真實(shí)世界中醫(yī)臨床研究方法與實(shí)踐

崔偉鋒，王素花，王會(huì)麗，劉振威，范軍銘

450004河南省鄭州市，河南省中醫(yī)藥研究院(崔偉鋒，王素花，王會(huì)麗，范軍銘)；廣西中醫(yī)藥大學(xué)附屬瑞康醫(yī)院(劉振威)

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真實(shí)世界中醫(yī)臨床研究方法與實(shí)踐

崔偉鋒，王素花，王會(huì)麗，劉振威，范軍銘

450004河南省鄭州市，河南省中醫(yī)藥研究院(崔偉鋒，王素花，王會(huì)麗，范軍銘)；廣西中醫(yī)藥大學(xué)附屬瑞康醫(yī)院(劉振威)

【摘要】本文論述了臨床研究方法從理想世界到真實(shí)世界的轉(zhuǎn)變，介紹了中醫(yī)臨床研究的特殊性，并對(duì)中醫(yī)真實(shí)世界研究(RWS)的實(shí)踐進(jìn)行回顧，通過分析RWS在中醫(yī)臨床療效評(píng)價(jià)中的優(yōu)勢(shì)，進(jìn)而得出RWS與隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)相比更適合中醫(yī)藥臨床研究的實(shí)際。RWS為中醫(yī)復(fù)雜干預(yù)、體現(xiàn)中醫(yī)治療慢性病優(yōu)勢(shì)的結(jié)局評(píng)價(jià)提供了解決方案。將RWS應(yīng)用到中醫(yī)藥臨床科研為經(jīng)驗(yàn)醫(yī)學(xué)與偱證醫(yī)學(xué)的結(jié)合提供了契機(jī)，推動(dòng)中醫(yī)藥走向世界。

【關(guān)鍵詞】醫(yī)學(xué),中國(guó)傳統(tǒng)；真實(shí)世界研究；生物醫(yī)學(xué)研究

崔偉鋒，王素花，王會(huì)麗，等.真實(shí)世界中醫(yī)臨床研究方法與實(shí)踐[J].中國(guó)全科醫(yī)學(xué)，2016，19(13)：1586-1590，1597.[www.chinagp.net]

Cui WF,Wang SH,Wang HL,et al.Method and practice of real-world clinical research of traditional Chinese medicine[J].Chinese General Practice，2016，19(13)：1586-1590，1597.

從《黃帝內(nèi)經(jīng)》到《傷寒論》中醫(yī)學(xué)一直沿襲著“個(gè)案研究”的經(jīng)驗(yàn)醫(yī)學(xué)模式。西方醫(yī)學(xué)的研究也是從個(gè)案研究開始，直到20世紀(jì)70年代末“國(guó)際臨床流行病學(xué)網(wǎng)”的建立，才開始指導(dǎo)臨床醫(yī)生應(yīng)用流行病學(xué)的方法開展臨床科研活動(dòng)，從此有了“臨床流行病學(xué)”。隨后，臨床研究以井噴式的速度產(chǎn)出成果，而醫(yī)生們面臨的則是對(duì)研究成果判斷、如何將研究成果指導(dǎo)臨床實(shí)踐的挑戰(zhàn)。于是，“偱證醫(yī)學(xué)”應(yīng)運(yùn)而生，其幫助醫(yī)生們區(qū)別文章優(yōu)劣，并將研究成果高效地應(yīng)用于臨床實(shí)踐，提高臨床診療水平。至此，臨床醫(yī)學(xué)從“經(jīng)驗(yàn)醫(yī)學(xué)”正式向“偱證醫(yī)學(xué)”轉(zhuǎn)變。當(dāng)代中醫(yī)科研引進(jìn)了西方醫(yī)學(xué)的研究模式，把“臨床流行病學(xué)”及“偱證醫(yī)學(xué)”的研究模式應(yīng)用到中醫(yī)藥臨床療效評(píng)價(jià)中。30年后，當(dāng)全世界的臨床醫(yī)學(xué)界還在為洛氏基金會(huì)建立的“臨床流行病學(xué)”及“偱證醫(yī)學(xué)”研究模式歡呼雀躍時(shí)，方法學(xué)家們發(fā)現(xiàn)由于隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomized controlled trial，RCT)對(duì)研究對(duì)象篩選過于苛刻，另外其簡(jiǎn)單化、理想化的科研設(shè)計(jì)，反而使其獲得的證據(jù)，背離了臨床實(shí)踐的現(xiàn)實(shí)規(guī)律。方法學(xué)家們開始修正研究設(shè)計(jì)，以使臨床流行病學(xué)的研究方法能夠更好地與臨床實(shí)踐相結(jié)合，使臨床醫(yī)學(xué)能沿著正確的方向繼續(xù)前進(jìn)。于是“真實(shí)世界研究(real-world study，RWS)”這一概念被提了出來，其含義是臨床研究應(yīng)滿足現(xiàn)實(shí)的臨床實(shí)踐的需要。本文論述了臨床研究方法從理想世界到真實(shí)世界的轉(zhuǎn)變，介紹了中醫(yī)臨床研究的特殊性，以期探討RWS在中醫(yī)臨床研究中的優(yōu)勢(shì)。

1RCT的設(shè)計(jì)原理及其局限性

1.1設(shè)計(jì)原理流行病學(xué)思想是建立在邏輯學(xué)、群體研究概率論的因果研究模式基礎(chǔ)上，將來自多個(gè)個(gè)體的觀察數(shù)據(jù)，經(jīng)過歸納，獲得研究結(jié)論。流行病學(xué)研究方法及原理已被廣泛接受，已成為醫(yī)學(xué)領(lǐng)域內(nèi)判斷生物體內(nèi)兩個(gè)事物之間有無關(guān)聯(lián)及關(guān)聯(lián)性質(zhì)的唯一可行的方法。最經(jīng)典的設(shè)計(jì)類型是RCT，其方法在中醫(yī)藥臨床研究中已得到了廣泛應(yīng)用，尤其是在中藥新藥研究中。當(dāng)前，中醫(yī)藥療效評(píng)價(jià)主要就是基于新藥研究的經(jīng)典RCT模式。RCT設(shè)計(jì)的核心理念是將復(fù)雜問題簡(jiǎn)單化，基本邏輯是假設(shè)干預(yù)措施與結(jié)局指標(biāo)之間存在因果關(guān)聯(lián)，基本原則是通過隨機(jī)、對(duì)照、重復(fù)性，來證明“因果關(guān)系”和準(zhǔn)確回答“為什么”。RCT設(shè)計(jì)采用求異法(對(duì)照法)和隨機(jī)方法。對(duì)照法即在研究干預(yù)措施對(duì)研究對(duì)象的影響時(shí)，試驗(yàn)組和對(duì)照組除了這種干預(yù)措施不同之外，其他試驗(yàn)條件都相同。采用干預(yù)措施處理的就是試驗(yàn)組，沒有采用的就是對(duì)照組。除去其他試驗(yàn)條件的影響后，對(duì)研究對(duì)象影響的差異就是干預(yù)措施的療效。為確保試驗(yàn)組、對(duì)照組試驗(yàn)結(jié)果的合理性，對(duì)影響試驗(yàn)的其他相關(guān)因素兩組應(yīng)均處于相同理想狀態(tài)，這樣便于排除因其他因素的存在而影響、干擾試驗(yàn)結(jié)果的可能。隨機(jī)法可以使試驗(yàn)組、對(duì)照組之間的混雜因素分布均衡，保證組間均衡性，如性別、年齡、病情、病程等因素的均衡可比。RCT設(shè)計(jì)隨訪過程中嚴(yán)格執(zhí)行既定的方案保證重復(fù)性，包括干預(yù)方案統(tǒng)一、合并用藥限制、盲法等。RCT設(shè)計(jì)的主要目的在于用簡(jiǎn)單的因果關(guān)系解釋生物體內(nèi)兩個(gè)或多個(gè)事物之間的關(guān)聯(lián)，因此RCT對(duì)研究對(duì)象要求盡可能地納入同質(zhì)性人群。RCT上述的設(shè)計(jì)理念將復(fù)雜問題簡(jiǎn)單化，滿足了邏輯學(xué)、流行病群體概率論的因果研究模式要求，但其近似于理想條件下的研究結(jié)果背離了真實(shí)的臨床環(huán)境下的臨床實(shí)踐規(guī)律，其適用性受到了限制。因此，其高級(jí)別的臨床證據(jù)實(shí)際應(yīng)用價(jià)值受到了越來越多的質(zhì)疑。

1.2局限性RCT設(shè)計(jì)原理的局限性：(1)特異效應(yīng)不代表綜合效應(yīng)，經(jīng)典的RCT通常要求研究對(duì)象患單一疾病，采用標(biāo)準(zhǔn)治療和單一干預(yù)措施，從而評(píng)價(jià)干預(yù)措施在理想狀態(tài)下的特異效應(yīng)，真實(shí)世界中，患者常罹患多種疾病，同時(shí)接受多種治療，最終的療效是被研究的干預(yù)措施與其他各種處理因素的綜合效應(yīng)。(2)群體效應(yīng)難以對(duì)應(yīng)個(gè)體效應(yīng)，即便某臨床患者符合RCT研究對(duì)象的條件，試驗(yàn)獲得的成組受試者對(duì)措施的平均效應(yīng)也不代表當(dāng)前患者對(duì)該措施的效應(yīng)。(3)RCT的研究總體過于寬泛，無法應(yīng)對(duì)臨床個(gè)性化治療，試驗(yàn)判定有效的藥物對(duì)某位患者未必有效，無法指導(dǎo)臨床個(gè)性化治療，不考慮個(gè)性化治療，患者得不到最佳個(gè)人治療，不符合醫(yī)德。(4)RCT的研究總體過于狹窄，很多RCT難以實(shí)施，限定某疾病的分型、分期，考慮患者的年齡、性別、合并癥，甚至考慮藥物基因組學(xué)問題，需要實(shí)施無數(shù)個(gè)RCT，這似乎又難以完成。另外，臨床研究背景不一致，不符合臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)原則。(5)RCT很難對(duì)結(jié)局性指標(biāo)做出評(píng)價(jià)，中醫(yī)藥臨床多以慢性病的治療為主，多需要經(jīng)過長(zhǎng)期治療才能體現(xiàn)出療效。因此，終點(diǎn)結(jié)局指標(biāo)最能體現(xiàn)中醫(yī)藥的臨床療效，并且終點(diǎn)結(jié)局指標(biāo)與患者最為相關(guān)，對(duì)臨床決策最具參考價(jià)值，但其干預(yù)周期較長(zhǎng)，長(zhǎng)時(shí)間的干預(yù)會(huì)遇到依從性、倫理學(xué)、經(jīng)濟(jì)學(xué)的挑戰(zhàn)。這些難以克服的問題會(huì)使試驗(yàn)本身無法進(jìn)行，導(dǎo)致試驗(yàn)結(jié)果可靠性不足。(6)RCT很難對(duì)受患者意愿影響的指標(biāo)做出客觀評(píng)價(jià)。(7)RCT強(qiáng)制實(shí)施的標(biāo)準(zhǔn)化中醫(yī)診療方案直接改變參加試驗(yàn)的醫(yī)生自身的習(xí)慣性診療行為。(8)安慰劑和盲法難以實(shí)現(xiàn)，安慰劑會(huì)遇到倫理學(xué)限制，中醫(yī)藥干預(yù)措施種類繁多，實(shí)施方法、藥物或治療手段等差異很大，因此，很多時(shí)候盲法無法實(shí)施。(9)RCT忽略了醫(yī)生與患者的溝通交流對(duì)中醫(yī)診治過程的幫助，良好醫(yī)患關(guān)系在臨床療效中的作用被忽略。

總之，RCT的這種簡(jiǎn)單化、理想化的設(shè)計(jì)以及由此產(chǎn)生的局限性，使其難以應(yīng)對(duì)干預(yù)手段的復(fù)雜性、治療的個(gè)性化問題，實(shí)施過程中會(huì)遇到倫理學(xué)、依從性、經(jīng)濟(jì)學(xué)的挑戰(zhàn)。在對(duì)結(jié)局性指標(biāo)評(píng)價(jià)時(shí)存在難以克服的困難。在中醫(yī)的臨床研究中呈現(xiàn)出科學(xué)性強(qiáng)，可操作性差，適應(yīng)性不足，難以形成指導(dǎo)臨床個(gè)性化治療的證據(jù)。

2研究方法從理想世界到真實(shí)世界

真實(shí)世界是相對(duì)于理想世界的，1993年“RWS” 這一概念被Kaplan等[1]首次提出。真實(shí)世界的研究因更注重臨床實(shí)際的應(yīng)用情況，從此，受到了許多研究者的追捧。所謂“RWS”即運(yùn)用流行病學(xué)的研究方法，在真實(shí)無偏倚或偏倚較少的人群中，對(duì)某種或某些干預(yù)措施(包括診斷、治療、預(yù)后)的實(shí)際應(yīng)用情況進(jìn)行研究[2]。

2.1基于流行病學(xué)研究設(shè)計(jì)的實(shí)踐RCT本身的局限性使其在臨床實(shí)踐中遇到許多問題。方法學(xué)家們開始應(yīng)用適應(yīng)臨床實(shí)際情況的基于流行病學(xué)的研究設(shè)計(jì)，如同期非隨機(jī)對(duì)照設(shè)計(jì)、Zelen設(shè)計(jì)、實(shí)用性隨機(jī)對(duì)照設(shè)計(jì)、病例隨訪序列設(shè)計(jì)等。

2.1.1同期非隨機(jī)對(duì)照設(shè)計(jì)同期非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(non-randomized concurrent controlled trial,NRCCT)的試驗(yàn)組和對(duì)照組的受試者不是采用隨機(jī)方法分組，而是由患者或醫(yī)生根據(jù)病情及有關(guān)因素人為地指定試驗(yàn)組或?qū)φ战M，并進(jìn)行同期的對(duì)照試驗(yàn)。NRCCT常用來比較臨床不同干預(yù)措施的效果。解決問題：不干預(yù)研究者治療行為，尊重受試者選擇權(quán)利，可增加醫(yī)生和患者的積極性、依從性，方案的實(shí)施難度較RCT明顯降低。局限性：該試驗(yàn)在研究對(duì)象的分組分配上，由于人為的因素，存在選擇性偏移，基線缺乏可比性；在研究過程中也難以用盲法評(píng)價(jià)試驗(yàn)結(jié)果，造成過多已知和未知的偏倚影響觀測(cè)結(jié)果的真實(shí)性。但是大樣本的NRCCT仍有重要價(jià)值。

2.1.2歷史對(duì)照設(shè)計(jì)歷史對(duì)照研究(historial control trial,HCT)亦稱不同病例前后對(duì)照研究(before-after study in different patients)，在這種研究中試驗(yàn)組是現(xiàn)在患某病的患者，對(duì)其采用新的治療方法，而對(duì)照組則是本單位以前的治療病例檔案，或者是醫(yī)學(xué)期刊上其他單位作者發(fā)表的同類論文數(shù)據(jù)。這種不同時(shí)間、不同病例的對(duì)照被稱為HCT。解決問題：已知試驗(yàn)措施優(yōu)于對(duì)照措施，可不施加對(duì)照措施；不干預(yù)研究者治療行為，尊重受試者選擇權(quán)利，可增加醫(yī)生和患者的積極性、依從性，方案的實(shí)施難度較RCT明顯降低；可以減少一半的樣本量，不涉及倫理學(xué)問題，節(jié)省時(shí)間和資金。局限性：試驗(yàn)在研究對(duì)象選擇上可能存在研究者傾向性選擇，所以存在選擇性偏移；在研究過程無盲法評(píng)價(jià)試驗(yàn)結(jié)果，造成許多已知和未知的偏倚影響觀測(cè)結(jié)果的真實(shí)性；由于HCT是非隨機(jī)、非同期的對(duì)照研究，事先未經(jīng)過嚴(yán)密的科研設(shè)計(jì)，所以有人認(rèn)為HCT不屬于嚴(yán)格定義的科研設(shè)計(jì)方法，不相信HCT的結(jié)果。有學(xué)者指出，對(duì)非控制的HCT而言，研究者與受試者對(duì)新療法有顯著或中等程度的偏愛發(fā)生在87%的研究中，醫(yī)生均想證明新療法有效[3]。正是由于這種人為的偏愛，使過去許多通過HCT認(rèn)為有效的方法，最后被嚴(yán)格的RCT所否定。

2.1.3自身對(duì)照設(shè)計(jì)不單獨(dú)設(shè)對(duì)照組，僅比較同一研究對(duì)象試驗(yàn)前后觀察指標(biāo)的差異，說明臨床干預(yù)措施的效果。解決問題：已知試驗(yàn)措施優(yōu)于對(duì)照措施，可不施加對(duì)照措施；解決了RCT試驗(yàn)的組間均衡問題，自身對(duì)照不存在組間個(gè)體差異；不干預(yù)研究者治療行為，尊重受試者選擇權(quán)利，可增加醫(yī)生和患者的積極性、依從性，方案的實(shí)施難度較與RCT明顯降低。局限性：無平行對(duì)照難以解決由于疾病自身的特點(diǎn)，包括自愈、進(jìn)行性加重等形成的偏異；僅適用于病程長(zhǎng)、病情穩(wěn)定、起效快、易恢復(fù)的慢性病療效評(píng)價(jià)。

2.1.4交叉試驗(yàn)設(shè)計(jì)將研究對(duì)象隨機(jī)分為兩組，一組接受試驗(yàn)措施、一組作為對(duì)照組，一個(gè)療程后，兩組經(jīng)過一個(gè)洗脫期，改變處理措施，繼續(xù)觀察一個(gè)療程后比較措施的效果。解決問題：即有自身對(duì)照又有同期的隨機(jī)對(duì)照，從理論上講是最科學(xué)、最合理的試驗(yàn)，更好地解決了組間均衡性問題。局限性：僅適用于病程長(zhǎng)、病情穩(wěn)定、起效快、易恢復(fù)的慢性病療效評(píng)價(jià)。

2.1.5Zelen設(shè)計(jì)Zelen設(shè)計(jì)是美國(guó)哈佛大學(xué)衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)系創(chuàng)始人、美國(guó)科學(xué)院院士Zelen[4]在傳統(tǒng)RCT設(shè)計(jì)方案的基礎(chǔ)上，提出了新的臨床試驗(yàn)分組方案，即Zelen設(shè)計(jì)，也有人將其稱為“預(yù)先隨機(jī)設(shè)計(jì)”或“隨機(jī)征求許可設(shè)計(jì)”。 解決問題：充分尊重了研究對(duì)象的知情權(quán)和選擇權(quán)，較RCT更具有人性化，解決了RCT無法保障的知情同意權(quán)缺點(diǎn)。通過Zelen設(shè)計(jì)而接受處理的研究對(duì)象都事先獲得了知情同意，在一定程度上避免了倫理學(xué)方面的爭(zhēng)議。局限性：研究對(duì)象容易受到研究者的影響而出現(xiàn)被試行為偏倚等弊端。

2.1.6考慮患者偏好的部分隨機(jī)試驗(yàn)設(shè)計(jì)國(guó)內(nèi)中醫(yī)藥療法的文化背景，前往中醫(yī)院就診的患者對(duì)干預(yù)措施的選擇往往是存在偏好的?；颊叩囊庠笗?huì)在一定程度上夸大或減低所評(píng)價(jià)療法的實(shí)際療效，尤其當(dāng)所評(píng)結(jié)局是以主觀報(bào)告為主時(shí)，患者的意愿會(huì)影響治療效果[5]。Brewin等[6]在1989年提出了一種新的研究模式，即考慮患者偏好的部分隨機(jī)臨床試驗(yàn)(partiallly randomized patient preference trial,PRPP)。解決問題：該設(shè)計(jì)在療效評(píng)價(jià)時(shí)考慮受試者的意愿，能對(duì)治療效果受患者意愿影響的研究給予科學(xué)的評(píng)價(jià)；另外能使因存在對(duì)干預(yù)措施的偏好而不愿參與RCT的患者加入到試驗(yàn)中來，較好地反映真實(shí)世界患者的治療效果。局限性：對(duì)療效受患者意愿影響不大或不受影響的研究不適合該研究方法。

2.1.7實(shí)用性隨機(jī)對(duì)照設(shè)計(jì)當(dāng)傳統(tǒng)的RCT遇到方法學(xué)上的挑戰(zhàn)和局限性時(shí)，國(guó)際上一些RCT方法學(xué)專家對(duì)RCT開始修正發(fā)展思路、變通研究設(shè)計(jì)，以使RCT研究方法能夠更好地與臨床實(shí)踐相結(jié)合，其提出了另一種試驗(yàn)方法，即實(shí)用性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(pragmatic randomized controlled tria1,PCT)，也有翻譯成“實(shí)效型”或“實(shí)用型”RCT。PCT設(shè)計(jì)主要考慮到經(jīng)典RCT諸多限制引起其結(jié)果適用性不足，其設(shè)計(jì)目的在于使研究盡可能地接近臨床的實(shí)際情況，其不足在于犧牲設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)和精密性。由于其方法學(xué)特點(diǎn)較為適用于中醫(yī)干預(yù)的特點(diǎn)，值得在中醫(yī)藥臨床療效評(píng)價(jià)中推廣應(yīng)用。解決問題：RCT設(shè)計(jì)有嚴(yán)格的受試者條件和干預(yù)措施的控制，最大限度提升內(nèi)部真實(shí)性，而PCT盡量少設(shè)定受試者標(biāo)準(zhǔn)和干預(yù)措施控制標(biāo)準(zhǔn)，以實(shí)現(xiàn)結(jié)果的可推廣性；PCT的設(shè)計(jì)反映出真實(shí)臨床實(shí)踐過程中患者之間的變異，良好的醫(yī)患關(guān)系體現(xiàn)的臨床療效，目的在于幫助解決臨床實(shí)踐中對(duì)不同治療措施該如何選擇的問題；與RCT相比可以解決結(jié)局評(píng)價(jià)問題；研究結(jié)果的實(shí)用性優(yōu)于RCT，根據(jù)患者的意愿分組，尊重患者的選擇和價(jià)值觀，允許醫(yī)生適度地調(diào)整治療方案，不要求盲法可以保持中醫(yī)臨床診療過程的人性化特點(diǎn)，并體現(xiàn)良好的醫(yī)患關(guān)系，形成醫(yī)患之間的診治同盟，使試驗(yàn)結(jié)果更能體現(xiàn)出臨床的實(shí)際效果；可以納入同時(shí)患有其他疾病或服用其他藥物或接受其他治療的研究對(duì)象[7]。局限性：難以解決個(gè)性化治療，資料分析有難度，單因素分析不能使用，需多因素分析，調(diào)整變量關(guān)系，要實(shí)現(xiàn)資料的完美分析，需要臨床專家和統(tǒng)計(jì)學(xué)專家在方案設(shè)計(jì)和統(tǒng)計(jì)分析中實(shí)現(xiàn)完美結(jié)合。

2.1.8病例隨訪序列設(shè)計(jì)收集某病患者的人口學(xué)資料、體征、診斷試驗(yàn)結(jié)果、疾病診斷、治療措施，直至治療結(jié)朿，用該數(shù)據(jù)評(píng)價(jià)臨床干預(yù)措施對(duì)該病患者的臨床療效。該設(shè)計(jì)方法資料的收集過程完全在臨床自然狀態(tài)下，患者無需任何入遷和排除條件，醫(yī)生們完全按自己的習(xí)慣診治患者，所有與診斷和療效有關(guān)的變量皆可記錄。解決問題：臨床實(shí)用性極強(qiáng)，甚至能指導(dǎo)個(gè)性化治療。局限性：需要樣本含量較大，只能借助網(wǎng)絡(luò)、數(shù)據(jù)庫(kù)形成大數(shù)據(jù)。統(tǒng)計(jì)分析難度大，最好用數(shù)學(xué)網(wǎng)絡(luò)模型。

2.2醫(yī)學(xué)模式的轉(zhuǎn)變促進(jìn)研究方法轉(zhuǎn)變西方醫(yī)學(xué)模式從經(jīng)驗(yàn)醫(yī)學(xué)到循證醫(yī)學(xué)轉(zhuǎn)變，促進(jìn)了醫(yī)學(xué)研究模式從個(gè)案研究到流行病學(xué)概率因果論的群體研究模式轉(zhuǎn)換。隨著臨床實(shí)踐深入，研究方法為了能夠更好地與臨床實(shí)踐相結(jié)合，研究結(jié)果在臨床實(shí)踐中更好地得到推廣，RWS理念近年來得到了大力提倡與發(fā)展。原有的設(shè)計(jì)方法如NRCCT、HCT、自身對(duì)照試驗(yàn)等研究方法的實(shí)用性也逐漸被認(rèn)可。經(jīng)典的RCT研究模式已經(jīng)通過多種形式進(jìn)行完善、改進(jìn)。其實(shí)用性也大大加強(qiáng)。包括交叉設(shè)計(jì)、PRPP、PCT、病例序列研究等。研究的方法學(xué)經(jīng)歷了從觀察性的個(gè)案研究到RCT研究，最終到可將經(jīng)驗(yàn)醫(yī)學(xué)與循證醫(yī)學(xué)結(jié)合起來的觀察性研究，即由理想世界到真實(shí)世界回歸。最終使臨床的研究結(jié)果實(shí)用性增強(qiáng)，甚至用來指導(dǎo)個(gè)性化的治療。國(guó)外研究者開展了一系列相關(guān)的觀察性設(shè)計(jì)，設(shè)計(jì)的方法主要包括注冊(cè)研究、衡斷面研究、隊(duì)列研究[8-12]。

3中醫(yī)臨床研究的特點(diǎn)及其RWS實(shí)踐

3.1中醫(yī)臨床研究的特點(diǎn)(1)中醫(yī)具有復(fù)雜干預(yù)、個(gè)性化治療的特點(diǎn)。中醫(yī)講究整體觀、天人相應(yīng)，強(qiáng)調(diào)辨證論治，中醫(yī)治病因人、因時(shí)、因地而異。復(fù)雜干預(yù)、個(gè)性化治療貫穿于整個(gè)中醫(yī)臨床醫(yī)療活動(dòng)中，中醫(yī)所用的干預(yù)措施是以辨證論治為基礎(chǔ)的中藥治療，還包括針灸、推拿治療以及音樂、心理等輔助治療，其復(fù)雜之處體現(xiàn)為：疾病證候動(dòng)態(tài)演變，選方遣藥亦隨之調(diào)整，選方及其加減體現(xiàn)出中醫(yī)辨證論治的復(fù)雜干預(yù)、個(gè)性化治療特性。(2)結(jié)局性指標(biāo)能夠體現(xiàn)中醫(yī)的臨床療效。臨床試驗(yàn)結(jié)局有效性指標(biāo)主要包括終點(diǎn)結(jié)局指標(biāo)與替代指標(biāo)。終點(diǎn)結(jié)局符合中醫(yī)“治未病”防病治病的思想理念。因此，能夠更好反映中醫(yī)治療的有效性。

3.2中醫(yī)臨床研究適合RWS中醫(yī)復(fù)雜干預(yù)強(qiáng)調(diào)個(gè)性化治療，替代性指標(biāo)很難反映中醫(yī)的真實(shí)療效，結(jié)局性指標(biāo)最能體現(xiàn)中醫(yī)的療效。中醫(yī)干預(yù)的復(fù)雜性和結(jié)局性指標(biāo)長(zhǎng)時(shí)間隨訪很難保證隨機(jī)的執(zhí)行，并且往往會(huì)遇到倫理和依從性的挑戰(zhàn)。另外，RCT高級(jí)別的臨床證據(jù)實(shí)際應(yīng)用價(jià)值受到了越來越多的質(zhì)疑，而RWS更注重臨床實(shí)際的應(yīng)用情況。因此，中醫(yī)臨床研究適合RWS。

3.3中醫(yī)RWS實(shí)踐RWS引入國(guó)內(nèi)后，其相關(guān)方法很快被中醫(yī)學(xué)者引入并在中醫(yī)藥研究中應(yīng)用。中醫(yī)藥真實(shí)世界的研究是從新藥的上市后再評(píng)價(jià)開始的。2010年謝雁鳴團(tuán)隊(duì)運(yùn)用RWS方法開展中藥上市后再評(píng)價(jià)研究，先后對(duì)丹紅注射液、參麥注射液、喜炎平注射液、參附注射液、燈盞細(xì)辛注射液、疏血通注射液、參芪扶正注射液、丹參、苦碟子注射液進(jìn)行真實(shí)世界的上市后再評(píng)價(jià)。另外，開展了慢性阻塞性肺疾病、失眠、高血壓、腫瘤發(fā)病及中醫(yī)證候特點(diǎn)、過敏性紫癜發(fā)病及中醫(yī)候分布、急性胰腺炎合并用藥情況的臨床分析[13-16]。謝雁鳴團(tuán)隊(duì)研究涉及中醫(yī)發(fā)病、診療規(guī)律、證候特點(diǎn)、生存研究、中藥上市后再評(píng)價(jià)等領(lǐng)域。2012年范軍銘[17]針對(duì)中醫(yī)RWS方案設(shè)計(jì)、結(jié)局評(píng)價(jià)、混雜因素處理等問題，首次提出了利用傾向評(píng)分法構(gòu)建一種適合中醫(yī)藥臨床療效研究評(píng)價(jià)的研究與評(píng)價(jià)模式——CPOE模式，即以足夠樣本量的隊(duì)列研究(C)為基礎(chǔ)，以傾向評(píng)分法(P)為條件，以結(jié)局指標(biāo)(O)為金標(biāo)準(zhǔn)，充分把握暴露因素(E)水平劃分的4要素。

2013年劉保延[18]對(duì)真實(shí)世界中醫(yī)臨床科研做了系統(tǒng)論述。針對(duì)目前中醫(yī)臨床科研將復(fù)雜問題簡(jiǎn)單化、理想化來證明“因果關(guān)系”的設(shè)計(jì)原理，討論如何認(rèn)識(shí)真實(shí)世界中醫(yī)臨床科研方式。提出了“從臨床中來，到臨床中去”是真實(shí)世界中醫(yī)發(fā)展的基本模式。臨床科研一體化是真實(shí)世界中醫(yī)繼承創(chuàng)新的主要形式，也是中醫(yī)臨床科研范式的核心?！耙詳?shù)據(jù)為導(dǎo)向”是真實(shí)世界臨床科研范式的前提與技術(shù)關(guān)鍵。之后，其相關(guān)團(tuán)隊(duì)先后分別從構(gòu)建RWS技術(shù)平臺(tái)的組織管理策略；真實(shí)世界臨床科研中電子病歷數(shù)據(jù)的存儲(chǔ)；RWS倫理問題及策略；開展真實(shí)世界中醫(yī)藥效果比較研究的關(guān)鍵問題及對(duì)策；基于共享系統(tǒng)的真實(shí)世界中醫(yī)臨床研究范式初步實(shí)施方案的設(shè)計(jì)；真實(shí)世界中醫(yī)臨床研究范式的人才培養(yǎng)；結(jié)局管理及其在真實(shí)世界中醫(yī)臨床研究中的應(yīng)用；開展RWS涉及的各個(gè)方面及關(guān)鍵問題；構(gòu)建中醫(yī)臨床術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)真實(shí)世界規(guī)范化應(yīng)用技術(shù)體系的思考；真實(shí)世界中醫(yī)臨床診療信息數(shù)據(jù)化實(shí)施與質(zhì)量控制等層面進(jìn)行系統(tǒng)探討和研究[19-27]。

另外，國(guó)內(nèi)一些中醫(yī)研究者也對(duì)中醫(yī)真實(shí)世界的研究提出了自己的見解：何偉[28]認(rèn)為，中醫(yī)辨證論治、綜合療法的優(yōu)勢(shì)特色，只有在真實(shí)世界的條件下，才能充分地得到實(shí)施和發(fā)揮。因此，以RWS設(shè)計(jì)結(jié)合大數(shù)據(jù)時(shí)代特征及研究理念、綜合評(píng)價(jià)中醫(yī)藥個(gè)體化臨床療效具有重要意義。崔京艷等[29]認(rèn)為，在RWS框架內(nèi)，臨床和科研在形式上是分開的，日常的臨床實(shí)踐活動(dòng)主要是為了更有效地診療疾病，科研的創(chuàng)新理論和方法則是為了臨床更好的療效，而更有效的診療實(shí)踐又會(huì)產(chǎn)生新的科研所需信息。中醫(yī)臨床科研一體化是實(shí)現(xiàn)中醫(yī)真實(shí)世界臨床科研的途徑。

總之，國(guó)內(nèi)RWS剛剛開始，側(cè)重于觀察性研究，通過“真實(shí)世界大樣本”來反映真實(shí)世界總體。臨床試驗(yàn)關(guān)注效力研究，而RWS則關(guān)注效果研究。RWS所需樣本含量較大，大多時(shí)候需借助網(wǎng)絡(luò)、數(shù)據(jù)庫(kù)形成大數(shù)據(jù)；統(tǒng)計(jì)分析難度大，需借助多因素分析，如回歸、傾向評(píng)分等處理協(xié)變量；關(guān)系研究多應(yīng)用數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)。因此，中醫(yī)真實(shí)世界的研究方法、技術(shù)急需進(jìn)一步提高。

4討論

4.1經(jīng)驗(yàn)醫(yī)學(xué)與偱證醫(yī)學(xué)結(jié)合為中醫(yī)臨床研究提供思路RCT諸多局限性使其無法滿足中醫(yī)臨床研究復(fù)雜干預(yù)、個(gè)性化治療和結(jié)局評(píng)價(jià)的臨床研究特點(diǎn)。因此，RCT無法解決中醫(yī)臨床療效評(píng)價(jià)的個(gè)性化用藥問題。對(duì)于中醫(yī)辨證論治、綜合療法的優(yōu)勢(shì)特色，只有在真實(shí)世界的條件下，才能得到充分實(shí)施和發(fā)揮。隨著大數(shù)據(jù)時(shí)代的來臨，中醫(yī)真實(shí)世界實(shí)踐的大數(shù)據(jù)產(chǎn)生科學(xué)的結(jié)論，將研究結(jié)論轉(zhuǎn)化為用來指導(dǎo)臨床實(shí)際的個(gè)性化治療變成一種現(xiàn)實(shí)。付玲等[30]認(rèn)為RWS在評(píng)價(jià)指標(biāo)上主張應(yīng)用具有廣泛臨床意義的結(jié)局指標(biāo)，干預(yù)手段上主張綜合、個(gè)性化治療，不主張專病專藥、專病專方，這與中醫(yī)的“整體觀念”“辨證論治”及中醫(yī)豐富的治療手段相契合。田峰等[31]認(rèn)為，RWS中，研究者傾向于在超大樣本量和廣泛人群的基礎(chǔ)上開展長(zhǎng)期評(píng)價(jià)，注重有臨床意義的結(jié)局指標(biāo)。筆者認(rèn)為，RWS為中醫(yī)研究個(gè)性化的治療、注重結(jié)局評(píng)價(jià)提供了一個(gè)很好的方法。近年來，RWS正越來越多地應(yīng)用到臨床研究中，可將經(jīng)驗(yàn)醫(yī)學(xué)與循證醫(yī)學(xué)結(jié)合起來，臨床試驗(yàn)和RWS是承啟關(guān)系，前者的結(jié)果需要后者的進(jìn)一步驗(yàn)證及拓展，二者綜合考慮才是最佳選擇。

4.2大數(shù)據(jù)時(shí)代促進(jìn)中醫(yī)RWS大數(shù)據(jù)時(shí)代科學(xué)計(jì)算已成為銳利的工具。以往更關(guān)注臨床醫(yī)療實(shí)踐，中醫(yī)長(zhǎng)期以來很難被西方醫(yī)學(xué)認(rèn)可，因?yàn)橹嗅t(yī)與西方醫(yī)學(xué)的視角和思維方式完全不同。中醫(yī)學(xué)所重視的相關(guān)關(guān)系陰陽五行符合大數(shù)據(jù)時(shí)代RWS模式對(duì)相關(guān)關(guān)系的認(rèn)識(shí)，不再關(guān)注精確的因果關(guān)系，而是多因素復(fù)雜關(guān)系。而這種復(fù)雜關(guān)系正是中醫(yī)認(rèn)識(shí)機(jī)體及機(jī)體與環(huán)境關(guān)系的改變導(dǎo)致的平衡與和諧破壞的病因。因此，計(jì)算機(jī)、互聯(lián)網(wǎng)、數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)應(yīng)用的大數(shù)據(jù)時(shí)代為中醫(yī)復(fù)雜關(guān)系的RWS提供了可能。目前，臨床科研一體化病歷[18]、研究型門診[32]就是基于大數(shù)據(jù)時(shí)代對(duì)“真實(shí)世界中醫(yī)臨床科研”的一種探索。大數(shù)據(jù)時(shí)代為中醫(yī)的臨床RWS提供了機(jī)遇和挑戰(zhàn)。將RWS引入中醫(yī)藥科研是一個(gè)嶄新的研究方向，特別是大數(shù)據(jù)時(shí)代的出現(xiàn)，為經(jīng)驗(yàn)醫(yī)學(xué)與偱證醫(yī)學(xué)的結(jié)合提供了契機(jī)，在保存中醫(yī)特色的同時(shí)，又不失中醫(yī)藥科研的科學(xué)性，取得符合真實(shí)臨床情況的科研成果，使中醫(yī)被西方醫(yī)學(xué)所認(rèn)可，從而推動(dòng)中醫(yī)藥走向世界。

作者貢獻(xiàn)：崔偉鋒負(fù)責(zé)撰寫論文；王素花、劉振威負(fù)責(zé)收集資料；王會(huì)麗負(fù)責(zé)審校；范軍銘負(fù)責(zé)設(shè)計(jì)、方法指導(dǎo)，為文章負(fù)責(zé)。

本文無利益沖突。

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(本文編輯：崔沙沙)

Method and Practice of Real-world Clinical Research of Traditional Chinese Medicine

CUIWei-feng,WANGSu-hua,WANGHui-li,etal.

HenanInstituteofTraditionalChineseMedicine,Zhengzhou450004,China

【Abstract】The paper discussed the transition of clinical research method from ideal world to real world,introduced the particularities of the clinical research of TCM,and reviewed the practice of real-world study (RWS) of TCM.By analyzing the advantages of RWS in the evaluation of clinical efficacy of TCM treatment,we concluded that RWS is superior to RCT in the clinical research of TCM.RWS provides solutions for complex TCM intervention and the evaluation of the advantages of TCM treatment of chronic diseases.The application of RWS in the clinical research of TCM provides an opportunity for the combination of empirical medicine and evidence-based medicine,promoting the widespread application of TCM in the world.

【Key words】Medicine,Chinese traditional;Real-world study;Biomedical research

基金項(xiàng)目：國(guó)家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目(69788090)；國(guó)家科技重大專項(xiàng)課題(2012ZX10005010-004)；河南省領(lǐng)軍人才項(xiàng)目(2014-10)；廣西中醫(yī)藥管理局科技專項(xiàng)(GZLC14-13)；河南省科技攻關(guān)項(xiàng)目(162102310063)

通信作者：范軍銘，450004河南省鄭州市，河南省中醫(yī)藥研究院；E-mail：642596880@qq.com

【中圖分類號(hào)】R 24

【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A

doi：10.3969/j.issn.1007-9572.2016.13.025

(收稿日期：2016-01-15；修回日期：2016-03-22)

·中醫(yī)·中西醫(yī)結(jié)合研究·

【編者按】中醫(yī)藥是中華民族的寶貴財(cái)富，為中華民族的繁衍昌盛做出了巨大貢獻(xiàn)。傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)的治療理念正逐漸為世界所接受，傳統(tǒng)醫(yī)藥受到國(guó)際社會(huì)越來越多的關(guān)注，世界范圍內(nèi)對(duì)中醫(yī)藥的需求日益增長(zhǎng)，這為中醫(yī)藥的發(fā)展提供了廣闊的空間。但中醫(yī)藥的臨床研究由于其復(fù)雜性干預(yù)、個(gè)性化治療、結(jié)局性評(píng)價(jià)等并不適合進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，為此，崔偉峰等對(duì)真實(shí)世界中醫(yī)臨床研究方法進(jìn)行了探索，并探討了傾向評(píng)分法在中醫(yī)藥臨床研究中的應(yīng)用與實(shí)踐，以期促進(jìn)中醫(yī)藥臨床研究的進(jìn)一步發(fā)展。