慢性心力衰竭患者交感神經(jīng)激活的中樞機(jī)制及治療進(jìn)展

馬柳一　尹玉潔　李紅蓉　賈振華

(河北醫(yī)科大學(xué)，河北　石家莊　050000)

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慢性心力衰竭患者交感神經(jīng)激活的中樞機(jī)制及治療進(jìn)展

馬柳一尹玉潔李紅蓉賈振華1,2

(河北醫(yī)科大學(xué)，河北石家莊050000)

〔關(guān)鍵詞〕心力衰竭；交感神經(jīng)；腎素-血管緊張素系統(tǒng)；炎性因子

慢性心力衰竭(CHF)是各種心臟病的最終結(jié)局，是引起人類死亡的主要原因之一。研究表明交感神經(jīng)活動(dòng)增強(qiáng)是CHF發(fā)生發(fā)展的重要機(jī)制，過度激活的交感神經(jīng)對(duì)心功能和心臟本身都產(chǎn)生不利影響，這是CHF心功能惡化的最主要原因之一〔1〕。CHF 時(shí)交感神經(jīng)過度激活的原因包括很多，例如外周壓力感受器和化學(xué)感受器反射的活性增強(qiáng)以及控制交感神經(jīng)沖動(dòng)發(fā)放的外周化學(xué)介質(zhì)的活性增強(qiáng)等。隨著研究的不斷深入，中樞神經(jīng)系統(tǒng)在調(diào)節(jié)交感神經(jīng)活性方面已引起許多學(xué)者的廣泛關(guān)注，因此對(duì)CHF時(shí)交感神經(jīng)激活機(jī)制研究的焦點(diǎn)開始轉(zhuǎn)向中樞〔2〕。本文主要就交感神經(jīng)激活的中樞機(jī)制，包括腎素血管緊張素系統(tǒng)(RAS)、炎性細(xì)胞因子、氨基酸類神經(jīng)遞質(zhì)及一氧化氮(NO)等進(jìn)行探討，同時(shí)針對(duì)抑制交感神經(jīng)系統(tǒng)激活的治療手段進(jìn)行簡(jiǎn)要闡述。

1調(diào)控交感神經(jīng)活性的主要心血管中樞

參與CHF時(shí)交感神經(jīng)激活的主要心血管中樞包括室周器(CVO)、下丘腦室旁核(PVN)、延髓頭端腹外側(cè)區(qū)(RVLM)和孤束核(NTS)〔2〕。CVO可感知體液調(diào)節(jié)信號(hào)，循環(huán)中的物質(zhì)例如炎性細(xì)胞因子和RAS組分可以通過此血腦屏障相對(duì)薄弱區(qū)域進(jìn)入腦內(nèi)，作用于相應(yīng)受體引起效應(yīng)；PVN是中樞內(nèi)的整合區(qū)域，接受許多中樞神經(jīng)纖維傳入，通過RVLM到達(dá)脊髓中間外側(cè)柱(IML)或直接到達(dá)IML進(jìn)而調(diào)節(jié)交感神經(jīng)活性；RVLM主要接收來自前腦和后腦的信號(hào)并調(diào)控交感神經(jīng)的緊張度，許多神經(jīng)遞質(zhì)參與該部位的交感神經(jīng)緊張性的調(diào)節(jié)；NTS主要接受內(nèi)臟初級(jí)感覺傳入信息，將神經(jīng)沖動(dòng)通過神經(jīng)纖維傳遞至PVN或RVLM，經(jīng)過中樞的整合作用，傳出至IML調(diào)控交感神經(jīng)活性。

2CHF狀態(tài)下交感神經(jīng)激活的中樞機(jī)制

2.1RASRAS的所有成分在腦中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，并且大多數(shù)由神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞合成，廣泛分布于中樞各個(gè)神經(jīng)核團(tuán)。研究發(fā)現(xiàn)中樞例如側(cè)腦室〔3〕、RVLM〔4〕等部位微量注射血管緊張素(Ang)Ⅱ可以增加CHF大鼠的腎交感神經(jīng)活性，這種效應(yīng)可以被預(yù)先注射血管緊張素Ⅰ型受體阻滯劑(AT1R)洛沙坦阻斷〔4〕。這些研究表明，CHF狀態(tài)下中樞升高的Ang Ⅱ通過ATIR增加了交感神經(jīng)的活性。

目前關(guān)于Ang Ⅱ調(diào)控交感神經(jīng)興奮的具體機(jī)制仍處于探索中。越來越多的研究發(fā)現(xiàn)活性氧(ROS)介導(dǎo)AngⅡ眾多病理生理效應(yīng)。在RVLM內(nèi)微量注射AngⅡ可以上調(diào)ATIR的表達(dá)來誘導(dǎo)依賴NAD(P)H氧化酶的超氧化物的形成來上調(diào)交感神經(jīng)活性〔5〕；給CHF兔側(cè)腦室內(nèi)注射NAD(P)H氧化酶抑制劑可以明顯抑制由側(cè)腦室內(nèi)注射Ang Ⅱ所引起的腎交感神經(jīng)增強(qiáng)反應(yīng)〔6〕。這些研究表明中樞Ang Ⅱ與AT1R結(jié)合后可激活NAD(P)H氧化酶,進(jìn)而促進(jìn)ROS的生成，中樞內(nèi)升高的ROS介導(dǎo)了Ang Ⅱ?qū)桓猩窠?jīng)活動(dòng)的調(diào)節(jié)功能。鉀通道是位于生物膜上行使調(diào)節(jié)功能的膜結(jié)合蛋白復(fù)合物,參與調(diào)節(jié)神經(jīng)元、心肌細(xì)胞等可興奮細(xì)胞的靜息膜電位和動(dòng)作電位時(shí)程，而中樞神經(jīng)系統(tǒng)存在多種亞型的電壓依賴性鉀通道。初步的研究發(fā)現(xiàn)，CHF時(shí)中樞RVLM區(qū)電壓依賴性鉀通道蛋白Kv4.3的表達(dá)減少，而AngⅡ可影響Kv4.3的表達(dá)及抑制鉀電流來增強(qiáng)神經(jīng)元的放電性，進(jìn)而影響腎交感神經(jīng)活性〔7〕。而CHF時(shí)其他心血管中樞例如PVN及NTS等是否存在鉀通道蛋白的變化及AngⅡ是否通過影響鉀電流來影響交感神經(jīng)活性仍有待于進(jìn)一步的研究。AngⅡ還可通過多條信號(hào)通路調(diào)控交感神經(jīng)活性。AngⅡ被證實(shí)可激活NF-κB及其下游的轉(zhuǎn)錄因子上調(diào)AT1R〔8〕及炎性細(xì)胞因子和前列腺素E2(PGE2)〔9〕的表達(dá)來增強(qiáng)交感神經(jīng)活性；AngⅡ可通過MAPK信號(hào)通路調(diào)控血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)的表達(dá)來介導(dǎo)交感神經(jīng)激活〔10〕。這些研究表明，減少 AngⅡ生成或阻斷 AT1 受體可有效治降低交感神經(jīng)張力，對(duì)CHF的治療可產(chǎn)生積極作用。

除了經(jīng)典的ACE-AngⅡ-AT1軸外，ACE2/Ang1～7/MAS軸是RAS的另一重要組成部分。Ang1～7雖不影響ACE2的mRNA表達(dá)，但能抑制AngⅡ誘導(dǎo)的ACE2的mRNA表達(dá)減少〔11〕，證明這兩個(gè) RAAS 軸之間存在相互抑制作用。而近期研究表明ACE2/Ang1～7/MAS軸在交感神經(jīng)抑制方面發(fā)揮重要的作用，給CHF兔側(cè)腦室緩慢泵入Ang1～7可以抑制交感神經(jīng)活性，增強(qiáng)壓力感受性反射的敏感性〔12〕。而Ang1～7抑制交感神經(jīng)活性的機(jī)制成為研究的熱點(diǎn)。在中樞許多區(qū)域Ang1～7和一氧化氮合酶(NOS)存在共表達(dá)，Ang1～7作用于相應(yīng)受體激活NOS生成NO。研究發(fā)現(xiàn)，在給下丘腦慢性注入 Ang1～7后NE釋放減少，這種效應(yīng)可被內(nèi)皮型NOS(eNOS)抑制劑所逆轉(zhuǎn)〔13〕。在各種細(xì)胞類型，Ang1～7誘導(dǎo)的NO釋放能夠被A-779阻斷〔14〕，而在缺乏Mas受體的細(xì)胞，Ang1～7不能誘導(dǎo) NO 的釋放〔15〕，可見Mas受體起著關(guān)鍵的作用。此外，中樞部位的Ang1～7能升高緩激肽水平、抑制AngⅠ和 AngⅡ所介導(dǎo)的NE釋放水平，這些都能抑制中樞交感神經(jīng)活性。而中樞AngⅡ是形成超氧陰離子的主要物質(zhì)，ACE2可通過抑制NADPH氧化酶以減少活性氧自由基的從而提高中樞神經(jīng)的自主調(diào)節(jié)能力〔16〕。這些研究表明ACE2/Ang1～7/ MAS軸在抑制交感神經(jīng)活性方面發(fā)揮重要作用，對(duì)心血管系統(tǒng)是有益的。

2.2炎性細(xì)胞因子CHF時(shí)中樞的炎性因子表達(dá)增多。研究發(fā)現(xiàn)，CHF時(shí)室旁核內(nèi)腫瘤壞死因子(TNF)-α、白細(xì)胞介素(IL)-1β含量增加，長(zhǎng)期給予炎性因子抑制劑可以降低CHF的交感神經(jīng)活動(dòng)〔17〕，這表明中樞升高的炎性因子影響著交感神經(jīng)活性。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)中樞炎性因子可以通過影響興奮性和抑制性神經(jīng)遞質(zhì)的平衡〔18〕、激活環(huán)氧化酶(COX)2增加PGE2的水平〔19〕引起交感神經(jīng)的興奮。中樞炎性細(xì)胞因子還可通過調(diào)節(jié)機(jī)體中樞氧化應(yīng)激水平，參與心血管疾病的發(fā)病與病程進(jìn)展。研究發(fā)現(xiàn)，炎性細(xì)胞因子可升高PVN內(nèi)活性氧來提高機(jī)體中樞氧化應(yīng)激水平,將NAD(P)H氧化酶抑制劑注射入大鼠中樞部位可降低炎性細(xì)胞因子生成，降低氧化應(yīng)激水平，降低交感神經(jīng)興奮性；TNF-α基因敲除小鼠下丘腦室旁核炎性細(xì)胞因子表達(dá)顯著降低,氧化應(yīng)激明顯減弱〔17〕。此外，中樞炎癥介質(zhì)和 RAS 相互作用均與慢性心衰時(shí)時(shí)交感活性增強(qiáng)密切相關(guān)。研究表明炎性介質(zhì)和RAS可通過NF-κB的介導(dǎo)在中樞相互作用共同促進(jìn)CHF的進(jìn)展〔20〕；CHF時(shí)中樞過氧化物酶體增殖物激活受體γ可通過下調(diào)中樞內(nèi)炎性因子和RAS的表達(dá)來降低交感神經(jīng)激活〔21〕。綜上所述，中樞炎性細(xì)胞因子和腎素血管緊張素系統(tǒng)一起構(gòu)成了CHF交感神經(jīng)興奮的重要機(jī)制。CHF狀態(tài)下中樞炎性因子將成為一個(gè)重要的治療靶點(diǎn)。

2.3其他可能的機(jī)制谷氨酸(Glu)和γ-氨基丁酸(GABA)分別是中樞神經(jīng)系統(tǒng)重要的興奮性和抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，在調(diào)控交感神經(jīng)活性方面起到重要作用。研究發(fā)現(xiàn)，CHF大鼠室旁核給予Glu受體阻滯劑可降低交感神經(jīng)的活性〔22〕，而注射GABA-A受體拮抗劑可見腎交感神經(jīng)活性升高〔23〕。近期的研究顯示，CHF大鼠室旁核內(nèi)GABAA受體密度的下調(diào)〔24〕，同樣的在自發(fā)性高血壓大鼠上發(fā)現(xiàn)NMDA的兩個(gè)亞單位NR2A(GluN2A)和NR2B(GluN2B)上調(diào)〔25〕，而受體密度的改變可能是交感神經(jīng)調(diào)控的重要機(jī)制。研究表明，中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)興奮性和抑制性氨基酸及其受體的平衡將調(diào)控著交感神經(jīng)的輸出。

NO是一種作用非常廣泛的氣體分子，由NOS催化生成，在中樞部位NO主要介導(dǎo)交感抑制作用。研究發(fā)現(xiàn)，中樞NOS的過表達(dá)降低了CHF大鼠的交感神經(jīng)激活〔26〕，中樞部位NOS可通過降低氧化應(yīng)激、調(diào)控興奮性/抑制性神經(jīng)遞質(zhì)來降低交感神經(jīng)激活〔26，27〕。然而最新的研究發(fā)現(xiàn)，在心血管中樞NTS和RVLM內(nèi)NO具有相反的心血管效應(yīng)，即NTS部位NO具有降低心血管功能的作用，而RVLM部位則產(chǎn)生興奮心血管功能的作用，而產(chǎn)生此種效應(yīng)的原因可能是NO在不同中樞部位刺激不同性質(zhì)神經(jīng)遞質(zhì)的釋放導(dǎo)致的心血管效應(yīng)的多樣性〔28〕。

此外，CHF大鼠中樞內(nèi)鹽皮質(zhì)激素受體、小G蛋白R(shí)ho / Rho激酶途徑、Toll樣受體4均與交感神經(jīng)激活有關(guān)，而最新研究發(fā)現(xiàn)趨化因子FKN/CX3CR1〔29〕與交感神經(jīng)抑制有關(guān)。

3抑制交感神經(jīng)激活治療CHF

3.1藥物治療目前，針對(duì)交感神經(jīng)系統(tǒng)激活的β受體阻滯劑類藥物在治療CHF方面已發(fā)揮重要作用。在臨床中應(yīng)用β受體阻滯劑治療輕中度心力衰竭患者可降低患者交感神經(jīng)活性，增加患者的左心室射血分?jǐn)?shù)，降低心肌耗氧量，提高患者生存質(zhì)量，降低CHF病死率〔30〕。而研究發(fā)現(xiàn)ACEI/ARB類藥物在抑制交感神經(jīng)活性方面也發(fā)揮一定的作用。ACEI類能降低左心功能不全患者的RAS系統(tǒng)介導(dǎo)的神經(jīng)末梢NE的釋放〔31〕；動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)ARB類藥物能作用于中樞部位的ATIR，從而降低高血壓大鼠的血壓〔32〕。研究還發(fā)現(xiàn)他汀類藥物除了降血脂外還可上調(diào)CHF大鼠的延髓腹外側(cè)區(qū)的NO從而抑制交感活性〔33〕。合理應(yīng)用這些藥物將對(duì)改善CHF患者的預(yù)后起到關(guān)鍵作用。

近年來，中醫(yī)藥在治療CHF方面取得了較滿意的療效。研究發(fā)現(xiàn)，中藥益氣活血方可降低CHF患者Ang水平，抑制心室重構(gòu)，并且降低去甲腎上腺素水平進(jìn)而間接抑制交感神經(jīng)系統(tǒng)的激活〔34〕；側(cè)腦室長(zhǎng)期緩慢泵入芪藶強(qiáng)心膠囊可以改善心衰大鼠心功能和心肌組織形態(tài)的改變，下調(diào)外周神經(jīng)內(nèi)分泌因子的含量，并且降低中樞部位促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(CRH)mRNA和TNF-α mRNA的表達(dá)，對(duì)心衰的中樞產(chǎn)生影響〔35〕。中醫(yī)藥的多靶點(diǎn)，多途徑的作用特點(diǎn)對(duì)CHF的治療將會(huì)帶來新的希望。

3.2非藥物治療在針對(duì)抑制交感神經(jīng)激活療法的探索中發(fā)現(xiàn)，非藥物治療手段例如電針刺激、運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練、去腎交感神經(jīng)術(shù)等成為近期研究的熱點(diǎn)。研究表明，電針刺激CHF大鼠可以抑制交感神經(jīng)興奮從而改善心功能，抑制心肌重構(gòu)〔36〕，這是一種創(chuàng)新性的且潛在有效的治療手段，其臨床可行性及療效有待進(jìn)一步的研究。CHF患者骨骼肌存在著明顯的結(jié)構(gòu)和功能的異常，這種骨骼肌肌病主要表現(xiàn)在骨骼肌的整體萎縮和骨骼肌中線粒體和酶的改變。而研究發(fā)現(xiàn)交感神經(jīng)活性過度增強(qiáng)能引起 CHF 病人骨骼肌肌病，從而導(dǎo)致CHF 患者活動(dòng)功能受限〔37〕。近期的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練可以通過降低中樞的促氧化機(jī)制來降低交感神經(jīng)活性，改善心功能〔38〕。這表明運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練應(yīng)該成為心臟康復(fù)的一個(gè)重要組成部分，然而運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練治療CHF同樣有許多問題沒有解決，包括運(yùn)動(dòng)方式和適應(yīng)證的選擇，運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度和時(shí)間的掌握等。而隨著導(dǎo)管技術(shù)的不斷發(fā)展，去腎交感神經(jīng)術(shù)(RD)在治療CHF中引起了廣泛的關(guān)注。研究報(bào)道，RD可降低心肌梗死后心力衰竭大鼠中樞交感神經(jīng)系統(tǒng)活性和RAS活性、逆轉(zhuǎn)左心室重構(gòu)、改善心功能〔39〕，在臨床試驗(yàn)研究中其手術(shù)的安全有效性和最終受益度值得更深入的探討。

綜上，CHF時(shí)交感神經(jīng)異常激活的機(jī)制尚未完全確定，尤其是中樞機(jī)制更需要進(jìn)行深入地研究。CHF時(shí)中樞各種神經(jīng)體液因素之間存在著復(fù)雜的交互作用，共同促進(jìn)心衰的進(jìn)展。針對(duì)交感神經(jīng)激活的治療手段，例如口服藥物、電針刺激、運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練、RD等已被證實(shí)對(duì)CHF的治療發(fā)揮重要的作用。然而，針對(duì)交感神經(jīng)激活的新型藥物和技術(shù)的研發(fā)對(duì)CHF生存率的提高是十分迫切的，該領(lǐng)域的研究前景十分廣闊，這需要更深入的研究。

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〔2015-12-17修回〕

(編輯苑云杰/曹夢(mèng)園)

基金項(xiàng)目：國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(No.81273978)

通訊作者：賈振華(1975-)，男，教授，博士生導(dǎo)師，主要從事心血管病研究。

〔中圖分類號(hào)〕R541.6

〔文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼〕A

〔文章編號(hào)〕1005-9202(2016)12-3068-04；

doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.12.113

1河北省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)藥研究院2河北醫(yī)科大學(xué)附屬以嶺醫(yī)院

第一作者：馬柳一(1987-)，女，碩士，主要從事慢性心力衰竭中樞機(jī)制研究。