核因子-κB信號(hào)通路與缺血性心臟病關(guān)系的研究進(jìn)展

李　輝　康品方　宣　玲　張　恒　王洪巨

(蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院心血管科，安徽　蚌埠　233004)

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核因子-κB信號(hào)通路與缺血性心臟病關(guān)系的研究進(jìn)展

李輝康品方宣玲張恒王洪巨

(蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院心血管科，安徽蚌埠233004)

〔關(guān)鍵詞〕核因子-κB信號(hào)通路;缺血性心臟??；炎癥反應(yīng)

缺血性心臟病(IHD)早已被證實(shí)有多重炎性反應(yīng)的有效參與，而核因子(NF)-κB信號(hào)通路又是免疫應(yīng)答、炎癥反應(yīng)、細(xì)胞增殖、細(xì)胞凋亡和腫瘤發(fā)生的核心。因此認(rèn)識(shí)NF-κB與IHD的關(guān)系，對(duì)預(yù)防、診斷和治療IHD至關(guān)重要，而NF-κB在其中的調(diào)控作用又十分復(fù)雜，隨著對(duì)NF-κB的深入研究，如何利用調(diào)控其信號(hào)通路從而達(dá)到降低IHD危害的目的是一個(gè)亟待解決的問(wèn)題，同時(shí)也成為防治IHD的重要靶點(diǎn)。

1NF-κB的結(jié)構(gòu)與功能

NF- κB是1986年Sen等〔1〕通過(guò)運(yùn)用凝膠電泳遷移率的檢測(cè)方法在B細(xì)胞核抽提物中首次發(fā)現(xiàn)的一種核蛋白因子。NF- κB 蛋白是由一系列結(jié)構(gòu)上相關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子構(gòu)成，能夠在細(xì)胞質(zhì)與細(xì)胞核中穿梭，通過(guò)調(diào)節(jié)相關(guān)基因的表達(dá)發(fā)揮生理作用。哺乳動(dòng)物NF- κB/Rel家族共包含五種蛋白質(zhì)分子：p65/RelA，RelB，C-Rel，p50/NF- κB1 ，p 52/NF-κB2。p65、cRel 和RelB 分別含有N端Rel同源區(qū)(RHD)及C端反式激活結(jié)構(gòu)域(TD)，其中核定位序列(NLS)位于RHD的C末端，具有與 DNA 結(jié)合、促進(jìn)亞基聚集及發(fā)揮核易位的作用；而TD則與轉(zhuǎn)錄活化相關(guān)。NF-κB以二聚體形式存在，其最常見(jiàn)的形式是 p50/p65 異源二聚體，控制著大多數(shù)NF-κB上調(diào)基因的表達(dá)，也是最初的炎性反應(yīng)介質(zhì)〔2〕。NF- κB調(diào)控著大約200個(gè)目標(biāo)基因，其中，大多數(shù)參與調(diào)控炎癥的相關(guān)因子以及在激活炎癥遞質(zhì)反應(yīng)中起重要作用〔3〕。NF- κB 在細(xì)胞質(zhì)中以無(wú)活性的狀態(tài)存在，其抑制單位IκB與NF-κB結(jié)合，覆蓋NLS從而阻滯NF-κB向細(xì)胞核內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)，使NF-κB失活。當(dāng)細(xì)胞受炎性因子、細(xì)胞脂多糖、I/R損傷等因素的作用時(shí)，IkB快速發(fā)生泛素化，進(jìn)而從失活的NF-κB中解離下來(lái)，暴露出p50亞基及p65亞基的活性位點(diǎn)，使其重新表現(xiàn)出活性，發(fā)揮調(diào)控轉(zhuǎn)錄的作用。

2NF- κB 的相關(guān)分子機(jī)制

NF-κB為一個(gè)轉(zhuǎn)錄因子蛋白家族，可以被不同的激活因子激活，根據(jù)其作用機(jī)制可以分為3種，包括有經(jīng)典途徑、旁道途徑及前體蛋白p105相關(guān)的活化途徑〔4〕：① 經(jīng)典途徑指由腫瘤壞死因子(TNF)-α、白細(xì)胞介素(IL)-1β等這類細(xì)胞因子觸發(fā)，刺激因子產(chǎn)生的特異性物質(zhì)與其跨膜受體結(jié)合〔5〕，引起這些細(xì)胞因子的空間構(gòu)象發(fā)生了改變，最終將外源性信號(hào)傳遞至 IκB 激酶復(fù)合體。IκB激酶復(fù)合物由此被激活，發(fā)生磷酸、泛素化，經(jīng)此導(dǎo)致分子結(jié)構(gòu)改變后被 26S 蛋白酶依次裂解，然后NF- κB二聚體解離活化，釋放后由胞質(zhì)轉(zhuǎn)移入核中，在核內(nèi)同多種致活基因的啟動(dòng)子部位緊密結(jié)合，進(jìn)而啟動(dòng)或調(diào)控這些基因的表達(dá)〔6〕。②旁路途徑是指由少數(shù)刺激因子誘導(dǎo)激活，受體和配體結(jié)合激活NIK，然后IKK1直接被激活的NIK激活并磷酸化，NF-κB又被激活的IKK1磷酸化并進(jìn)一步裂解，形成P50，并和RelB以二聚體形式轉(zhuǎn)移到核中對(duì)相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄進(jìn)行調(diào)控。③前體蛋白P105相關(guān)的活化途徑是指該途徑信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)主要由p50的前體蛋白 p105介導(dǎo)，無(wú)關(guān)IkBα、IkBβ、IkBγ。該通路p105的活化主要依賴IKK復(fù)合體的誘導(dǎo)，在此過(guò)程中p105通過(guò)泛素化成功降解釋放具有活性的P50二聚體，然后移位至核內(nèi)對(duì)這些基因的轉(zhuǎn)錄進(jìn)行調(diào)控。在IHD中，眾多的刺激因素，如缺氧、活性氧(ROS)、前炎性因子、細(xì)胞因子等共同作用于這三種活化途徑，從而誘發(fā)病變區(qū)域內(nèi)的炎癥反應(yīng)。

3NF- κB與血管粥樣斑塊的形成

3.1NF- κB與血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷受到各種刺激因子作用的血管內(nèi)皮細(xì)胞(VECs)在動(dòng)脈粥樣硬化形成的早期，以急性滲出性炎癥為主，血管產(chǎn)生了局部炎癥反應(yīng)。導(dǎo)致其細(xì)胞內(nèi)NF-κB通路的激活，調(diào)節(jié)多種基因的轉(zhuǎn)錄，使細(xì)胞黏附因子(ICAM)-1、血管細(xì)胞黏附分子(VCAM)-1，趨化因子〔單核細(xì)胞趨化蛋白(MCP)-1、IL-8、干擾素γ誘導(dǎo)蛋白(IP)-10〕，生長(zhǎng)因子及凋亡相關(guān)蛋白等表達(dá)增強(qiáng)，誘發(fā)并放大了炎性反應(yīng)〔7，8〕；其中ICAM-1在白細(xì)胞對(duì)管壁內(nèi)皮細(xì)胞的黏附過(guò)程中起到關(guān)鍵作用，隨后造成血管壁的損傷和功能障礙；同型半胱氨酸在循環(huán)血液中升高，通過(guò)激活NF-κB促進(jìn)C反應(yīng)蛋白、IL等炎性細(xì)胞因子的分泌，加重了單核細(xì)胞在早期粥樣斑塊內(nèi)浸潤(rùn)，有助于斑塊的形成〔9〕；循環(huán)血液中的低密度脂蛋白(LDL)、極低密度脂蛋白(VLDL)及其氧化物ox-LDL具有致炎作用，Yurdagul等〔10〕證實(shí)ox-LDL可以誘發(fā)NF-κB活性、促炎基因的表達(dá)和單核細(xì)胞在早期斑塊內(nèi)的積聚，加速斑塊的形成，同時(shí)參與動(dòng)脈斑塊下一步的炎性反應(yīng)；成小鳳等〔11〕通過(guò)用阿托伐他汀鈣抑制巨噬細(xì)胞吞噬ox-LDL減少了泡沫細(xì)胞的形成，而其作用機(jī)制被證實(shí)是通過(guò)調(diào)節(jié)NF-κB通路的活性程度實(shí)現(xiàn)的。

血管粥樣斑塊的形成又是一個(gè)慢性增生性炎性反應(yīng)過(guò)程，NF-κB信號(hào)通路的大量激活，加速了斑塊內(nèi)炎性反應(yīng)的進(jìn)程，致使血管中層平滑肌細(xì)胞(VSMCs)大量增生及細(xì)胞外基質(zhì)的過(guò)度合成，導(dǎo)致血管壁上粥樣斑塊突向管腔，造成血流的降低。

3.2NF- κB與粥樣斑塊的穩(wěn)定性急性冠脈綜合征(ACS)的危險(xiǎn)因素主要取決于粥樣斑塊的穩(wěn)定程度；斑塊內(nèi)的炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)是粥樣斑塊不穩(wěn)定的顯著因素，功能紊亂的冠狀動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞所釋放的趨化因子(MCP-1、IL-8、IP-10)，使包括單核細(xì)胞及淋巴細(xì)胞等炎性細(xì)胞被召集，并且促進(jìn)巨噬細(xì)胞分泌基質(zhì)金屬蛋白酶類，這些因素都導(dǎo)致了粥樣斑塊的不穩(wěn)定性，既往的研究證實(shí)基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)是導(dǎo)致粥樣斑塊破裂的關(guān)鍵因素，其主要機(jī)制是裂解粥樣斑塊表面的基質(zhì)纖維帽，導(dǎo)致不穩(wěn)定斑塊的形成〔12，13〕。近期有研究發(fā)現(xiàn)，溶血磷脂酸(LPA)可以通過(guò)ERK1/2信號(hào)通路促進(jìn)轉(zhuǎn)錄因子NF-κB的活性，進(jìn)而上調(diào)MMP-9的表達(dá)，加重了粥樣斑塊的不穩(wěn)定性。高靈利等〔14〕研究發(fā)現(xiàn)不穩(wěn)定軟斑組血清中 NF-κB 比穩(wěn)定性硬斑組明顯增高，且隨著人體頸動(dòng)脈斑塊的從無(wú)到有，從硬斑到軟斑，NF-κB含量逐漸遞增。而這一作用可能與 NF-κB 能與靶基因的啟動(dòng)子或增強(qiáng)子 κB 位點(diǎn)結(jié)合、誘發(fā)靶基因的轉(zhuǎn)錄有關(guān)，活化的 NF-κB 誘導(dǎo)大量炎癥因子過(guò)度表達(dá)，促進(jìn)斑塊纖維帽中平滑肌細(xì)胞大量凋亡。Liu等〔15〕研究證實(shí)在 NF-κB信號(hào)通路基因表達(dá)活動(dòng)中，CARM-1在急性冠脈綜合征病理過(guò)程中起到關(guān)鍵的作用，并可以誘發(fā)粥樣斑塊的不穩(wěn)定性；CARM-1作為一個(gè)輔助激活蛋白促進(jìn) NF-κB從屬性基因的表達(dá)，誘發(fā)一些趨化因子，如IP-10、MCP-1、IL-8等使粥樣斑塊的不穩(wěn)定性增加；而在其隨后的研究中還發(fā)現(xiàn)，橄欖油中的抗氧化劑多酚類物質(zhì)羥基酪醇(HT)可以通過(guò)抑制 NF-κB信號(hào)的轉(zhuǎn)錄，減少M(fèi)MP-9的釋放及單核細(xì)胞在斑塊內(nèi)的侵襲，從而起到穩(wěn)定斑塊、保護(hù)心肌的作用〔16〕。

4NF-κB與ACS的形成

炎性過(guò)程在ACS形成過(guò)程中起關(guān)鍵性的作用，斑塊內(nèi)炎性細(xì)胞、炎性物質(zhì)可能會(huì)導(dǎo)致斑塊破裂或糜爛,成為誘發(fā)閉塞性血栓形成的促發(fā)因素〔17〕。VCAM-1 誘導(dǎo)的炎癥細(xì)胞可以作用于已成形的粥樣硬化斑塊中除泡沫細(xì)胞外的其他細(xì)胞及間質(zhì)成分，增加了斑塊的不穩(wěn)定性而誘發(fā)斑塊破裂〔18〕。 同時(shí)血漿中sVCAM-1可能通過(guò)促進(jìn)NF-κB的活化而導(dǎo)致各種促粥樣硬化的細(xì)胞因子和趨化因子的生成,最終促進(jìn)了ACS的發(fā)生。研究發(fā)現(xiàn)，與正常人相比，ACS患者的血管內(nèi)皮細(xì)胞中TLR2,NF-κB 及 IL-6這些與炎癥活動(dòng)調(diào)節(jié)有關(guān)的信號(hào)通路或細(xì)胞因子的mRNA水平明顯偏高〔19〕；值得注意的是NF-κB通路的活化可以促進(jìn) TNF-α，ICAM-1、VCAM-1、MCP-1、IL-8、IP-10、ICAM等的產(chǎn)生，同時(shí)TNF-α、IL-1等又通過(guò)刺激NF-κB通路活化，形成聯(lián)級(jí)放大效應(yīng)，加重了斑塊區(qū)域的炎性反應(yīng)，誘發(fā)ACS的形成。Zeng等〔20〕在復(fù)制家兔心肌缺血/復(fù)氧模型的實(shí)驗(yàn)中觀測(cè)到在缺血再灌注損傷心肌區(qū)域，產(chǎn)生大量活性氧ROS，從而激活NF-κB信號(hào)通路，通過(guò)增強(qiáng)自噬基因介導(dǎo)心肌細(xì)胞自噬作用，加重心肌損傷。Cirillo等〔21〕研究證實(shí)血管活性因子Apelin-13可能通過(guò)激活G蛋白轉(zhuǎn)錄因子NF-κB軸，從而提高組織因子的mRNA轉(zhuǎn)錄水平，增加組織因子對(duì)ACS的效應(yīng)；既往研究表明，組織因子可以通過(guò)促進(jìn)受損冠脈內(nèi)皮細(xì)胞的血栓形成參與ACS一系列的反應(yīng)過(guò)程，但其分子機(jī)制尚未完全清楚。當(dāng)心臟微血管內(nèi)皮細(xì)胞收到缺血、缺氧時(shí)，通過(guò)激活NF-κB通路，促進(jìn)趨化因子CXCL10基因轉(zhuǎn)錄，誘導(dǎo)炎癥、參與心肌梗死的病理過(guò)程〔22〕。

眾所周知，NF-κB 參與促炎、抗凋亡過(guò)程，同時(shí)NF-κB還具有抗壞死的作用，最近研究證實(shí)胰島素正是通過(guò)降低IκB的水平、促進(jìn)P65亞基的磷酸化、增加P65的轉(zhuǎn)錄等一系列調(diào)控NF-κB通路的方式，在缺血性心肌細(xì)胞中發(fā)揮抗心肌壞死作用，而當(dāng)加入NF-κB抑制劑BAY 11-7082 后，上述效應(yīng)消失〔23〕。在復(fù)制大鼠持續(xù)性冠脈阻滯模型中，研究者檢測(cè)到共有656個(gè)基因發(fā)生變異性調(diào)節(jié)，其中由NF-κB依賴基因有254個(gè)，134個(gè)基因表現(xiàn)為上調(diào)、120個(gè)基因表現(xiàn)為下調(diào)。而NF-κB的調(diào)節(jié)水平在2 h后開(kāi)始，3～4 h達(dá)峰。NF-κB通過(guò)上調(diào)熱休克蛋白70.1在最初的冠脈阻滯模型中，起到保護(hù)心肌細(xì)胞、抗細(xì)胞凋亡的作用〔24〕。編碼P50亞基的NF-κB1基因調(diào)控著體內(nèi)重要的抗炎蛋白P50，P50蛋白通過(guò)抑制前炎性趨化因子TNF-α、IL-12,刺激抗感染趨化因子IL10的轉(zhuǎn)錄發(fā)揮抗感染作用，在對(duì)1140漢族患有冠心病的成年人研究中，發(fā)現(xiàn)當(dāng)NF-κB基因起始區(qū)域發(fā)生突變時(shí)(NFKB1-94 ins/del ATTG)，不僅影響P50蛋白的合成，同時(shí)會(huì)增加人體發(fā)生冠心病的風(fēng)險(xiǎn)〔25〕。

當(dāng)對(duì)IHD恢復(fù)血流灌注或心臟移植后，仍然不能避免心肌細(xì)胞的損傷，此過(guò)程稱之為缺血再灌注損傷。心肌缺血再灌注損傷的分子機(jī)制是由于缺血的心肌細(xì)胞恢復(fù)血流后發(fā)生的氧化應(yīng)激通過(guò)一系列信號(hào)途徑激活NF-κB,使心肌細(xì)胞的過(guò)度炎性反應(yīng)，導(dǎo)致循環(huán)血液中中性粒細(xì)胞及吞噬細(xì)胞等炎性細(xì)胞在受損的心肌細(xì)胞內(nèi)募集，促進(jìn)炎性細(xì)胞因子的大量分泌。有研究者也證實(shí)運(yùn)用內(nèi)源性PPAR-γ配體及環(huán)格列酮干預(yù)缺血再灌注損傷模型，可以降低心肌炎性面積、減輕心肌損傷程度，該過(guò)程是抑制NF-κB活性，減少了中性粒細(xì)胞的滲出及炎性因子IL-6、IL-1β的產(chǎn)生，從而減輕了相應(yīng)心肌的炎性反應(yīng)〔26〕。近期的研究還發(fā)現(xiàn)，在缺乏TLR-3的大鼠模型體內(nèi)，缺血再灌注損傷并未誘導(dǎo)使NF-κB活性增加。TLR-3在急性心肌梗死及缺血再灌注損傷中扮演重要角色，其分子機(jī)制可能與激活了NF-κB信號(hào)通路及細(xì)胞凋亡信號(hào)有關(guān)，而調(diào)整TLR-3可能成為改善心臟病人心肌損傷的有效途徑〔27〕。三七皂甙R1同樣可以通過(guò)抑制P65蛋白及其前提蛋白的水平，起到抗心肌缺血再灌注損傷的效果〔28〕。

5NF-κB對(duì)IHD治療的影響

近年來(lái)關(guān)于阻斷 NF-κB通路保護(hù)心肌細(xì)胞的研究得到關(guān)注；目前對(duì) IκB 的蛋白酶體降解的特異性抑制劑治療已顯示了良好的效果，可以有效阻止NF-κB的激活。此外，如吡咯烷二硫代氨基甲酸抗氧化劑、維生素C、E或阿司匹林已廣泛用于心臟損傷的研究。

在缺血后藥物處理，發(fā)揮保護(hù)心肌細(xì)胞的作用中腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)抑制劑與他汀類藥物成為近期研究的熱點(diǎn)之一，其主要機(jī)制可能通過(guò)NF-κB的減少在心臟疾病中表現(xiàn)出有益的效果。替米沙坦可以通過(guò)NF-κB和TGFβ信號(hào)通路調(diào)控急性心肌缺血的炎性反應(yīng)和后期預(yù)防梗死后心肌的纖維化〔29，30〕；Cao等〔31〕運(yùn)用AGEs抑制劑吡哆胺干預(yù)的MI組可以顯著降低大鼠心肌梗死邊界區(qū)域心肌細(xì)胞的NF-κB活性，降低其炎性因子的分泌水平，進(jìn)而減少心肌梗死面積；心肌梗死中，心肌細(xì)胞的自噬作用是重要的抑制心肌重塑的機(jī)制，其通過(guò)自噬作用增強(qiáng)劑抑制NF-κB的活動(dòng)、減輕了心肌梗死區(qū)域的炎性反應(yīng)〔32〕。這些結(jié)果均提示NF-κB信號(hào)通路在ACS的治療中起到重要作用。

在中藥抗心肌缺血治療中，植物人參提取物人參皂甙Rb3具有保護(hù)心肌細(xì)胞，抗IHD的作用。其具體機(jī)制可能是通過(guò)阻滯p65亞單位轉(zhuǎn)錄及IκB的磷酸化，抑制NF-κB信號(hào)途徑，從而減低炎性因子IL-6,TNF-α,MCP-1,MMP-2 和 MMP-9等的表達(dá)有關(guān)〔33〕。有研究者復(fù)制冠心病大鼠模型時(shí)，運(yùn)用丹芪滴丸干預(yù)的冠心病組比單純冠心病組，NF-κB活性明顯降低，前炎性反應(yīng)因子及游離的活性脂質(zhì)物質(zhì)含量也下調(diào)，最終達(dá)到改善冠心病遠(yuǎn)期預(yù)后的目的〔34〕。在異丙腎上腺素誘導(dǎo)大鼠心肌缺血的模型中，運(yùn)用蒽貝素及鼠尾草酸預(yù)先處理后，可以下調(diào)NF-κB活性水平，抑制細(xì)胞凋亡，發(fā)揮心肌保護(hù)作用〔35〕。

目前，IHD的藥物治療，存在著聯(lián)合用藥、藥物副反應(yīng)等眾多問(wèn)題，有鑒于此，基因治療IHD在心肌血運(yùn)重建、抗心肌纖維化、抗心肌凋亡方面，提供一種更好的選擇。NO是擴(kuò)張血管、保護(hù)心肌細(xì)胞的信號(hào)分子，其有效作用機(jī)制是內(nèi)皮一氧化氮合酶(eNOS)的產(chǎn)生，有研究發(fā)現(xiàn)通過(guò)增強(qiáng)eNOS基因的轉(zhuǎn)錄水平，可以降低TGF-β1,p27 及NF-κB蛋白，抑制細(xì)胞凋亡、縮小心肌細(xì)胞纖維化的范圍〔36〕。

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〔2015-10-20修回〕

(編輯滕欣航)

基金項(xiàng)目：國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(81550036)；蚌埠醫(yī)學(xué)院科技發(fā)展基金(Bykf 13A16)；蚌埠醫(yī)學(xué)院研究生創(chuàng)新課題(Byycxz1503)

通訊作者：王洪巨(1966-)，男，博士，碩士生導(dǎo)師，主要從事心血管疾病臨床研究。

〔中圖分類號(hào)〕R363.2

〔文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼〕A

〔文章編號(hào)〕1005-9202(2016)12-3051-04；

doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.12.107

第一作者：李輝(1989-)，男，在讀碩士，主要從事心血管疾病的臨床及基礎(chǔ)研究。