CYP2C19基因多態(tài)性與氯吡格雷抵抗的研究進(jìn)展

李龍偉,馬禮坤,王磊,王漢章,李卉卉

(安徽醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院心血管內(nèi)科，合肥　230001)

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·綜述·

CYP2C19基因多態(tài)性與氯吡格雷抵抗的研究進(jìn)展

李龍偉,馬禮坤,王磊,王漢章,李卉卉

(安徽醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院心血管內(nèi)科，合肥230001)

阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷是冠狀動(dòng)脈支架植入術(shù)后常規(guī)的抗血小板治療方案。然而，近年來(lái)的研究顯示接受上述治療的部分患者血小板的抑制率較低，即氯吡格雷抵抗，與冠脈支架植入術(shù)后支架內(nèi)血栓事件的發(fā)生存在因果關(guān)系。而導(dǎo)致氯吡格雷抵抗的原因復(fù)雜，研究表明CYP2C19基因多態(tài)性與其明顯相關(guān)，對(duì)高危人群進(jìn)行CYP2C19基因多態(tài)性檢測(cè)有利于識(shí)別氯吡格雷抵抗，并及時(shí)增加氯吡格雷劑量或更換新型血小板P2Y12受體拮抗劑，可降低術(shù)后支架內(nèi)血栓的發(fā)生。

血管假體植入; 多態(tài)性,單核苷酸; 抗藥性

雙聯(lián)抗血小板治療是經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(PCI)術(shù)后的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，阿司匹林聯(lián)合血小板P2Y12受體拮抗劑氯吡格雷則是最為廣泛應(yīng)用的雙聯(lián)抗血小板治療方案。但臨床觀察部分患者服用常規(guī)劑量氯吡格雷后其抗血小板療效較差，即存在“氯吡格雷抵抗”的現(xiàn)象，研究發(fā)現(xiàn)4%～30%服用常規(guī)劑量氯吡格雷的患者未能達(dá)到充分的抗血小板作用[1]。然而氯吡格雷抵抗現(xiàn)象的發(fā)生機(jī)制是多方面的，氯吡格雷本身作為無(wú)活性的前體，需經(jīng)體內(nèi)代謝成活化的有效成分，才能起到抗血小板作用。研究發(fā)現(xiàn)，肝細(xì)胞微粒體內(nèi)CYP酶系亞組中的CYP2C19基因型多態(tài)性與氯吡格雷抵抗有相關(guān)性。本文對(duì)CYP2C19的基因型與氯吡格雷抵抗的目前研究進(jìn)展做一綜述。

1　氯吡格雷的抗血小板作用機(jī)制及氯吡格雷抵抗

氯吡格雷作為噻吩吡啶類的抗血小板藥，其本身作為無(wú)活性的前體藥物，口服經(jīng)小腸吸收進(jìn)入血液，大部分(85%)通過酯酶代謝為無(wú)活性物質(zhì)，僅有約15%的氯吡格雷通過肝細(xì)胞微粒體內(nèi)的CYP亞家族的兩步代謝生成氧化氯吡格雷，后者與血小板P2Y12受體不可逆的結(jié)合，抑制纖維蛋白原受體參與的血小板聚集，進(jìn)而發(fā)揮抗血小板效應(yīng)[2]。

臨床應(yīng)用的結(jié)果表明，不同患者對(duì)氯吡格雷的抗血小板作用存在明顯差異，部分患者出現(xiàn)抗血小板作用低(弱反應(yīng))或無(wú)抗血小板作用(無(wú)反應(yīng)性)的現(xiàn)象。與氯吡格雷有關(guān)的大規(guī)模臨床研究如CAPRIE研究、CURE研究、PCI-CURE研究中均已發(fā)現(xiàn)，在NSTE-ACS患者阿司匹林聯(lián)用氯吡格雷治療其血栓事件發(fā)生率及以心血管終點(diǎn)事件均優(yōu)于單用阿司匹林[3-4]。即便如此，服用常規(guī)劑量的阿司匹林和氯吡格雷者中仍有高于10%的患者一年內(nèi)有血栓事件再發(fā)，約高于2%的患者發(fā)生支架內(nèi)血栓事件，且研究發(fā)現(xiàn)高殘留的血小板活性與PCI術(shù)后血栓事件的發(fā)生明顯相關(guān)。對(duì)于這些服用常規(guī)劑量氯吡格雷后殘留血小板活性過高，抗血小板作用表現(xiàn)為弱反應(yīng)或無(wú)反應(yīng)的現(xiàn)象也稱為氯吡格雷抵抗。在一項(xiàng)納入1789例急性冠脈綜合征PCI術(shù)后的患者，發(fā)現(xiàn)PCI術(shù)后支架內(nèi)血栓的發(fā)生率在高殘留血小板活性組中高于低殘余血小板活性組(6.1%比2.9%；95%CI：0.4%～6.7%，P=0.01)，多因素分析結(jié)果顯示，高殘留的血小板活性是心血管終點(diǎn)事件以及心源性死亡發(fā)生的獨(dú)立影響因素(95%CI:1.08～2.05,P=0.02； 95%CI:1.18～2.76,P=0.006)[5]。

實(shí)際上產(chǎn)生氯吡格雷抵抗的機(jī)制復(fù)雜，氯吡格雷在體內(nèi)的吸收、分布、代謝、排泄的過程中的任何一個(gè)環(huán)節(jié)出現(xiàn)異常均可導(dǎo)致氯吡格雷抵抗的現(xiàn)象產(chǎn)生。如研究表明，ABCB1基因編碼的質(zhì)子泵P糖蛋白在氯吡格雷經(jīng)腸細(xì)胞吸收中發(fā)揮重要作用，而ABCB1基因的變異等位基因可能會(huì)影響氯吡格雷的療效，但亦有研究認(rèn)為兩者之間相關(guān)性較差。在GIFT研究中，發(fā)現(xiàn)CYP2C19*2基因型與PCI術(shù)后12～24 h，30 d，以及6個(gè)月的高殘留血小板活性明顯相關(guān)，而與PON1，ABCB1等相關(guān)性較差[6]。其次，在氯吡格雷通過肝內(nèi)轉(zhuǎn)換后，與血小板表面的P2Y12受體結(jié)合，繼而抑制TIGA2、TIGB3基因編碼的GPⅡb/Ⅲa受體參與的血小板聚集，研究表明TIGB2、TIGB3基因的多態(tài)性亦可能影響氯吡格雷的療效[7]。此外，藥物的相互作用亦可能產(chǎn)生氯吡格雷抵抗的現(xiàn)象，如質(zhì)子泵抑制劑、他汀類以及非二氫吡啶鈣離子拮抗劑等，其中質(zhì)子泵抑制劑如奧美拉唑因其亦通過CYP2C19調(diào)控代謝，他汀類藥物及非二氫吡啶類鈣離子拮抗劑亦通過CYP3A4基因調(diào)控代謝，若同時(shí)服用氯吡格雷，可能會(huì)影響氯吡格雷的在肝內(nèi)通過CYP2C19及CYP3A4代謝進(jìn)而影響氯吡格雷療效。

2　氯吡格雷抵抗與CYP2C19基因多態(tài)性

氯吡格雷通過肝細(xì)胞微粒體內(nèi)的CYP450系酶代謝，共經(jīng)過兩步轉(zhuǎn)化后生成有效成分，這個(gè)過程包括CYP3A4、CYP2B6、CYP1A2以及CYP2C9等基因編碼的酶調(diào)控，其中CYP2C19基因編碼的酶介導(dǎo)的轉(zhuǎn)化作用占約44.9%以及20.6%[8]。在CYP2C19基因的多態(tài)性中，研究較多的是*1、*2、*3以及*17位突變基因。

在眾多有關(guān)CYP2C19突變基因(*2、*3)攜帶與臨床療效的研究顯示，CYP2C19功能缺失與高殘余血小板活性相關(guān)[9]。在一項(xiàng)納入797例PCI術(shù)后患者的研究亦發(fā)現(xiàn)，CYP2C19*2基因的攜帶與殘余高血小板反應(yīng)相關(guān)，并且與PCI術(shù)后不良臨床事件明顯相關(guān)[10]。而在一項(xiàng)韓國(guó)進(jìn)行的多中心遺傳注冊(cè)研究共納入了3321例經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)且植入藥物洗脫支架(DES)者，術(shù)前24 h均服用負(fù)荷劑量的阿司匹林300 mg聯(lián)合氯吡格雷600 mg，之后給予常規(guī)劑量的阿司匹林100 mg/d、氯吡格雷75 mg/d至少6個(gè)月。所有患者住院期間檢測(cè)CYP2C19基因分型，并通過Verifynow檢測(cè)血小板功能，隨訪術(shù)后的主要終點(diǎn)事件(包括心源性死亡，心肌梗死，再次血運(yùn)重建等)。結(jié)果顯示，在東亞人群中CYP2C19*2基因型的攜帶率為47%較西方研究結(jié)果較高，CYP2C19*2位基因的攜帶與高殘余血小板活性明顯相關(guān)，殘余血小板活性PRU值及氯吡格雷抵抗與CYP2C19*2等位基因數(shù)量的增加明顯相關(guān)(r=0.13，P<0.01)。攜帶突變基因者的復(fù)合終點(diǎn)事件明顯高于純合基因者[11]。

CYP2C19*3等位基因被認(rèn)為較CYP2C19*2等位基因有更強(qiáng)的抑制氯吡格雷代謝轉(zhuǎn)換的作用。Harmsze等[12]進(jìn)行的有關(guān)CYP2C19*3等位基因的最早研究納入了428例患者，按照常規(guī)方法給予氯吡格雷和阿司匹林治療后，進(jìn)行CYP2C19*2和CYP2C9 *3等位基因的檢測(cè)以及血小板功能測(cè)定，結(jié)果顯示CYP2C19*2等位基因和CYP2C9 *3等位基因的攜帶均與殘余高血小板反應(yīng)性和不良預(yù)后明顯相關(guān)，而亞組分析發(fā)現(xiàn)在接受300毫克氯吡格雷負(fù)荷劑量的患者中，CYP2C9 *3較CYP2C19 *2等位基因攜帶者有較高的不良事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

與CYP2C9 *2和CYP2C9 *3等位基因增加心血管血栓風(fēng)險(xiǎn)不同，研究顯示CYP2C19*17位基因的攜帶則可能有完全相反的臨床效果。在一項(xiàng)納入1524例經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)后患者的研究中,所有患者均在術(shù)前接受600mg氯吡格雷口服，測(cè)定CYP2C19*17等位基因的結(jié)果顯示，純合突變型(*17/*17)比雜合子(*wt/*17)和野生純合子(*wt/*wt)血小板聚集率明顯降低，攜帶*17位等位基因的所有血小板聚集率明顯降低，同時(shí)PCI術(shù)后30 d出血事件的發(fā)生明顯增高[13]。

盡管如此，仍有部分研究認(rèn)為CYP2C19基因多態(tài)性與氯吡格雷抵抗無(wú)明確的相關(guān)性。在一項(xiàng)納入15個(gè)有關(guān)CYP2C19基因多態(tài)性與氯吡格雷抵抗相關(guān)性研究的Meta分析中，研究對(duì)象均為長(zhǎng)期服用氯吡格雷并且發(fā)生急性冠脈綜合征的冠心病患者，隨訪至少1個(gè)月的心血管事件及支架內(nèi)血栓發(fā)生率。結(jié)果表明，CYP2C19基因多態(tài)性與主要心血管事件無(wú)明顯的相關(guān)性(95%CI:0.89～1.39，P=0.36)；而與支架內(nèi)血栓發(fā)生存在相關(guān)性(95%CI:1.31～2.40，P<0.01)，但因支架內(nèi)血栓的數(shù)據(jù)來(lái)源于樣本量較小的研究，進(jìn)行數(shù)據(jù)修正后分析顯示兩者并不存在關(guān)聯(lián)，由此認(rèn)為CYP2C19基因多態(tài)性與氯吡格雷抵抗之間相關(guān)性不明顯[14]。

3　CYP2C19基因型相關(guān)氯吡格雷抵抗的處理對(duì)策

PCI術(shù)后對(duì)于CYP2C19功能基因缺失的患者存在氯吡格雷抵抗情況下，如何選擇合理的抗血小板治療方案是臨床普遍關(guān)注的問題。目前臨床常見的處理策略包括增加氯吡格雷劑量、加用第三種抗血小板藥物、更換新型抗血小板藥以及避免使用經(jīng)類似途徑代謝的藥物之間發(fā)生相互作用。

3.1增加氯吡格雷劑量ELEVATE-TIMI 56是一項(xiàng)多中心、前瞻性雙盲研究，共納入333例冠心病患者，根據(jù)CYP2C19基因型檢測(cè)結(jié)果野生純合型*1/*1患者247例，突變基因型攜帶的患者86例，后者分別給予氯吡格雷每天75 mg、150 mg、225 mg及300 mg的不同劑量口服。采用VASP和Verifynow的血小板功能檢測(cè)方法，結(jié)果顯示隨著劑量的增加，血小板的抑制率越來(lái)越高，表明增加氯吡格雷劑量能改善氯吡格雷抵抗，提高其抗血小板治療的療效[15]。在另一項(xiàng)根據(jù)CYP2C19基因型患者中血小板功能的測(cè)定調(diào)整氯吡格雷劑量的研究中共納入411例USTE-ACS患者，通過VASP評(píng)價(jià)血小板功能，并進(jìn)行基因型檢測(cè)，其中134例患者攜帶CYP2C19*2基因，突變基因攜帶組VASP明顯高于正常組，顯示存在高殘余血小板活性，通過增加氯吡格雷劑量后患者VASP被明顯降低至<50%的理想水平[16]。然而對(duì)于部分純合型CYP2C19*2/*2突變基因型攜帶者，增加氯吡格雷劑量仍然無(wú)法達(dá)到理想的抗血小板療效[15]。此外，長(zhǎng)時(shí)間的加大氯吡格雷劑量會(huì)導(dǎo)致出血的發(fā)生率增加。

3.2加用第三種抗血小板藥物有研究顯示，對(duì)于支架術(shù)后患者在阿司匹林和氯吡格雷的基礎(chǔ)上加用西洛他唑能降低支架內(nèi)血栓的發(fā)生率。西洛他唑可促進(jìn)VASP的磷酸化，從而阻斷血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 受體激活起到抑制血小板聚集的作用。此外，該藥還能通過舒張血管平滑肌擴(kuò)張血管，增強(qiáng)其抗血栓作用。目前已有多項(xiàng)研究證實(shí)，包括西洛他唑在內(nèi)的三聯(lián)抗血小板治療能明顯減少支架內(nèi)血栓在內(nèi)的主要不良臨床事件的發(fā)生而并不增加出血并發(fā)癥。有研究顯示，接受PCI的氯吡格雷抵抗患者加用 ω-3 酸脂肪酸可顯著改善氯吡格雷的抗血小板治療效果。ω-3是一類不飽和脂肪酸，具有抑制血小板聚集、延緩血栓形成和降血脂等的作用。除此之外，PCI術(shù)后抗血小板治療急性階段加用血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 受體拮抗劑的三聯(lián)抗血小板治療可以減少氯吡格雷抵抗，降低亞急性支架內(nèi)血栓的發(fā)生率。

3.3更換新型抗血小板藥物新型的抗血小板藥物如替格瑞洛不通過CYP2C19基因的肝臟內(nèi)轉(zhuǎn)化直接發(fā)揮抗血小板作用。在PLATO研究的一個(gè)亞組研究中,共納入10 285例ACS-PCI術(shù)后的患者,通過CYP2C19基因型檢測(cè)后,分別予以替格瑞洛及氯吡格雷治療,主要療效終點(diǎn)為心血管死亡，心肌梗死或長(zhǎng)達(dá)12個(gè)月的替格瑞洛及氯吡格雷治療腦卒中的發(fā)生率，結(jié)果發(fā)現(xiàn)替格瑞洛明顯優(yōu)于氯吡格雷，認(rèn)為在攜帶CYP2C19突變基因型的患者可以選用替格瑞洛代替氯吡格雷，以避免基因多態(tài)性導(dǎo)致的氯吡格雷抵抗[17]。

普拉格雷作為一種新型口服噻吩并吡啶類藥物，其作用機(jī)制與氯吡格雷類似，屬于無(wú)活性的前體藥物需經(jīng)細(xì)胞色素P450酶系代謝轉(zhuǎn)化至活性代謝物后，不可逆地結(jié)合血小板上的P2Y12受體進(jìn)而發(fā)揮抗血小板作用。但其具有較氯吡格雷更高的從無(wú)活性前提轉(zhuǎn)化為活性代謝物的轉(zhuǎn)化率，以及更高的生物利用度，進(jìn)而起效更快，并且可明顯降低個(gè)體間的療效差異，較氯吡格雷更大程度地降低缺血性心血管事件發(fā)生。研究表明，在CYP2C19功能缺失基因的攜帶導(dǎo)致的氯吡格雷抵抗的患者中，服用普拉格雷的可明顯改善氯吡格雷抵抗現(xiàn)象。在一項(xiàng)前瞻性的研究中，納入98例冠心病患者，按照CYP2C19基因多態(tài)性分為兩組，一組為正常代謝組，另一組為慢代謝型組，并分別予以口服氯吡格雷(600mg負(fù)荷劑量和75mg維持劑量)和普拉格雷(60mg負(fù)荷劑量和10mg維持劑量)，分別在負(fù)荷劑量后的0.5、1、2、4、6 h,以及2 d、14 d、29 d測(cè)量血漿活性代謝物濃度，結(jié)果發(fā)現(xiàn)慢代謝型組與正常代謝組相比氯吡格雷活性代謝物顯著降低(P=0.0015)和VASP血小板反應(yīng)指數(shù)(PRI)和VerifyNow P2Y12反應(yīng)單元(PRU)值均顯著升高(P<0.05)；而普拉格雷在慢代謝和正常代謝組間卻無(wú)明顯差異，表明CYP2C19突變基因攜帶者在服用常規(guī)劑量氯吡格雷會(huì)影響氯吡格雷的療效，而對(duì)普拉格雷的影響較小，普拉格雷可用于CYP2C19基因多態(tài)性所致的氯吡格雷抵抗[19]?；谀壳氨姸嗟难芯孔C據(jù)，在ACS患者無(wú)論是接受PCI還是采取藥物保守治療目前相關(guān)指南推薦其雙聯(lián)抗血小板方案均將新型口服抗血小板藥尤其是替格瑞洛作為優(yōu)先的選擇。

3.4避免同時(shí)使用經(jīng)細(xì)胞色素P450酶系代謝的藥物如經(jīng)CYP3A4代謝的他汀類藥物、某些質(zhì)子泵抑制劑、一些鈣離子拮抗劑、血管緊張素酶抑制劑、大環(huán)內(nèi)脂類紅霉素和利福平等藥物都有研究報(bào)道可能會(huì)減少氯毗格雷反應(yīng)，對(duì)于CYP2C19突變基因攜帶者使用氯吡格雷時(shí)應(yīng)關(guān)注上述藥物之間可能發(fā)生的相互作用。但現(xiàn)在尚未無(wú)華法令、替羅非班與氯毗格雷之間存在相互作用的報(bào)道。

對(duì)于合并CYP2C19*17位等位基因者由于對(duì)氯吡格雷的高反應(yīng)性，可能會(huì)加重出血風(fēng)險(xiǎn),在該類患者中,理論上不應(yīng)予以常規(guī)劑量阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷的雙聯(lián)抗血小板治療，可考慮減少氯吡格雷用量或僅單用阿司匹林或單用氯吡格雷以減少出血風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)同時(shí)合并CYP2C19*2、CYP2C19*3或CYP2C19*17突變基因者如何選擇含氯吡格雷的雙聯(lián)抗血小板方案目前亦尚無(wú)報(bào)道。

4　小結(jié)

氯吡格雷抵抗現(xiàn)象不少見，其發(fā)生機(jī)制是多方面的，CYP2C19基因多態(tài)性發(fā)揮了重要作用。眾多臨床研究發(fā)現(xiàn)CYP2C19*2、CYP2C19*3基因的攜帶與高殘留血小板活性相關(guān)，對(duì)明確存在該類基因缺失的接受PCI術(shù)患者通過增加氯吡格雷劑量，尤其是更換新型抗血小板藥物替格瑞洛或者普拉格雷，可以減少或避免氯吡格雷抵抗，降低殘余血小板活性，減少遠(yuǎn)期MACE事件的發(fā)生率，從而改善PCI術(shù)患者的臨床預(yù)后。

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The research progress of CYP2C19 gene polymorphism and clopidogrel resistance

LiLongwei，MaLikun,WangLei,WangHanzhang,LiHuihui

(DepartmentofCardiology，AnhuiProvincialHospital，Hefei230001，China)Correspondingauthor:MaLikun,Email：lkma119@163.com

Aspirin combined with clopidogrel is a conventional antiplatelet therapy for coronary heart disease after percutaneous coronary intervention.However,recently,studies have shown that the inhibition rate of platelets in some patients treated with this therapy is low,which is so called "clopidogrel resistance",and there is a close relationship between clopidogrel resistance and stent thrombosis events after PCI.Reasons of the clopidogrel resistance is complex.Studies have shown that CYP2C19 gene polymorphism is significantly related with it,and it is well for the high-risk groups of CYP2C19 gene polymorphism to recognize clopidogrel resistance,and in a timely manner increasing the dose of clopidogrel or replacing of the new platelet P2Y12 receptor antagonist,can reduce the incidence of postoperative stent thrombosis.

Blood vessel prosthesis implantation;Polymorphism,single nucleotide;Drug resistance

安徽省公益性研究聯(lián)動(dòng)計(jì)劃(15011d04032)

李龍偉，碩士在讀，Email：llw3831@163.com

馬禮坤，主任醫(yī)師，碩士生導(dǎo)師，Email：lkma119@163.com

R972.7

A

10.3969/J.issn.1672-6790.2016.04.034

2016-02-15)