藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量控制的倫理研究*

魯瑞萍，程　毅

(1 新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理研究所，新疆　烏魯木齊　830054，1069798438@qq.com；2 新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)，新疆　烏魯木齊　830054)

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藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量控制的倫理研究*

魯瑞萍1，程毅2

(1 新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理研究所，新疆烏魯木齊830054，1069798438@qq.com；2 新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)，新疆烏魯木齊830054)

某醫(yī)院以《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》(GCP)為指導(dǎo)原則，在進(jìn)行臨床試驗(yàn)質(zhì)量控制過(guò)程中與倫理委員會(huì)密切合作，采取了如下具體措施：從完善制度和標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程，推行三級(jí)質(zhì)控制度，強(qiáng)化GCP培訓(xùn)，臨床試驗(yàn)藥物及資料管理、臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)資料的質(zhì)量控制、倫理委員會(huì)審查及監(jiān)督、全程質(zhì)量控制(無(wú)縫對(duì)接)等方面緊密合作，從項(xiàng)目受理開(kāi)始就實(shí)行無(wú)縫對(duì)接，對(duì)臨床試驗(yàn)項(xiàng)目進(jìn)行全程質(zhì)量控制，這樣能有效解決臨床試驗(yàn)中存在的問(wèn)題，提高臨床試驗(yàn)質(zhì)量。

臨床試驗(yàn)；質(zhì)量控制；倫理研究；倫理委員會(huì)

與發(fā)達(dá)國(guó)家相比,我國(guó)藥物臨床試驗(yàn)工作起步較晚、質(zhì)量控制欠完善,無(wú)法適應(yīng)日益增長(zhǎng)的藥物臨床試驗(yàn)工作的要求。因此,嚴(yán)格按照CCP要求,切實(shí)注意和加強(qiáng)藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量控制,對(duì)迅速提高我國(guó)新藥臨床試驗(yàn)水平有著極其重要的作用[1]。倫理委員會(huì)是監(jiān)督并保障受試者權(quán)益的重要部門之一[2]。我院(新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院)倫理委員會(huì)建立了操作性較強(qiáng)的管理制度和標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程，堅(jiān)守倫理審查職責(zé)，嚴(yán)格審查每一項(xiàng)試驗(yàn)。2010年1月，我院通過(guò)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局(CFDA)的資格認(rèn)定，認(rèn)證通過(guò)8個(gè)專業(yè)。2012年12月，8個(gè)已認(rèn)證專業(yè)通過(guò)資格認(rèn)定復(fù)核檢查。2014年6月再獲17個(gè)新專業(yè)的資格認(rèn)定，目前我院有25個(gè)專業(yè)被認(rèn)定能夠進(jìn)行臨床試驗(yàn)。下面對(duì)我院如何加強(qiáng)臨床試驗(yàn)質(zhì)量控制的具體做法進(jìn)行探討和總結(jié)。

1　完善各項(xiàng)制度和標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程

為了規(guī)范在醫(yī)院開(kāi)展的臨床試驗(yàn)，依據(jù)GCP相關(guān)法規(guī)，藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)制定了一系列的管理制度、標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程(SOP)和技術(shù)規(guī)范。諸如試驗(yàn)藥物管理制度、試驗(yàn)文件管理制度、人員培訓(xùn)制度，臨床試驗(yàn)運(yùn)行管理制度等，并要求各專業(yè)也制定相應(yīng)的管理制度、SOP。在實(shí)踐中不斷摸索，不斷健全完善各項(xiàng)管理制度，使臨床試驗(yàn)管理工作更加規(guī)范，保證臨床試驗(yàn)工作順利開(kāi)展。

2　加強(qiáng)過(guò)程管理，推行三級(jí)質(zhì)控制度

為了加強(qiáng)臨床試驗(yàn)質(zhì)量控制，我院建立了三級(jí)質(zhì)量控制體系：機(jī)構(gòu)與倫理委員會(huì)、專業(yè)負(fù)責(zé)人、研究者。各級(jí)質(zhì)量控制分工合作，職責(zé)明確。機(jī)構(gòu)定期召開(kāi)藥物臨床試驗(yàn)工作會(huì)議，對(duì)臨床試驗(yàn)最新研究進(jìn)展、國(guó)內(nèi)外動(dòng)態(tài)信息，及時(shí)準(zhǔn)確地傳達(dá)給專業(yè)負(fù)責(zé)人、主要研究者以及臨床試驗(yàn)相關(guān)人員。機(jī)構(gòu)質(zhì)量控制員會(huì)同倫理委員會(huì)辦公室人員，定期或不定期抽查一、二級(jí)質(zhì)量控制的內(nèi)容，反饋檢查意見(jiàn)及整改建議；檢查正在實(shí)施的臨床試驗(yàn)項(xiàng)目執(zhí)行情況和各項(xiàng)制度，不斷完善和修訂各項(xiàng)制度及其臨床試驗(yàn)方案，適應(yīng)新的需要，不斷提高研究質(zhì)量[3]。專業(yè)負(fù)責(zé)人對(duì)本專業(yè)所有臨床試驗(yàn)前的方案培訓(xùn)，臨床試驗(yàn)中的質(zhì)量監(jiān)管進(jìn)行全程監(jiān)控，主要檢查一級(jí)質(zhì)量控制的內(nèi)容，并對(duì)CRF/ECRF上的數(shù)據(jù)負(fù)責(zé)。每項(xiàng)藥物臨床試驗(yàn)啟動(dòng)前，研究者負(fù)責(zé)對(duì)參與臨床試驗(yàn)的所有人員進(jìn)行培訓(xùn)，研究者負(fù)責(zé)所承擔(dān)的藥物臨床試驗(yàn)的項(xiàng)目管理、具體操作和質(zhì)量控制，是受試者安全和藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量的直接責(zé)任人。研究者按照“質(zhì)控自查記錄”對(duì)項(xiàng)目進(jìn)行質(zhì)量控制，發(fā)現(xiàn)問(wèn)題及時(shí)向?qū)I(yè)負(fù)責(zé)人匯報(bào)。為規(guī)范申辦者/CRO履行相關(guān)職責(zé)，機(jī)構(gòu)制定了《申辦者/CRO工作指引》，項(xiàng)目受理時(shí)要求監(jiān)查員提交委托函、培訓(xùn)證書(shū)及身份證復(fù)印件，且簽署工作承諾書(shū)，建立監(jiān)查員登記本。首例受試者入組，要求研究者向機(jī)構(gòu)質(zhì)量控制員及監(jiān)查員匯報(bào)，以便機(jī)構(gòu)監(jiān)察和監(jiān)查員核查。為了進(jìn)一步做好臨床試驗(yàn)項(xiàng)目質(zhì)量控制，準(zhǔn)確把握項(xiàng)目動(dòng)態(tài)，提高工作效率。GCP辦公室專門建立了由機(jī)構(gòu)、申辦者/CRO公司及研究者組成的即時(shí)通信平臺(tái)(QQ群、微信群)，第一時(shí)間發(fā)布各類質(zhì)控通知和工作相關(guān)信息。

3　強(qiáng)化GCP培訓(xùn)

臨床試驗(yàn)的質(zhì)量在很大程度上依賴于研究人員的工作能力和知識(shí)儲(chǔ)備，而有效的培訓(xùn)是保證臨床試驗(yàn)遵循GCP和試驗(yàn)方案的重要環(huán)節(jié)[4]，加強(qiáng)對(duì)研究人員進(jìn)行GCP培訓(xùn)是提高臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)質(zhì)量的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，依據(jù)《人員培訓(xùn)制度》，對(duì)本院藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的全體人員(包括管理人員、研究人員及與臨床試驗(yàn)相關(guān)的技術(shù)人員)進(jìn)行培訓(xùn)。建立了三級(jí)培訓(xùn)制度，即參加國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局舉辦的集中或網(wǎng)絡(luò)培訓(xùn)、省內(nèi)或院內(nèi)培訓(xùn)及科室內(nèi)培訓(xùn)。各專業(yè)組在進(jìn)行臨床試驗(yàn)前，由試驗(yàn)項(xiàng)目的負(fù)責(zé)人負(fù)責(zé)，對(duì)參加研究的相關(guān)人員進(jìn)行培訓(xùn)。主要內(nèi)容包括研究方案、病例報(bào)告表(CRF)、知情同意、不良事件的處理等。機(jī)構(gòu)辦公室制定年度培訓(xùn)計(jì)劃(進(jìn)修、院內(nèi)、院外)，由專人負(fù)責(zé)，并做好相關(guān)培訓(xùn)記錄。以確保受試者的權(quán)益、安全和健康得到保護(hù)和保障。

4　加強(qiáng)臨床試驗(yàn)藥物的管理

為保證試驗(yàn)用藥物僅用于臨床試驗(yàn)的受試者，保證試驗(yàn)藥物在合格條件下儲(chǔ)存、分配及使用，對(duì)試驗(yàn)藥品集中在GCP藥房進(jìn)行管理。由藥學(xué)部成立臨床試驗(yàn)專用藥房，指定藥學(xué)專業(yè)人員(上崗前必須接受相關(guān)GCP培訓(xùn)并獲得相關(guān)證書(shū))負(fù)責(zé)對(duì)臨床試驗(yàn)用藥統(tǒng)一管理[5]。機(jī)構(gòu)辦公室負(fù)責(zé)檢查GCP藥房試驗(yàn)藥物的接收、存放、保管、使用和登記是否符合試驗(yàn)方案與GCP的有關(guān)規(guī)定。試驗(yàn)用藥應(yīng)由各專業(yè)藥物管理員負(fù)責(zé),發(fā)放給受試者并且做好發(fā)放登記，藥物管理員將所有剩余藥物(包括受試者返還藥物和未發(fā)放藥物)一并交GCP藥房，由申辦者回收。

5　加強(qiáng)臨床試驗(yàn)資料管理

為加強(qiáng)機(jī)構(gòu)臨床試驗(yàn)檔案管理，規(guī)范臨床試驗(yàn)文件管理工作,機(jī)構(gòu)制定了《臨床試驗(yàn)文件管理SOP》,設(shè)立專用資料檔案室，并由專人進(jìn)行管理。臨床試驗(yàn)開(kāi)始前，研究者和申辦者確認(rèn)已備齊所有臨床試驗(yàn)相關(guān)的管理文件和資料。臨床試驗(yàn)進(jìn)行中，研究者確認(rèn)所有臨床試驗(yàn)相關(guān)資料保存于專屬上鎖的“臨床試驗(yàn)資料柜”,并合理安排相關(guān)研究人員使用權(quán)限。臨床試驗(yàn)結(jié)束后，研究者在總結(jié)報(bào)告完成后一個(gè)月內(nèi)，將臨床試驗(yàn)相關(guān)資料整理齊全,經(jīng)主要研究者確認(rèn)后，與機(jī)構(gòu)辦公室預(yù)約歸檔保存日期，將所有臨床試驗(yàn)文件移送到機(jī)構(gòu)資料室。機(jī)構(gòu)辦公室確認(rèn)資料完整無(wú)誤后，資料遞交人與資料管理員在機(jī)構(gòu)存檔文件目錄上簽名及日期。資料管理員對(duì)歸檔資料進(jìn)行編號(hào)，存放。保存受試者原始資料，電子病例報(bào)告表打印后經(jīng)研究者和申辦者雙方簽字后，保存紙質(zhì)版本。建立文檔出入庫(kù)記錄及文檔查閱制度，資料保存年限按GCP要求,與申辦方確定合同約定，銷毀前需通知申辦方并獲得其書(shū)面確認(rèn)。

6　加強(qiáng)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)資料質(zhì)量控制

為保證試驗(yàn)數(shù)據(jù)得以迅速、完整、無(wú)誤地納入統(tǒng)計(jì)分析報(bào)告，機(jī)構(gòu)制定了《試驗(yàn)數(shù)據(jù)管理SOP》。數(shù)據(jù)管理實(shí)行分級(jí)責(zé)任制，研究者和研究負(fù)責(zé)人對(duì)原始病歷數(shù)據(jù)記錄的及時(shí)性、真實(shí)性、準(zhǔn)確性和規(guī)范性負(fù)責(zé)；機(jī)構(gòu)質(zhì)控人員定期核查原始數(shù)據(jù)資料；機(jī)構(gòu)檔案室負(fù)責(zé)對(duì)完成的試驗(yàn)原始文件歸檔和集中管理。臨床試驗(yàn)醫(yī)技科室負(fù)責(zé)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)檢測(cè)的技術(shù)保障及質(zhì)量監(jiān)控。為確保試驗(yàn)數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確和完整,臨床試驗(yàn)醫(yī)技科室應(yīng)成立單獨(dú)的質(zhì)控小組,定期對(duì)全部?jī)x器設(shè)備的精準(zhǔn)度進(jìn)行調(diào)試,并實(shí)行二次審核制度,由專人對(duì)全部數(shù)據(jù)進(jìn)行審核[6]。經(jīng)與信息部門溝通，通過(guò)內(nèi)網(wǎng)連接開(kāi)通了醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)、心電圖等檢查結(jié)果的查詢工作，從而實(shí)現(xiàn)了在GCP辦公室就能夠?qū)εR床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的溯源工作模式，大大提高了工作效率。

7　加強(qiáng)倫理委員會(huì)審查及監(jiān)督

倫理委員會(huì)為了規(guī)范臨床試驗(yàn)項(xiàng)目的申請(qǐng)與受理，制定了研究方案送審的SOP，附有規(guī)范的各種表格，如初審申請(qǐng)表、研究者申明、倫理審查申請(qǐng)指南、知情同意書(shū)樣表、主要研究者簡(jiǎn)歷等。重視倫理審查的全程性，制定了快速審查及持續(xù)審查的制度及標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程。倫理審查后的持續(xù)跟蹤審查已成為常規(guī)工作，倫理委員會(huì)對(duì)試驗(yàn)進(jìn)行過(guò)程中出現(xiàn)的問(wèn)題進(jìn)行實(shí)地訪查，包括知情同意書(shū)簽署情況、試驗(yàn)方案的執(zhí)行情況,不良事件的發(fā)生情況、受試者入選狀況等。與研究方案的初審一樣，倫理委員會(huì)可對(duì)持續(xù)審查作出決議。倫理委員會(huì)監(jiān)查整個(gè)研究進(jìn)展過(guò)程，在臨床試驗(yàn)中充分發(fā)揮把關(guān)和指導(dǎo)作用。

8　全程質(zhì)量控制——無(wú)縫對(duì)接

藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)辦公室依據(jù)《臨床試驗(yàn)運(yùn)行管理制度》，對(duì)形式審查通過(guò)的項(xiàng)目向倫理委員會(huì)遞交《藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)倫理審查提請(qǐng)函》。倫理審查批準(zhǔn)的項(xiàng)目，由倫理委員會(huì)向機(jī)構(gòu)辦公室提交倫理審查批件復(fù)印件及終版知情同意書(shū)，以便機(jī)構(gòu)辦公室收到倫理審批件后召開(kāi)項(xiàng)目啟動(dòng)會(huì)，同時(shí)在項(xiàng)目質(zhì)控中可以檢查受試著簽署的知情同意書(shū)是否倫理委員會(huì)批準(zhǔn)的最終版。在臨床試驗(yàn)項(xiàng)目開(kāi)始、進(jìn)行中及結(jié)束時(shí)，機(jī)構(gòu)專職質(zhì)量檢查員會(huì)同倫理辦公室工作人員下科室進(jìn)行質(zhì)量檢查。倫理委員會(huì)與藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)緊密合作，從項(xiàng)目受理開(kāi)始就實(shí)行無(wú)縫對(duì)接，對(duì)臨床試驗(yàn)項(xiàng)目進(jìn)行全程質(zhì)量控制，能夠有效解決臨床試驗(yàn)中存在的問(wèn)題，提高臨床試驗(yàn)質(zhì)量。

[1]金劍,肖忠革,金芝貴,等.藥物臨床試驗(yàn)的質(zhì)量控制[J].藥學(xué)服務(wù)與研究,2008:8(6),466-477.

[2]徐思思，葉洋，潘相吉，等.醫(yī)學(xué)倫理學(xué)委員會(huì)的建設(shè)現(xiàn)狀及治理機(jī)制研究[J].中國(guó)醫(yī)學(xué)倫理學(xué)，2016,29(1):17-19.

[3]聞素琴，陸德炎，瞿曉慈．藥物臨床試驗(yàn)運(yùn)行程序與關(guān)鍵環(huán)節(jié)管理[J]．中國(guó)醫(yī)藥技術(shù)經(jīng)濟(jì)與管理，2008，2(2-3)：74-77．

[4]彭朋，元唯安，胡薏慧，等. 藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量問(wèn)題分析[J]. 中國(guó)新藥與臨床雜志， 2015, 34 (5): 339-342.

[5]程毅，魯瑞萍，米格拉·米吉提，等. 基于JCI標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范的臨床試驗(yàn)不良事件管理[J] .中國(guó)新藥與臨床雜志，2015，34(11):827-830.

[6]李梅．我國(guó)新藥定價(jià)機(jī)制研究[D].上海：復(fù)旦大學(xué),2009.

〔編輯吉鵬程〕

EthicalResearchonQualityControlinDrugClinicalTrials

LU Ruiping1, CHENG Yi2

(1 Institute of Ethics, the First Affiliated Hospital of Xinjiang Medical University, Urumqi 830054, China,E-mail: 1069798438@qq.com; 2 Institute of Drug Clinical Trial, the First Affiliated Hospital of Xinjiang Medical University, Urumqi 830054, China)

Guidedbygoodclinicalpractice(GCP),MhospitalcooperatedwiththeEthicsCommitteeinqualitymanagementofclinicaltrialsandtookthespecificmeasuresincludingperfectingtheinstitutionandstandardoperatingprocedures,implementingthreelevelqualitycontrolinstitution,strengtheningthetrainingofGCP,andcloselycooperatingwithdruganddatamanagementofclinicaltrials,qualitycontrolintheclinicaltrial,ethicalreviewandsupervision,qualitycontrolinthewholeprocess(seamlessconnection).Seamlessconnectionfromthebeginningofprojectacceptanceandqualitycontrolinthewholeprocessofclinicaltrialscaneffectivelysolvetheexistingproblemsinclinicaltrialsandimprovethequalityofclinicaltrials.

ClinicalTrials;QualityControl;EthicalResearch;EthicsCommittee

新疆醫(yī)科大學(xué)2015年人文社會(huì)科學(xué)基金項(xiàng)目(2015XYDSK14)，JCI評(píng)審后醫(yī)護(hù)人員對(duì)臨床試驗(yàn)認(rèn)知與教育需求情況研究

R-052

A

1001-8565(2016)04-0652-04

2016-02-21〕

2016-04-27〕

doi:10.12026/j.issn.1001-8565.2016.04.33