中藥保護軟骨細胞研究進展

李　瓊　秦　思　張小鴻　徐先祥

(華僑大學生物醫(yī)學學院，福建　泉州　362021)

中藥保護軟骨細胞研究進展

李瓊秦思張小鴻徐先祥

(華僑大學生物醫(yī)學學院，福建泉州362021)

〔關鍵詞〕中藥;軟骨細胞;保護作用

正常關節(jié)軟骨是由軟骨細胞和細胞外基質組成，其中軟骨細胞是一種多功能細胞，能合成和分泌基質，是成熟軟骨組織內唯一的細胞類型，它在軟骨損傷及重塑過程中起到維持內環(huán)境穩(wěn)定的作用。越來越多的證據表明軟骨細胞的凋亡與骨關節(jié)炎(OA)的發(fā)生發(fā)展密切相關，因此保護軟骨細胞對軟骨相關疾病的防治具有重要意義〔1〕。OA是中老年人常見多發(fā)的關節(jié)病，屬于中醫(yī)學“骨痹”、“痹證”范疇，目前西醫(yī)以非甾體類藥物消炎止痛為主，西藥治療OA等疾病主要通過抗炎等方式，較少涉及對軟骨細胞損傷的保護，而中醫(yī)藥治療療效確切，不良反應少，近年來大量實驗研究表明，中藥及其有效成分及復方對軟骨細胞損傷相關疾病的防治有重要價值〔2〕，本文對中藥保護軟骨細胞作用研究進展作一綜述。

1單味中藥對軟骨細胞的保護作用

1.1黃芪過氧化氫(H2O2)可引起體外軟骨細胞過氧化損傷，2%黃芪具有提高超氧化物歧化酶(SOD)的活性，抑制氧自由基對軟骨細胞及基質損害作用，促進軟骨細胞的合成代謝及軟骨細胞增殖〔3〕。

1.2當歸當歸注射液是中藥當歸水煮醇沉后提取的水溶性成分，它可清除氧自由基、抗氧化，可促進巨噬細胞能力，提高免疫功能，還具有改善末梢神經和微循環(huán)等功能〔4〕。一定濃度的當歸注射液能較好地升高血漿與關節(jié)液的SOD活性，降低丙二醛(MDA)水平，抑制基質金屬蛋白酶(MMP)-1與凋亡蛋白(Bax)的表達而增強MMP抑制劑(TIMP)-1與B細胞淋巴瘤(Bcl)-2蛋白的表達，促進Bcl-2/Bax比率失調的恢復，從而抑制軟骨細胞凋亡〔5〕。

1.3丹參丹參及其水溶性有效成分具有保護軟骨細胞、抑制凋亡或防止關節(jié)軟骨退變等作用。丹參可以拮抗H2O2、維甲酸、腫瘤壞死因子(TNF)-α等誘導的軟骨細胞凋亡，并促進軟骨細胞蛋白多糖合成，提高耐缺氧能力，促進軟骨細胞合成代謝，促進軟骨細胞增殖〔6，7〕。其主要水溶性活性成分丹酚酸B還有促進軟骨細胞外基質合成的作用，減少軟骨細胞分解代謝，抗氧化，故對軟骨細胞增殖能力有保護作用〔8〕。

1.4紅花羥基紅花黃色素(HSY)A為紅花主要水溶性活血化瘀有效成分，HSYA通過拮抗白細胞介素(IL)-1β誘導的Bax表達升高，Bcl-2表達降低的作用來抑制軟骨細胞凋亡，研究〔9〕證明最佳濃度為5～10 mol/L。而紅花黃色素和紅花紅色素是紅花抗氧化作用的有效成分，通過直接消除自由基、抑制超氧自由基引起的膜脂質過氧化反應和自由基反應等多種機制拮抗自由基對軟骨細胞的損害〔10，11〕。

1.5麥冬麥冬皂苷是麥冬的主要成分之一，研究〔12〕證實，濃度為1×102μmol/L的麥冬皂苷在原代培養(yǎng)第2～5天內可促進軟骨細胞增殖，說明在適宜濃度下，麥冬皂苷可能促進體外軟骨細胞的脫氧核糖核酸(DNA)合成；麥冬皂苷可對抗H2O2對軟骨細胞膜的直接損害作用，減少自由基生成，恢復SOD活性，提高軟骨細胞的生長率。

1.6骨碎補骨碎補可刺激軟骨細胞代償性增生，明顯促進關節(jié)軟骨細胞增殖，提高SOD活性，降低一氧化氮合酶(NOS)活性，減少TNF-α對軟骨細胞的損傷。骨碎補可通過抑制凋亡執(zhí)行因子半胱氨酸蛋白酶(Caspase)-3而起到抑制軟骨細胞凋亡的作用〔13〕。

1.7馬錢子馬錢子對硝普鈉(SNP)和全反式維甲酸(ATRA)誘導的軟骨細胞早期凋亡有抑制作用，而對TNF-α誘導的軟骨細胞晚期凋亡無抑制作用。馬錢子的有效成分馬錢子堿能明顯促進兔軟骨細胞增殖〔14〕。

1.8威靈仙威靈仙能促進軟骨細胞的增殖和對轉化生長因子(TGF)-β1 mRNA的表達，從而對軟骨細胞產生促增殖、分化作用〔15〕。并且能夠在轉錄和分泌水平上抑制IL-β的表達，增強軟骨細胞合成蛋白多糖的能力，保護和維持軟骨細胞Ⅱ型膠原的表達。

1.9淫羊藿淫羊藿可促進軟骨細胞增殖分化，其中心葉淫羊藿和箭葉淫羊藿具有明確的促進體外軟骨生長和軟骨細胞增殖的作用，并通過下調誘生型NOS(iNOS)和MMPs的合成來抑制細胞外基質成分膠原和蛋白多糖的降解。淫羊藿中的主要有效成分淫羊藿苷能夠保護軟骨細胞，可以抑制一氧化氮(NO)、MMPs等對軟骨細胞的破壞，減輕軟骨基質的降解，維持軟骨細胞表型，促進蛋白多糖和膠原基質分泌，顯著提高蛋白聚糖、Sox-9和Ⅱ型膠原等基因表達〔16～18〕。

1.10刺五加刺五加有保護軟骨細胞的作用，通過其活血化瘀、免疫穩(wěn)定和糖皮質激素樣作用，抑制巨噬細胞活化，從而下調iNOS、減少NO的生成量、減少炎癥細胞因子生成、降低細胞凋亡指數、減輕軟骨病變。刺五加是抗氧化劑，可升高關節(jié)液中SOD和軟骨中的Bcl-2水平，降低MDA水平，從而減少氧化應激對軟骨細胞的損害，抑制軟骨細胞凋亡〔19〕。

2中藥有效成分對軟骨細胞的保護作用

2.1人參皂苷Rg1人參皂苷Rg1可以抑制IL-1β誘導的軟骨細胞凋亡，其抑制軟骨細胞凋亡的機制可能包括：①Rg1是糖皮質激素受體(GR)的有效配體，能增強GR磷酸化并下調GR表達。②人參皂甙Rg1可以清除細胞代謝過程中產生的自由基，減少細胞脂質過氧化物產生的作用，為防止細胞老化和細胞修復創(chuàng)造有利環(huán)境。此外，人參皂苷Rg1還具有調節(jié)細胞和機體免疫功能，有助于增強抗病能力，延緩細胞、組織和器官衰老〔20〕。

2.2黃芪甲苷黃芪甲苷具有增強免疫力、抑制破骨細胞等作用。50～100 mmol/L黃芪甲苷可以降低軟骨細胞IL-1β基因表達，達到保護軟骨，延緩關節(jié)軟骨退變的作用，說明黃芪甲苷能抑制軟骨細胞死亡，減緩軟骨細胞蛻變〔21〕。

2.3鹿茸多肽鹿茸多肽具有很強的促進骨、軟骨細胞增殖的作用。在對鹿茸多肽的研究過程中發(fā)現其有很強的保護軟骨細胞的作用，有研究〔22〕認為鹿茸多肽是一種強促進有絲分裂劑，能夠促進骨祖細胞和軟骨細胞群快速增殖，可以促進更多的軟骨細胞進入有絲分裂期從而促進軟骨細胞的增殖，并且可以促進凋亡狀態(tài)的軟骨細胞合成代謝功能，同時有抑制軟骨細胞凋亡的作用。也有研究認為是鹿茸多肽可以抑制軟骨細胞老化相關β-半乳糖苷酶的表達、促進軟骨細胞增殖、減少軟骨細胞DNA合成前期(G1)細胞含量、促進軟骨細胞表型等，抑制軟骨細胞復制性老化〔23〕。抗氧化損傷可能是鹿茸多肽保護軟骨細胞、治療骨性關節(jié)炎的主要作用機制之一、鹿茸多肽對OA軟骨細胞的氧化損傷有逆轉作用〔24〕。鹿茸多肽還能通過減少Caspase-3 mRNA表達，抑制其蛋白酶活性，來阻止或逆轉軟骨細胞凋亡，增強細胞對凋亡誘導劑的抵抗能力，同時保留軟骨細胞分泌Ⅱ型膠原的生理功能。

2.4巴戟天多糖Bcl-2基因家族是細胞凋亡的重要調控基因，其編碼的Bcl-2蛋白能阻止多種因素誘導的凋亡。而Bax是與Bcl-2作用相互拮抗的基因，它們結構上具有一定同源性，可相互結合形成二聚體。Bcl-2的過量表達時，形成Bcl-2同源二聚體，能抑制細胞凋亡，細胞受到保護。研究顯示巴戟天多糖有抑制軟骨細胞凋亡的作用，這種作用主要表現在可延緩Bcl-2 mRNA表達的下降，抑制Bax mRNA表達升高，抑制Bcl-2同源二聚體形成，從而阻止軟骨細胞凋亡〔25〕。

2.5姜黃素姜黃素具有強大的抗炎作用，能夠抑制多種細胞分泌多種炎癥因子。姜黃素能夠抑制多種自由基的產生，增加抗氧化酶活性，從而有效地清除各種自由基。姜黃素能抑制IL-1β誘導兔軟骨細胞產生IL-8、細胞間黏附分子(ICAM)-1、NO和前列環(huán)素(PGE2)，對軟骨細胞具有保護作用〔26〕。

2.6川芎嗪(TMP)TMP具有改善微循環(huán)、降低骨內高壓，抗自由基作用、促進軟骨細胞增殖和延緩軟骨基質降解的作用。TMP在保護軟骨細胞方面的作用機制包括：①TMP有抗氧化、抑制活性氧(ROS)的產生、降低早期OA軟骨組織中IL-1β的水平，0.04 g/L的TMP可以對抗上調MMPs和下調TIMPs的作用，抑制MMP-1和MMP-13的過量表達，抑制IL-1β誘導的軟骨細胞iNOS的基因表達和蛋白質表達水平，增加TIMP-1的表達，恢復MMPs和TIMPs的平衡狀態(tài)〔27,28〕;②0.1%的TMP能促進體外培養(yǎng)的兔關節(jié)軟骨細胞Bcl-2蛋白的表達，抑制體外培養(yǎng)兔關節(jié)軟骨細胞凋亡;③TMP的含藥血清可以促進體外軟骨細胞由休止期(G0)/G1期向DNA合成期(S期)、DNA合成后期(G2)/有絲分裂期(M期)推進，推動細胞周期的進程，促進軟骨細胞增殖作用〔29〕。

3復方中藥對軟骨細胞的保護作用

3.1腰痛舒膠囊腰痛舒膠囊由淫羊藿、制馬錢子、延胡索、地龍等組成，腰痛舒含藥血清能抑制NO誘導軟骨細胞凋亡，同時提高軟骨細胞合成Ⅱ型膠原與蛋白多糖能力〔30〕。

3.2麝香烏龍丸麝香烏龍丸由麝香、制川烏、地龍、全蝎、黑豆組成，能增加抑制Bcl-2的表達，降低促進Bax的表達，提高Bcl-2/Bax的比例，減少軟骨細胞過度凋亡〔31〕。

3.3復元膠囊復元膠囊是由人參、淫羊藿、鹿茸、黃芪、川芎、當歸、枸杞等組成，復元膠囊能調節(jié)軟骨細胞周期分布，促進細胞增殖。SNP能導致軟骨細胞凋亡率升高，伴隨有培養(yǎng)液中NO濃度增加。用復元膠囊含藥血清干預后，軟骨細胞凋亡率明顯降低并伴有培養(yǎng)液中NO含量降低，表明復元膠囊可能通過降低NO含量而抑制軟骨細胞過度凋亡〔32〕。

3.4蟻龍通痹湯蟻龍通痹湯由食用螞蟻、制川烏、全蝎、地龍、骨碎補及黑豆等多種中藥組成，對于兔膝關節(jié)炎模型，應用蟻龍通痹湯后可以明顯降低關節(jié)液中異常升高的IL-1β、TNF-α濃度，并通過對Bcl-2/Bax表達比例的調節(jié)作用而抑制軟骨細胞凋亡〔33〕。

3.5透骨消痛顆粒透骨消痛顆粒由巴戟天、淫羊藿、白芍、青風藤、制川烏、蒼術、防風、當歸、川芎、牛膝、羌活、獨活等藥組成，可通過干擾軟骨細胞代謝，使破壞膠原纖維得以修復，軟骨細胞代謝恢復正常，進而維持其結構完整性，還能改善微循環(huán)，降低骨內高壓，清除自由基，從而保護軟骨細胞。此外，透骨消痛顆粒可以激活骨髓間充質干細胞不斷增殖，并誘導骨髓間充質干細胞不斷向軟骨細胞分化，進而促進軟骨細胞分泌Ⅱ型膠原。透骨消痛顆粒的含藥血清能促進體外軟骨細胞由G0/G1期向S期、G2/M期推進，促進軟骨細胞增殖〔34〕。

3.6八味柔肝散八味柔肝散對OA的軟骨蛻變有保護作用。這種保護作用可能是減少關節(jié)液中 iNOS及NO活性，抑制關節(jié)軟骨細胞凋亡而產生的。八味柔肝散可以減輕OA關節(jié)軟骨的病理改變，降低關節(jié)液iNOS、NO水平和軟骨細胞凋亡指數，抑制OA兔軟骨細胞凋亡，減緩OA發(fā)展〔35〕。

3.7六味地黃湯六味地黃湯一方面可以促進軟骨細胞由G0/G1期進入S期、G2/M期，促進軟骨細胞增殖、抑制凋亡，另一方面六味地黃湯中含有豐富的維生素和小分子自由基清除劑，既可減少SOD與超氧陰離子自由基(O2-)接觸后損失，又防止其他自由基對SOD的損失，使SOD消耗減少，提高SOD含量，延緩軟骨細胞衰老〔36〕。

4結論

具有保護軟骨細胞作用的中藥主要集中在補肝腎、補氣血、活血化瘀類等，與中醫(yī)臨床對OA等疾病從“虛”、“瘀”論治的觀點一致。但由于中藥的成分復雜，一味中藥即可能含有成百上千種成分，中藥粗制劑的細胞實驗研究容易導致假陽性結果和可信性不足。目前已有研究〔36〕嘗試血清藥理學等手段研究中藥的藥效作用。中藥保護軟骨細胞的作用機制可能涉及抗感染、抗氧化、抗凋亡等多個途徑。目前，中藥對于軟骨細胞保護的研究主要從以下幾方面入手：①抑制炎性介質對細胞的損傷，目前公認會對軟骨細胞損傷最強的炎性介質為NO，而TNF、IL-1、脂多糖可誘導NO產生，因此降低這些炎性介質在軟骨細胞內的含量均可抑制軟骨細胞的凋亡；②調節(jié)Bcl-2/Bax的比例，Bcl-2基因是一種原癌基因，具有抑制細胞凋亡和延長細胞壽命的功能。Bcl-2的過量表達可抑制凋亡蛋白-1(Fas)介導的軟骨細胞凋亡，而Bax是與Bcl-2作用相互拮抗的基因，而Bax的過度表達，則可以與Bcl-2形成異源二聚體，拮抗Bcl-2抑細胞凋亡的作用，那么細胞就發(fā)生凋亡；③促進軟骨細胞迅速進入增殖周期，推進軟骨細胞由G0/G1期向S期、G2/M期推進，推動細胞周期的進程，促進軟骨細胞增殖；④促進轉化生長因子β1mRNA的表達，轉化生長因子β在軟骨的生長和重建中起著關鍵性的作用能促進軟骨細胞的增殖。許多中藥并不是通過單一角度保護軟骨細胞的，而是多管齊下。單個有效成分的研究不易體現中藥“多成分、多靶點”的作用特點；如何更好地結合中醫(yī)藥理論與現代生命科學、結合臨床實際與實驗研究、結合化學成分和藥理作用，這些都是今后進一步開展中藥保護軟骨細胞研究需要思考的問題。

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〔2015-03-21修回〕

(編輯王一涵)

基金項目：泉州市科技計劃項目(2011Z8)；華僑大學科研基金項目(10HZR28)

通訊作者：徐先祥(1978-)，男，博士，助理研究員，碩士生導師，主要從事中藥藥理學研究。

〔中圖分類號〕R932

〔文獻標識碼〕A

〔文章編號〕1005-9202(2016)11-2822-04；

doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.11.118

第一作者：李瓊(1989-)，女，碩士，主要從事中藥藥理學研究。