硫?qū)巽~基診療試劑的研究進(jìn)展

芮西川, 姚鑫斌, 安 璐, 田啟威, 楊仕平

(上海師范大學(xué) 生命與環(huán)境科學(xué)學(xué)院,上海 200234)

硫?qū)巽~基診療試劑的研究進(jìn)展

芮西川, 姚鑫斌, 安 璐, 田啟威, 楊仕平

(上海師范大學(xué) 生命與環(huán)境科學(xué)學(xué)院,上海 200234)

基于近紅外光熱治療的診療一體化技術(shù)是一種新興的具有廣闊應(yīng)用前景的癌癥治療方法.它可以通過對腫瘤的可視化檢測分析,進(jìn)而實(shí)施個體差異化治療.硫?qū)巽~基納米材料具有強(qiáng)近紅外吸收、高光熱轉(zhuǎn)換效率、廉價以及制備方法簡單等諸多優(yōu)點(diǎn),因此基于該類材料的癌癥診療一體化成為了近些年的研究熱點(diǎn).介紹了近年來硫?qū)巽~基納米材料在癌癥診斷、治療以及一體化上的最新研究進(jìn)展.

硫?qū)巽~基; 影像介導(dǎo); 光熱治療; 診療一體化

0 引 言

惡性腫瘤是目前全世界人類疾病死亡的主要原因之一,已經(jīng)成為嚴(yán)重危害人類生命健康、制約社會經(jīng)濟(jì)發(fā)展的一類重大疾病[1].因此,對腫瘤的診斷和治療,成為了當(dāng)今國內(nèi)外科學(xué)家廣泛研究的課題.近紅外光熱治療是一種將生物組織穿透能力強(qiáng)、破壞作用小的近紅外光能量轉(zhuǎn)換成熱能,用高溫局部殺死腫瘤細(xì)胞的微創(chuàng)治療技術(shù),與其他惡性腫瘤療法相比具有非侵入性、副作用小等諸多優(yōu)點(diǎn),因此得到了快速發(fā)展[2].該技術(shù)目前仍然面臨著諸多挑戰(zhàn),如腫瘤病灶的精確定位、早期診斷、實(shí)時監(jiān)測以及提高治療的有效性等[3].近紅外光熱診療一體化技術(shù)將近紅外光熱治療技術(shù)和腫瘤診斷技術(shù)集成,可以很好解決這些問題[4].它既可以對腫瘤進(jìn)行可視化檢測,又可以動態(tài)評估腫瘤的光熱治療效果,從而實(shí)現(xiàn)針對腫瘤差異的個體化治療,因此具有廣闊的應(yīng)用前景[5].而近紅外光熱診療試劑的開發(fā)則是該項(xiàng)技術(shù)發(fā)展的關(guān)鍵.

納米診療試劑不僅具有特殊的穩(wěn)定性,而且在生物體內(nèi)循環(huán)時間較長,有利于其對腫瘤的靶向效果和長時間對腫瘤進(jìn)行實(shí)時監(jiān)測,是目前發(fā)展前景較好的診療試劑[4].目前研究比較廣泛的近紅外光熱診療試劑主要有四類:1)碳材料近紅外光熱診療試劑,如石墨烯、碳納米管近紅外光熱診療試劑等,美國加利福尼亞大學(xué)的Dai和蘇州大學(xué)劉莊[6]開發(fā)了多種基于碳材料的近紅外光熱診療試劑,具有非常好的診斷治療效果;2)貴金屬近紅外光熱診療試劑,如金、鈀等,基于金的納米囊泡技術(shù),美國國立衛(wèi)生研究院的Chen[7]開發(fā)了多種金的近紅外光熱診療試劑;3)有機(jī)聚合物近紅外光熱診療試劑,如聚吡咯、聚苯胺等,基于聚吡咯納米粒子,北京大學(xué)戴志飛課題組[8]開發(fā)了多種光熱-CT、光熱-光聲等聯(lián)用的診療試劑;4)金屬化合物近紅外光熱診療試劑,如硫化銅、氧化鎢等,美國德克薩斯大學(xué)的Li[9]和東華大學(xué)胡俊青[10]開發(fā)了多種超小的基于硫化銅的近紅外光熱診療試劑.

相對于其他類診療試劑,基于硫化銅納米材料的診療試劑具有其獨(dú)特的優(yōu)勢,1)硫化銅類診療試劑價格相對低廉、制備方法簡單,很大程度降低了治療費(fèi)用;2)具有近紅外吸收的硫化銅類納米材料粒徑可調(diào),如2 nm的硫化銅納米材料仍具有特別強(qiáng)的近紅外吸收性質(zhì).這類材料具有更好的藥代動力學(xué)、清除性質(zhì)和更高的腫瘤組織積累[9];3)64Cu放射性核素的半衰期為12.7 h,易于整合到硫化銅納米粒子中而無需引入金屬螯合劑,基于成像的定量分析,這種[64Cu]硫化銅納米粒子可以用于正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)掃描正電子發(fā)射斷層成像(PET)和定量組織分析,進(jìn)而也能夠應(yīng)用于納米粒子治療的術(shù)前設(shè)計(jì)和術(shù)中監(jiān)測[11].

在過去幾年,關(guān)于硫化銅診療試劑應(yīng)用于腫瘤的分子成像和治療的技術(shù)被廣泛研究[12],本文綜述了硫?qū)巽~基納米粒子作為一種診療試劑在生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用方面的進(jìn)展,特別是癌癥的檢測,如光聲成像(PAI)、正電子發(fā)射斷層成像(PET)和治療,如光熱治療(PTT)和放射治療(RT).另外,還討論了硫?qū)巽~基診療試劑向臨床轉(zhuǎn)化所面臨的挑戰(zhàn).

1 基于硫?qū)巽~基納米材料的影像檢測

作為分子生物學(xué)和成像科學(xué)的交叉學(xué)科,分子影像學(xué)能夠在分子和細(xì)胞層次進(jìn)行疾病和藥物活性的非侵入式評估[13].以納米粒子為基礎(chǔ)的分子成像技術(shù)能夠重現(xiàn)活體生物分布特性并且能夠評估體內(nèi)清除機(jī)理[14].這項(xiàng)技術(shù)可以幫助獲取如納米顆粒的特異性吸收、細(xì)胞吸收的速率、非均相腫瘤環(huán)境中材料的分布以及腫瘤靶點(diǎn)清除速率和路徑等重要的信息.由于基于硫?qū)巽~基納米材料的強(qiáng)近紅外吸收性能以及64Cu的長半衰期,研究者正在探索如何將之作為一種潛在的造影劑用于PET和PAI[15].

1.1 PET

PET是將微量的正電子核素示蹤劑注射到人體內(nèi),然后采用特殊的體外探測儀探測這些正電子核素在人體各臟器內(nèi)的分布情況,是一種功能強(qiáng)大的成像方法.作為一種評估器官或者組織的靶向效率和藥代動力學(xué)的方法,它能夠提供一種可控的具有高靈敏性和定量可讀性[16]的放射性核素追蹤劑.Gambhir課題組[17]利用64Cu和其非放射性的自然狀態(tài)natCu具有相同的化學(xué)性質(zhì)這一特性,和放射性納米粒子自由螯合劑這一概念,將64Cu直接摻雜到硫化銅納米粒子矩陣中.與傳統(tǒng)放射性標(biāo)記技術(shù)利用的各種放射性金屬螯合劑相比,自由螯合劑最明顯的優(yōu)勢就是方法簡單:不需要額外的合成步驟將放射性金屬螯合劑共軛到納米粒子上.這些螯合劑,連同放射性核素可能會在全身用藥后脫離納米粒子,影響數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性.同時,引入放射性金屬螯合劑可能會顯著地改變納米粒子的表面性質(zhì)(如電荷,親水性等),進(jìn)而影響藥代動力學(xué)和生物分布.

圖1 (a)小鼠瘤內(nèi)注射PEG-64Cu硫化銅納米粒子(NPs);(b)在1,24,48 h后全身micro-PET/CT成像;(c)材料在體內(nèi)的分布情況[18]

基于64Cu的長半衰期,美國德克薩斯大學(xué)的M.D.安德森癌癥中心的李春課題組[18]合成了一系列包含64Cu的硫化銅納米粒子,并以該納米粒子為PET造影劑,研究了其在腫瘤檢測以及生物代謝上的應(yīng)用.例如,將64CuCl2加入普通硫化銅納米材料的溶液中,簡單地合成了聚乙二醇(PEG)包裹的含64Cu的硫化銅納米粒子.通過調(diào)整64Cu /Cu在反應(yīng)物中的比例,可以控制64Cu標(biāo)記的硫化銅納米粒子的特性.PEG包裹的64Cu標(biāo)記的硫化銅經(jīng)瘤內(nèi)注射到HTH83 ATC荷瘤小鼠體內(nèi)后,腫瘤對其具有明顯的吸收和截留,具有非常好的造影效果(圖1).

硫?qū)巽~基納米材料作為一種治療試劑,其潛在的安全問題一直是該類材料臨床轉(zhuǎn)化急需克服的問題.64Cu作為一種良好的PET造影劑可以很好地追蹤該類納米材料的代謝問題,從而為該類材料的臨床應(yīng)用提供有效的數(shù)據(jù)支撐.為研究硫化銅的粒徑對材料代謝的影響,李春教授課題組[9]開發(fā)了一類約5 nm的聚乙烯吡咯烷酮(PVP)包覆的硫化銅納米點(diǎn).然后將5.6 nm和19 nm硫化銅納米材料進(jìn)行64Cu標(biāo)記,利用PET手段研究其代謝情況,如圖2所示,該類材料具有非常好的造影效果.5.6 nm的64Cu硫化銅納米點(diǎn),具有更快的系統(tǒng)清除率,與19 nm硫化銅相比具有更短的終端半衰期.這些數(shù)據(jù)說明64Cu標(biāo)記的硫化銅納米點(diǎn)能夠從單核吞噬細(xì)胞系統(tǒng)內(nèi)高效清除.

圖2 (a) 19 nm硫化銅NPs和(b)5.6 nm硫化銅NPs的PET/CT圖[9]

因此,64Cu標(biāo)記的硫化銅具有非常好的PET造影效果,是一類良好的PET造影劑.同時,該類材料還具有半衰期長、制備簡單、廉價等優(yōu)點(diǎn),在癌癥檢測以及相關(guān)的檢測方面具有廣闊的應(yīng)用前景[19].

1.2 PAI

圖3 硫化銅-鐵蛋白納米籠的合成及其光聲成像[23]

PAI是近年來發(fā)展起來的一種非入侵式和非電離式的新型生物醫(yī)學(xué)成像方法.當(dāng)脈沖激光照射到造影劑后,在造影劑的光吸收域?qū)a(chǎn)生超聲信號,這種由光激發(fā)產(chǎn)生的超聲信號稱為光聲信號.PAI結(jié)合了純光學(xué)組織成像中高選擇特性和純超聲組織成像中深穿透特性的優(yōu)點(diǎn),可得到高分辨率和高對比度的組織圖像,從原理上避開了光散射的影響,突破了高分辨率光學(xué)成像深度“軟極限”(-1 mm),可實(shí)現(xiàn)50 mm的深層活體內(nèi)組織成像[20].由于生物體內(nèi)生色團(tuán)的存在,PAI能夠直接得到生物組織的成像.因此,為了提高癌癥檢測的靈敏度和分辨率,需要引入具有增強(qiáng)光聲信號的外源造影劑.生物組織在近紅外區(qū)域具有相對低的吸收系數(shù)和低的散射系數(shù),因此該類造影劑在生物領(lǐng)域具有非常好的應(yīng)用前景[21].

硫化銅納米材料具有非常強(qiáng)的近紅外吸收性能,因此是一類良好的PAI造影劑.由于其在1 064 nm波長處的強(qiáng)吸收,可以使用1 064 nm摻釹的釔鋁石榴石作為PAI的光源.而摻釹的釔鋁石榴石在1 064 nm激發(fā)下具有納秒級脈沖寬度的高脈沖能力,可轉(zhuǎn)換成一種更強(qiáng)的光聲信號,具有更大的信噪比以及更大的視場[22].2016年,深圳大學(xué)黃鵬課題組[23]以鐵蛋白為模板劑開發(fā)了一種硫化銅-鐵蛋白納米籠光聲試劑(圖 3).相比于普通的硫化銅納米材料,該材料不僅具有非常好的生物兼容性,而且能使光聲信號顯著增強(qiáng),具有良好的造影效果.另外,Yang等[24]報道了一種基于硫化銅的酶激活的PAI造影劑.首先,通過間質(zhì)金屬蛋白酶裂解肽將吸收紅光的BHQ3和具有近紅外吸收的硫化銅納米粒子偶聯(lián),此時該類材料的光聲信號被BHQ3猝滅.當(dāng)該類材料富集在腫瘤時,間質(zhì)金屬蛋白酶將連接肽裂解,硫化銅和BHQ3分離,此時硫化銅的光聲信號被還原,使得腫瘤部位光聲信號顯著增強(qiáng).

2 基于硫?qū)巽~基納米材料的癌癥治療

2.1 光熱治療

圖4 光熱治療技術(shù)示意圖[25]

光熱治療技術(shù)是一種重要的微創(chuàng)治療技術(shù),與其他療法相比具有非侵入性、副作用小等優(yōu)點(diǎn),因此,近紅外光熱治療技術(shù)近年來得到了極大的發(fā)展.該技術(shù)是利用光熱轉(zhuǎn)換試劑,將激光的光能轉(zhuǎn)換成熱能,實(shí)現(xiàn)局部高溫,從而殺死癌細(xì)胞,如圖4所示.波長為700～1 400 nm的近紅外激光,對生物組織的穿透能力非常強(qiáng),在穿透過程中光吸收衰減很小,在光熱治療上得到了廣泛應(yīng)用[25].開發(fā)高效的、生物兼容性強(qiáng)、具有靶向性的近紅外光熱轉(zhuǎn)換試劑是使用近紅外光熱治療的一個先決條件.

圖5 硫化銅超結(jié)構(gòu)及其光熱治療效果[27]

2016年,具有強(qiáng)近紅外吸收性能的硫化銅,作為光熱治療試劑被廣泛研究[26].為了改善光熱轉(zhuǎn)換效率,采取了兩種策略去修改和優(yōu)化硫化銅納米粒子的物理、化學(xué)性質(zhì).第一種方法是探討納米粒子的成分、大小、形狀對光吸收性質(zhì)以及光熱轉(zhuǎn)換效率的影響.如本課題組開發(fā)了兩類具有增強(qiáng)光熱性能的硫化銅光熱治療試劑,一種是硫化銅超級結(jié)構(gòu)材料,利用其散射激光的能力,增強(qiáng)了它對近紅外激光的吸收,從而增強(qiáng)近紅外光熱轉(zhuǎn)換效果.這種硫化銅超級結(jié)構(gòu)在980 nm激光激發(fā)下光熱轉(zhuǎn)換效率比相應(yīng)的硫化銅六方納米片要高50%(圖5)[27];另一種是利用局域表面等離子共振原理,通過改變硫化銅的組成,可以顯著提高自摻雜非定量比硫化銅的近紅外吸收,從而大大提高其光熱轉(zhuǎn)換性能.基于此開發(fā)了一種光熱轉(zhuǎn)換效率達(dá)到25.7%的Cu9S5納米晶體.這兩類材料在腫瘤治療上具有非常好的殺傷效果.

第二種方法是引入不同的表面涂層材料控制硫化銅的粒徑、生物相容性和光學(xué)性質(zhì).除了檸檬酸和PEG,硫化銅納米粒子還能夠引入半胱氨酸[28]、帶有磷脂的PEG[29]和牛血清白蛋白(BSA)[30]以改善生物相容性.還可以通過PVP等表面活性劑控制硫化銅納米粒徑,制備超小的硫化銅納米點(diǎn),提高其代謝,降低生物毒性[9].通過在硫化銅表面偶聯(lián)靶向抗體,增強(qiáng)光熱治療材料對腫瘤的特異性識別,增強(qiáng)腫瘤的治療效果[31].

2.2 放射治療

腫瘤放射治療是利用放射線治療腫瘤的一種局部治療方法.放射線包括放射性同位素產(chǎn)生的α、β、γ射線和各類X射線治療機(jī)或加速器產(chǎn)生的X射線、電子線、質(zhì)子束及其他粒子束等.64Cu因?yàn)榫哂幸粋€中等半衰期(12.7 h)和通過β發(fā)射的衰減而被用于放射治療(Radiation Therapy)[18].李春課題組[12]以人類Hth83 ATC原位癌為模型,研究了PEG-64Cu -硫化銅納米粒子的放射治療在腫瘤治療上的應(yīng)用(圖6).結(jié)果表明該類材料的放射治療能能夠顯著延長帶有該腫瘤的裸鼠的存活時間,并且沒有急性毒副作用.

圖6 不同治療手段下小鼠的存活率以及經(jīng)不同治療后的體重變化[12]

3 基于硫?qū)巽~基納米材料的癌癥診療

目前研究比較多的硫化銅類光熱診療一體化的試劑主要是基于非侵入式成像模式,如PET[32]、磁共振成像(MRI)[33]、PAI[34]、熒光[35]等影像介導(dǎo)的光熱治療試劑.

3.1 PET介導(dǎo)的硫?qū)巽~基診療試劑

PEG-64Cu -硫化銅納米粒子已經(jīng)被用于多種腫瘤模型的PET介導(dǎo)的光熱治療(PTT).例如,在PET介導(dǎo)的PTT中,納米粒子可以利用PET的定量能力,對富集到甲狀腺癌和乳腺癌模型中的納米粒子進(jìn)行定量分析.通過PET影像追蹤能力,可以發(fā)現(xiàn)隨著時間推移,納米粒子在腫瘤內(nèi)逐漸富集.靜脈注射24 h后,每克腫瘤組織大約可以富集6.5%的注射劑量.這些數(shù)據(jù)可以用來篩選合適的激光功率和治療時間,對光熱治療具有非常好的指導(dǎo)作用[36].

3.2 PAI介導(dǎo)的硫?qū)巽~基診療試劑

由于硫化銅類納米材料本身具有很強(qiáng)的近紅外吸收能力,單一的硫化銅類納米材料可以同時實(shí)現(xiàn)PAI和光熱治療.因此硫化銅納米材料可以通過PAI介導(dǎo)的光熱治療獨(dú)自實(shí)現(xiàn)診療的功能[34].

硫化銅近紅外吸收性能不僅僅可以用于光熱治療,同時還可以用于PAI.陳華兵課題組[37]以牛血清白蛋白為模板劑,成功制備了超小的硫化銅納米粒子,具有非常好的生物兼容性和很強(qiáng)的近紅外吸收性能(圖7).因此該蛋白質(zhì)包覆的超小硫化銅可以同時實(shí)現(xiàn)PAI和光熱治療,具有非常好的應(yīng)用前景.

圖7 基于CuS-BSA的PAI介導(dǎo)的PTT[37]

3.3 MRI介導(dǎo)的硫?qū)巽~基診療試劑

MRI具有高組織分辨率、空間分辨率和無硬性偽跡、無放射損傷等優(yōu)點(diǎn),而且在不同對比劑的條件下,可同時測量血管和心臟的血流變化,臨床應(yīng)用廣泛.MRI是利用原子核在磁場內(nèi)共振所產(chǎn)生信號后經(jīng)重建影像的一種成像技術(shù).因此將MRI和光熱治療結(jié)合起來,可以實(shí)現(xiàn)MRI介導(dǎo)的光熱治療,提高診斷的分辨率,增強(qiáng)治療效果,降低治療副作用[38].

圖8 基于超小的Fe3O4@Cu2-XS[39]

基于此,本課題組以超小的四氧化三鐵為內(nèi)核,通過逐層生長的方法,在四氧化鐵外圍包覆了一層硫化銅,制備了一類同時具有MRI影像功能和光熱治療功能的、超小的Fe3O4@Cu2-XS多功能納米材料,可以同時實(shí)現(xiàn)MRI和PTT功能[39](圖8).另外,Fu課題組[40],以牛血清白蛋白(BSA)為模板,一步制備了CuS/Gd2O3復(fù)合材料,該材料可以很大程度上提高材料的生物兼容性,實(shí)現(xiàn)MRI介導(dǎo)的PTT.

3.4 熒光介導(dǎo)的硫?qū)巽~基診療試劑

熒光成像技術(shù)是基于造影劑本身發(fā)光性質(zhì)的成像手段.該技術(shù)具有無創(chuàng)傷性,可在不同時間點(diǎn)進(jìn)行多次重復(fù)檢測,快速掃描成像(<5 min),使實(shí)驗(yàn)動物整體成像,同一實(shí)驗(yàn)動物體內(nèi)獲得全部時間點(diǎn)的整體數(shù)據(jù)等特點(diǎn),可用于實(shí)時監(jiān)測光熱治療,降低光熱治療的副作用.上轉(zhuǎn)換發(fā)光材料由于其激發(fā)光波段位于生物窗口,因此具有信噪比高,背景干擾少等優(yōu)點(diǎn),廣泛用于小動物影像檢測[41].

圖9 基于UCNPs@CuS的熒光介導(dǎo)的光熱治療[35]

將上轉(zhuǎn)換發(fā)光材料(UCNPs)和硫化銅類光熱治療試劑耦合,即可以實(shí)現(xiàn)熒光介導(dǎo)的光熱治療.Liu課題組[35]首先在UCNPs表面包覆一層非晶的二氧化硅層,然后再通過物理吸附的方式將預(yù)合成的超小的硫化銅富集在UCNPs表面,成功地制備了同時具有上轉(zhuǎn)換發(fā)光性質(zhì)和近紅外吸收性能的UCNPs@CuS復(fù)合材料.該類材料不僅具有近紅外熒光標(biāo)記的功能,還具有光熱治療的作用,實(shí)現(xiàn)了熒光介導(dǎo)的光熱治療(圖9).

4 總結(jié)和展望

圍繞硫?qū)巽~的近紅外性能,以基于硫?qū)巽~基納米材料的光熱治療、放射治療、PET檢測、PAI檢測以及影像介導(dǎo)的光熱治療為主題,討論了硫?qū)巽~基診療試劑在癌癥檢測和治療上的研究進(jìn)展.相較于其他納米材料,硫化銅納米材料的研究尚處于初級階段.在文獻(xiàn)中,硫化銅納米粒子應(yīng)用到生物上的報道數(shù)量正在不斷增加.由于其獨(dú)特的物理化學(xué)性質(zhì),硫?qū)巽~基納米材料也就成為了診療醫(yī)學(xué)上的理想材料[42].

盡管體外體內(nèi)實(shí)驗(yàn)都已經(jīng)證實(shí)了硫?qū)巽~基納米材料具有非常好的檢測和治療性能,但是要將之應(yīng)用于生物體內(nèi),該類材料仍有很多問題需要克服,如材料的藥代動力學(xué),藥效學(xué)以及長期的毒性.在臨床應(yīng)用轉(zhuǎn)化方面,這部分工作顯得尤其重要.到目前為止,硫?qū)巽~基納米材料的毒性數(shù)據(jù)不僅是有限的,更是不完全的,即需要更多的體內(nèi)實(shí)驗(yàn)以全面評估硫化銅的毒性.除此之外,還需要通過大量的對比試驗(yàn),如體內(nèi)藥理學(xué)和長期毒性等,篩選出最優(yōu)的實(shí)驗(yàn)條件,從而制備出最理想的診療試劑,即廉價、低毒、高效的硫?qū)巽~基診療試劑.

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(責(zé)任編輯：顧浩然,郁 慧)

Recent advances of theranotics agents based on copper chalcogenide

RUI Xichuan, YAO Xinbin, AN Lu, TIAN Qiwei, YANG Shiping

(College of Life and Environmental Sciences,Shanghai Normal University,Shanghai 200234,China)

Near infrared photothermal theranostics is an emerging therapy that has great potential in cancer therapy.With this theranostics,more effective prevention,screening,and treatment strategies for individualized cancer therapy will be found.Theranostics agents for cancer based on copper chalcogenide nanomaterials have become one of the attractive research fields recently due to their strong near-infrared absorptions,higher photothermal conversion efficiencies,low cost,and easy preparation.This review introduces the recent advances related to the diagnosis,treatment,and theranostics based on the copper chalcogenide nanomaterials for cancer.

copper chalcogenide; image-guided; photothermal therapy; theranostics

2016-09-22

國家自然科學(xué)青年基金(21601124);上海市自然科學(xué)基金(16ZR1424700);上海師范大學(xué)一般科研項(xiàng)目(SK201609)

田啟威,中國上海市徐匯區(qū)桂林路100號,上海師范大學(xué)生命與環(huán)境科學(xué)學(xué)院,郵編:200234,E-mail:qiweitian@shnu.edu.cn

O 614.24

A

1000-5137(2016)06-0748-09