稀土納米粒子作為磁共振成像造影劑的研究進展

張曉芬, 閻聰洋, 潘立星, 胡 鶴, 楊仕平

(上海師范大學 生命與環(huán)境科學學院,上海 200234)

稀土納米粒子作為磁共振成像造影劑的研究進展

張曉芬, 閻聰洋, 潘立星, 胡 鶴, 楊仕平

(上海師范大學 生命與環(huán)境科學學院,上海 200234)

鑭系元素擁有獨特的4f外層電子結構,從而使其具有獨特的光學和磁學性質.利用具有磁學性質的鑭系元素合成的稀土納米粒子被廣泛用作磁共振成像造影劑.主要總結了近年來磁性稀土納米粒子的種類、合成方法及不同系列(T1,T2)的磁共振成像造影劑的應用現(xiàn)狀,并展望了其前景.

稀土納米粒子; 磁共振成像; 造影劑

0 引 言

磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI),是利用原子核在強磁場內(nèi)發(fā)生共振所產(chǎn)生的信號經(jīng)過圖像重建的一種成像技術[1].MRI是一種重要的非侵入型診斷成像工具[2],它可以對體內(nèi)特定區(qū)域或組織進行成像,提供不透明組織的空間對比度和分辨率[3],以達到對病變早期特異性診斷與療效檢測等目的.目前該技術已應用于臨床診斷,其中30%以上的成像診斷需要用MRI造影劑(contrast agents,CAs),CAs是一種用來縮短成像時間,提高成像對比度和清晰度的材料[4].CAs可以分為兩種:T1類CAs和T2類CAs.T1類CAs成像時相關部位變亮,如含有順磁性金屬粒子Gd3+、Fe3+、Mn2+等;T2類CAs成像時相關部位變暗,如基于Fe3O4粒子的超順磁性CAs[5].目前臨床上使用較廣泛的CAs是Gd-DTPA(Magnevist)和Gd-DOTA(Dotarem),這些CAs生物相容性較好,但是,螯合物與納米粒子相比,在體內(nèi)循環(huán)時間較短,肝腎毒性較大,粒徑和形貌不易控制,不利于進一步的表面功能化,并且每個納米粒子包含較少的磁性離子[6],不利于增強局部對比度,因此,合成粒徑小、性質優(yōu)的納米粒子CAs非常必要.Gd3+離子由于具有7個未成對電子,能夠引起周圍水質子的自旋晶格弛豫,其配合物或納米粒子被廣泛用作T1類CAs[7].由于稀土系列材料具有極其相似的性質,Gd3+、 Dy3+、 Tb3+、 Er3+等離子均被應用于CAs的研究[8-10].目前,合成的多為基于稀土離子的氧化物Ln2O3(Ln3+為稀土離子)、NaLnF4,以及摻雜稀土離子的其他類材料.目前,臨床采用的MRI掃描儀的磁場強度一般在0.5～3.0 T范圍,為了獲得更高的空間分辨率,更高的信噪比以及獲得短的成像采集時間,許多研究者致力于較高磁場的研究[9].然而,較高磁場條件下(>3.0T),常用CAs的效率很低,這就對MRI CAs提出了更高的要求.

目前許多研究者致力于稀土材料的研究.本文作者主要綜述基于稀土材料CAs的研究進展、分類、合成方法以及在MRI中的應用.

1 分 類

隨著科學技術的不斷發(fā)展,臨床MRI應用日益成熟,CAs的種類也越來越多,臨床上基于Gd3+的材料應用較多,在不斷實踐的基礎上,人們也研究出更多類型性能較好的CAs.本文作者主要對基于稀土納米粒子的CAs做了一些介紹.

1.1 稀土氟化物

NaLnF4(Ln為Gd或Dy)類化合物目前也是較為成熟的一種CAs,通過對其進行適當?shù)谋砻嫘揎?增加其生物相容性,使得該系列材料成為較好的MRI CAs.Gautom 等[11]合成了NaDyF4納米粒子,在表面覆蓋聚順丁烯十八烯—聚乙二醇(PMAO-PEG),改變其生物相容性,該材料在9.4 T磁場強度下可以作為較好的T2CAs,比臨床上使用的T2CAs強度高10倍.Veggle等[7]合成了粒徑超小(2.5 ～8.0 nm)的NaGdF4納米粒子,表面包覆聚乙烯吡咯烷酮來改善其生物相容性,該材料的每個納米粒子與臨床上應用的Gd-DTPA相比,弛豫效率強200～3 000倍,實驗證明,該材料在1.5 T的磁場條件下是較好的T1CAs.

1.2 稀土氧化物

目前,一些研究者合成了不同粒徑的基于稀土離子的氧化物,實驗證明,該系列材料也是較好的MRI CAs.Malgorzata 等[12]合成了一系列不同粒徑的Dy2O3納米材料,通過在不同磁場強度下測量,證明該系列材料也有望成為新一代的MRI CAs.隨后,Gautom等[9]合成了單相的Dy2O3∶Tb3+納米材料,實驗證明該材料毒性較小,在7.0 T的磁場強度下可以作為MRI CAs.Park 等[13]合成了粒徑超小的Gd2O3(約1 nm)納米材料,該材料有較大的縱向弛豫率,較理想的粒徑,通過在材料表面包覆D-葡萄糖醛酸來改變該材料的生物相容性,在3 T的磁場強度下可以作為T1CAs.此外,Guan Tian 等[14]合成了稀土離子摻雜的中空的Gd2O3納米球,稀土離子的摻雜增強了其作為MRI CAs的對比效果,并且由于其結構的優(yōu)勢,也具有選擇性藥物釋放的性質.

1.3 基于稀土離子的其他化合物

隨著技術的發(fā)展,基于稀土離子的一些其他類材料也得到了迅速的發(fā)展.Hu等[15]利用溶劑熱法合成了聚丙烯酸包覆的Ln3+摻雜的GdVO4納米片,該材料厚度約為5 nm,寬度約為150 nm,該材料在7 T的磁場強度下可以作為較好的T1MRI CAs.Hifumi 等[16]采用水熱法合成了葡聚糖包覆的GdPO4材料,該材料可以作為優(yōu)異的MRIT1CAs.Liang等[17]采用一步水熱合成法合成了基于釓的水合碳酸鹽,該材料在生物體內(nèi)能夠產(chǎn)生較大的縱向弛豫,即可以作為MRIT1CAs.

2 合成方法

不同形貌和粒徑的材料有不同的合成方法,合成單分散、小粒徑的材料對生物成像和治療非常必要.隨著化學合成的不斷進步,形成了幾種比較成熟的合成方法,目前比較常用的合成方法主要有高溫熱解法、水熱法,此外還有共沉淀法等.接下來主要對前兩種合成方法做一下介紹.

2.1 高溫熱解法

圖1 LaF3納米盤(a)邊-邊和(b)面-面超晶格的TEM圖(插圖為選區(qū)電子區(qū)域衍射圖)

高溫熱解法是指在無水無氧的環(huán)境中,以十八烯作為溶劑,以油酸或者油胺作為材料的表面配體,在高溫條件下,金屬前體(三氟乙酸鹽、乙酰乙酸鹽、油酸鹽、醋酸鹽等等)分解成核,并且不斷生長形成表面包覆油酸或者油胺的納米粒子.并且該合成方法易于調控,只需要改變成核溫度、熟化溫度、升溫速率以及金屬前體的濃度即可合成不同形貌和粒徑的納米粒子.該方法合成的納米粒子結晶度高,粒徑小,分散性好.Yan等[18]首先用高溫熱解法在油酸、十八烯體系中分解La(CF3COO)3前體合成了單分散的LaF3三角納米盤(圖1),該三角納米盤邊長約為16.0 ± 0.4 nm,該材料分散性好,粒徑均勻.此外,Ye等[19]也通過高溫熱解分解三氟乙酸鑭系金屬鹽合成了分散性較好的基于β-NaYF4的上轉換納米粒子(圖2),通過調控反應溫度,三氟乙酸鹽的比例,納米粒子的形貌可以從球形到納米棒,再到六方納米盤.

圖2 基于β-NaYF4的上轉換納米粒子的TEM圖.(A,D,G,J) NaYF4∶Yb/Er (Yb,Er的摩爾比是20∶2);(B,E,H,K) NaYF4∶Yb/Tm (Yb,Tm的摩爾比是22∶0.2);(F,I) NaYF4∶Yb/Ho (Yb,Ho的摩爾比是20∶2);(C,L) NaYF4∶Yb/Ce/Ho (Yb,Ce,Ho的摩爾比是20∶11∶2)(所有標尺均為100 nm)

2.2 水熱法

水熱法一般有較高的溫度(130～250 ℃),有利于磁性能的提高,并且水熱法一般在封閉容器中反應,易產(chǎn)生較高壓力(0.3～4 MP),同時可以避免組分揮發(fā),有利于提高產(chǎn)物的純度和保護環(huán)境,同時還具有原料易得、粒子純度高、分散性好、結晶度高等優(yōu)點,并且反應條件易于調控.以Li 等[20]利用液體-固體-溶液體系為例,合成的相轉移機制如圖3所示,金屬的亞油酸鹽是固體,乙醇-亞油酸是液相,水-乙醇是溶液相,在相轉移的過程中形成金屬的亞油酸鹽,然后進入溶液相,最后在指定的溫度下液相的乙醇和溶液相的乙醇會減少,隨著這個過程的產(chǎn)生,亞油酸會吸附到金屬離子表面,進而形成表面疏水的納米粒子.基于此方法合成的納米粒子如圖4所示,利用該方法合成的納米粒子結晶度高,而且合成方法簡便,易于控制.

圖3 液體-固體-溶液體系相轉移機制圖

圖4 NaYF4、YF3、LaF3、YbF3 的TEM圖

3 應 用

造影劑的作用主要是提高正常組織與病變組織的對比度,CAs本身不具有成像效應,它會影響組織內(nèi)氫核系統(tǒng)的弛豫時間,由于氫核是多種組織的MRI信號源,通過與周圍氫核作用,從而與周圍組織形成對比,對比劑主要通過T1、T2弛豫時間來改變信號強度,T1類CAs是通過影響水質子的縱向弛豫時間,產(chǎn)生正的對比作用,T2類CAs是通過影響水質子的橫向弛豫時間,產(chǎn)生負的對比相應.接下來,主要針對這兩類對比劑在體內(nèi)的應用做一下介紹.

3.1T1類造影劑

圖5 Gd2O3∶Eu3+與Gd-DTPA的體外MR T1加權成像

T1類CAs是通過水分子中的氫核和順磁性金屬離子直接相互作用,來縮短縱向弛豫時間T1,從而增強信號,圖像變亮.臨床上一般傾向于使用該類CAs,因為信號比較明顯,容易區(qū)分病變組織.T1類CAs一般為基于稀土釓的材料,比如釓的氧化物Gd2O3,釓的氟化物GdF3、NaGdF4,釓的含氧鹽GdPO4、GdVO4等.以Li等[21]合成的10 nm的Gd2O3∶Eu3+為例,該材料與臨床應用的對比劑Gd-DTPA相比,比對效果明顯增強(圖5),Gd-DTPA的弛豫效率為4.22 mmol·L-1·s-1,Gd2O3∶Eu3+的弛豫效率為34.26 mmol·L-1·s-1,即該材料可以作為靈敏的T1MRI CAs.靜脈注射該材料之后,腫瘤內(nèi)的信號強度逐漸增強(圖6),在35 min之后,信號強度達到最高值,隨著時間的不斷延長,材料在體內(nèi)逐漸代謝掉,信號隨之開始減弱.體外和體內(nèi)實驗證明,Gd2O3∶Eu3+有望作為新一代的MRIT1CAs.

圖6 靜脈注射Gd2O3∶Eu3+納米粒子后不同時間點的體內(nèi)MR成像(Gd3+,15 μmol kg-1)

3.2T2類造影劑

T2類CAs是通過對外部局部磁性環(huán)境下的不均勻性進行干擾,當CAs中多個不成對的電子接近共振中的氫原子時,能有效地改變質子所處的磁場,造成T2弛豫時間明顯縮短,從而減弱信號,圖像變暗.T2類CAs主要是基于Dy3+和Ho3+的材料,該系列材料隨著磁場的增強,磁化強度增強,弛豫效率也有所提高,故此類CAs一般用于高場成像.高場下成像信噪比高,分辨率高,并且信號采集時間短,因此該類CAs近年來得到了廣泛的關注.以Veggel 等[11]合成的不同粒徑的NaDyF4為例,不同粒徑的材料(～20 nm)有不同的T2增強效果(圖7).20.3 nm的材料與5.4 nm的材料相比,T2信號明顯增強,并且在高場與低場相比對比效應也明顯增強.以20.3 nm的NaDyF4在9.4 T的場強條件下為例,隨著濃度的增大,信號強度增強.

圖7 (a)5.4 nm、9.8 nm、20.3 nm NaDyF4的TEM圖;(b)三種不同粒徑NaDyF4的T2加權MRI圖;(c)臨床對比劑與20.3 nm NaDyF4的r2/r1;(d)不同濃度20.3 nm的NaDyF4納米粒子在9.4 T場強下的MRT2加權成像

4 結論與展望

目前,磁共振成像造影劑的研究取得了迅速的發(fā)展,雖然一些已經(jīng)應用于臨床,但是仍然存在一些不足,比如說粒徑較大導致肝腎毒性較大,在體內(nèi)不易代謝,以及對比度不夠等,因此,磁共振成像造影劑的研究仍然不能懈怠.基于稀土納米離子的造影劑由于合成方法簡單,對比性較強等優(yōu)勢得到了快速發(fā)展,但是合成有足夠的穩(wěn)定性,高弛豫性能,低毒性,在體內(nèi)有適當?shù)拇媪魰r間而又易排除的造影劑仍需要進一步的研究.

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(責任編輯：郁 慧,包震宇)

Recent progress of rare earth nanoparticles as magnetic resonance imaging contrast agents

ZHANG Xiaofen, YAN Congyang, PAN Lixing, HU He, YANG Shiping

(College of Life and Environmental Sciences,Shanghai Normal University,Shanghai 200234,China)

Rare earth ions,owing to their unique 4f electron configurations,exhibit unique optical and magnetic properties.These rare earth nanoparticles are widely used as magnetic resonance imaging contrast agents.This paper reviews the classification,synthesis methods,and applications for magnetic resonance imaging of rare earth nanoparticles and makes some outlook.

rare earth ions; magnetic resonance imaging; contrast agents

2016-09-22

國家自然科學基金(21671135)

楊仕平,中國上海市徐匯區(qū)桂林路100號,上海師范大學生命與環(huán)境科學學院,郵編:200234,E-mail:shipingy@shnu.edu.cn

O 611.3

A

1000-5137(2016)06-0774-06