藥味相對較少、作用靶點清楚的藥方,可以從同一配伍的不同配比中優(yōu)選最佳,以突破千百年來憑經(jīng)驗組方的局限。

    2.3 工藝設(shè)計的風(fēng)險控制

    工藝設(shè)計作為技術(shù)風(fēng)險,是在研發(fā)過程中需要擬定并有力執(zhí)行的風(fēng)險控制程序。中藥活性成分的提取純化技術(shù)能否合理正確的運用,直接關(guān)系到藥材資源能否被充分利用,制劑療效能否充分發(fā)揮。為了最大限度地確保有效成分的提取,需要用整體控制的方法監(jiān)控全過程,控制多成分轉(zhuǎn)移率而并非僅監(jiān)控單一指標(biāo)成分。

    新藥研發(fā)是從實驗室走向大生產(chǎn)的,所以在實驗室研究的小試階段就應(yīng)該考慮大生產(chǎn)的可行性,盡可能弄清楚影響質(zhì)量和穩(wěn)定性的因素,進行輔料配伍試驗和影響因素試驗,按規(guī)范要求對試制樣品進行穩(wěn)定性考查。工藝的重現(xiàn)性和處方工藝密切相關(guān),越簡單越容易重復(fù)。因此應(yīng)盡量簡化處方,以便實現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。

    2.4 原料的風(fēng)險控制

    原料風(fēng)險為生產(chǎn)風(fēng)險的重要部分,中藥材原料生產(chǎn)的發(fā)展與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)化,是我國中藥現(xiàn)代化面臨的最大瓶頸。為了保證原料投料準(zhǔn)確、制劑質(zhì)量均一,應(yīng)對原料進行鑒定和檢驗,檢驗合格后方可投料。

    中藥原料的控制目前集中于以下幾大問題:同藥不同名、同種類藥不同品種、有效成分差異大、產(chǎn)地不同造成的差異、采收期不同產(chǎn)生的明顯變化等。針對于中藥原料質(zhì)量控制的復(fù)雜多變性,《中藥、天然藥物原料的前處理技術(shù)指導(dǎo)原則》制定了詳細要求,各個藥廠應(yīng)制定詳細的標(biāo)準(zhǔn)對原料進行規(guī)范,制定可滿足新藥研發(fā)目標(biāo)的原料控制要求。當(dāng)藥材標(biāo)準(zhǔn)中未收錄制劑中所測成分的含量測定項時,應(yīng)建立含量測定方法,并制定含量限度,所定限度應(yīng)盡量符合原料的實際情況,完善后的標(biāo)準(zhǔn)可作為企業(yè)的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)。

    2.5 成品質(zhì)量的風(fēng)險控制

    成品質(zhì)量風(fēng)險為生產(chǎn)風(fēng)險,表現(xiàn)在研發(fā)開展階段和與生產(chǎn)銜接階段。中藥發(fā)揮藥效作用是其組分通過多靶點、多層次對機體代謝網(wǎng)絡(luò)中某些環(huán)節(jié)作用的綜合結(jié)果。中藥制劑質(zhì)量控制方法應(yīng)通過多學(xué)科交叉滲透、多指標(biāo)綜合分析以及對生物活性測定,對中藥制劑的質(zhì)量進行科學(xué)的整體評價。所建立的標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)能控制其樣品整體的均一性和穩(wěn)定性。多指標(biāo)成分控制結(jié)合特征圖譜是進行標(biāo)準(zhǔn)控制的有效手段。

    中藥成分復(fù)雜,如含有蛋白、淀粉、鞣酸、樹脂等半抗原,極易導(dǎo)致抗體或致敏淋巴細胞產(chǎn)生而發(fā)生不良反應(yīng)。所以,中藥新藥研發(fā)需要對全過程進行質(zhì)量控制,強調(diào)以保證藥品質(zhì)量的穩(wěn)定均一為核心,要求工藝研究應(yīng)充分反映規(guī)模化生產(chǎn)的可行性,同時,工藝研究應(yīng)與臨床療效和質(zhì)控體系結(jié)合,保證上市后產(chǎn)品批間質(zhì)量的一致性。

    3 結(jié)論

    規(guī)避研發(fā)風(fēng)險應(yīng)從立項設(shè)想到立項檢驗,分別就各個階段進行評估,結(jié)合風(fēng)險管理流程制定出切實可行的防范措施,把風(fēng)險損失降到最低,從而使項目得以順利實施并發(fā)揮出最大的投資效益。應(yīng)以中藥新藥的安全、有效、質(zhì)量可控為綜合評價出發(fā)點,重點體現(xiàn)新藥的新穎性和優(yōu)效性,追求“人無我有,人有我優(yōu)”的更高目標(biāo)。增強風(fēng)險意識,加強風(fēng)險管理,努力讓項目在研發(fā)團隊可控制的范圍內(nèi)發(fā)展,從而提高企業(yè)的新藥研發(fā)能力。endprint

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