Tim-3/Gal-9信號(hào)通路參與妊娠的研究進(jìn)展①

何澤現(xiàn)　趙富璽

(山西醫(yī)科大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，太原030001)

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Tim-3/Gal-9信號(hào)通路參與妊娠的研究進(jìn)展①

何澤現(xiàn)趙富璽②

(山西醫(yī)科大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，太原030001)

成功的妊娠依賴于母體對(duì)胎兒的免疫耐受。近年來研究證實(shí)：Tim-3/Gal-9信號(hào)通路通過抑制Th1細(xì)胞的活性、Th17細(xì)胞的分化和功能以及促進(jìn)Th2細(xì)胞的功能，調(diào)節(jié)T細(xì)胞亞群平衡和誘導(dǎo)外周免疫耐受。Tim-3/Gal-9信號(hào)通路在母胎界面和妊娠中的功能已經(jīng)在人和動(dòng)物模型中有較多報(bào)道。本文將從Tim-3/Gal-9信號(hào)通路調(diào)節(jié)T細(xì)胞平衡這一生物學(xué)功能著手，闡明其在母胎免疫耐受的誘導(dǎo)和維持以及妊娠相關(guān)疾病中的作用和機(jī)制，并探索潛在的治療價(jià)值。

1　Tim-3/Gal-9信號(hào)通路分子組成和表達(dá)譜

1.1Tim-3分子的結(jié)構(gòu)特征McIntire等[1]發(fā)現(xiàn)Tim基因家族定位在小鼠11號(hào)染色體上，其之所以被命名為T細(xì)胞免疫球蛋白黏蛋白結(jié)構(gòu)域相關(guān)分子(T cell immunoglobulin and mucin domain-containing molecules，Tim)家族，由于其分子結(jié)構(gòu)中含有免疫球蛋白V區(qū)和黏蛋白區(qū)。目前已在人類染色體上發(fā)現(xiàn)了3個(gè)Tim基因，即：Tim-1、Tim-3和Tim-4，其中Tim-3位于5號(hào)染色體5q33.2[2]，由四個(gè)區(qū)段結(jié)構(gòu)組成：胞內(nèi)區(qū)、跨膜區(qū)、黏蛋白樣區(qū)和免疫球蛋白(Ig)樣區(qū)，其中與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)有關(guān)的是胞漿區(qū)，末端具有使酪氨酸磷酸化的結(jié)構(gòu)[3]。Tim-3以兩種形式存在：膜分子型(membrane anchored form of Tim-3，mTim-3)和可溶性形式(soluble form of Tim-3，sTim-3)，后者與前者相比缺失跨膜區(qū)，僅含有胞漿區(qū)、信號(hào)肽和免疫球蛋白V區(qū)[4]。

1.2Tim-3的表達(dá)譜Tim-3屬于Ⅰ型跨膜蛋白，是新發(fā)現(xiàn)的Tim家族成員，傳遞負(fù)性共刺激分子。最初Tim-3被認(rèn)為特異性表達(dá)于Th1細(xì)胞[2]，隨著研究的深入，該分子在其他免疫細(xì)胞(Th17、Treg、NK以及CD8+TCL細(xì)胞)表面也發(fā)現(xiàn)有不同程度的表達(dá)，參與自身免疫性疾病、移植免疫耐受和腫瘤免疫逃逸的發(fā)生和發(fā)展[3,5,6]。Tim-3除了在效應(yīng)T細(xì)胞上表達(dá)外，在先天性免疫細(xì)胞如：樹突狀細(xì)胞(Dendritic cell，DC)、單核巨噬細(xì)胞(Monocyte/macrophage,M/Mφ)、蛻膜基質(zhì)細(xì)胞(Decidual stromal cell,DSC)和小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞[7]等細(xì)胞上也有表達(dá)。Tim-3是耗竭性T細(xì)胞的重要標(biāo)記[8]?；赥im-3在母胎界面微環(huán)境中的表達(dá)特征，制定針對(duì)某些病理性妊娠的免疫治療方案具有較好前景。

1.3Tim-3的配體Tim-3的配體半乳糖凝集素-9(Galectin-9，Gal-9)，屬于S型半乳糖凝集素家族成員之一[9]。其表達(dá)譜很廣，在很多免疫細(xì)胞上面均有不同程度的表達(dá)，如靜息CD4+T細(xì)胞、CD4+CD25+Treg細(xì)胞、肥大細(xì)胞及小鼠脾臟中CD11c+DC和CD11b+F4/80+巨噬細(xì)胞，而在CD8+T細(xì)胞、B220+B細(xì)胞上面沒有檢測(cè)到表達(dá)。隨著T細(xì)胞的活化，Gal-9在免疫細(xì)胞上面的表達(dá)也發(fā)生動(dòng)態(tài)變化，如在Th1和Th2細(xì)胞上表達(dá)下調(diào)，而在CD4+CD25+Treg上持續(xù)高表達(dá)[4]，可能參與Treg細(xì)胞介導(dǎo)的免疫抑制作用，這種表達(dá)分布不一致的確切機(jī)制尚不清楚。另外，凝集素家族是一系列的糖偶聯(lián)蛋白，其功能是調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定和炎癥反應(yīng)[10]，而只有當(dāng)Gal-9與Tim-3結(jié)合后才能發(fā)揮上述功能。

2　Tim-3/Gal-9信號(hào)通路對(duì)T細(xì)胞亞群平衡調(diào)節(jié)作用

胚胎植入對(duì)母體子宮內(nèi)膜的調(diào)節(jié)作用表現(xiàn)在：一方面，在母胎界面局部微環(huán)境和全身免疫環(huán)境都隨之發(fā)生相應(yīng)的改變：從胚胎和子宮內(nèi)膜著床前期的準(zhǔn)備開始，首先子宮內(nèi)膜在孕酮直接或間接作用下，局部免疫細(xì)胞的成分發(fā)生變化，CD3+T細(xì)胞由45%下降到10%，其免疫細(xì)胞以CD56+CD16-NK細(xì)胞占主導(dǎo)。另一方面，發(fā)育良好的胚胎調(diào)節(jié)內(nèi)膜生物活性物質(zhì)產(chǎn)生并調(diào)節(jié)著床過程，使子宮內(nèi)膜進(jìn)一步做好接受胚泡植入的準(zhǔn)備。在這個(gè)過程中母胎界面是胚胎和母體之間相互識(shí)別、相互交流的重要場(chǎng)所，主要涉及非免疫細(xì)胞和免疫效應(yīng)細(xì)胞，其中非免疫細(xì)胞包括滋養(yǎng)層細(xì)胞、子宮蛻膜細(xì)胞和蛻膜基質(zhì)細(xì)胞；免疫效應(yīng)細(xì)胞主要有NK細(xì)胞(大顆粒淋巴細(xì)胞)、巨噬細(xì)胞、T 淋巴細(xì)胞和顆粒細(xì)胞,主要為前三種細(xì)胞。研究揭示：母胎界面的各種細(xì)胞之間相互作用，在調(diào)節(jié)滋養(yǎng)細(xì)胞浸潤(rùn)、胎盤植入和形成及母胎耐受中發(fā)揮重要作用。鑒于Tim-3主要表達(dá)在淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等細(xì)胞上，而Gal-9廣泛表達(dá)于APC(包括專職APC和非專職APC)，因此，Tim-3/Gal-9信號(hào)通路在調(diào)控母胎界面各細(xì)胞和細(xì)胞因子之間的平衡和誘導(dǎo)免疫耐受過程中發(fā)揮重要作用。

2.1Tim-3/Gal-9信號(hào)通路調(diào)控蛻膜基質(zhì)細(xì)胞和Th1/Th2平衡蛻膜是母體免疫系統(tǒng)直接接觸胎兒抗原、產(chǎn)生免疫反應(yīng)的部位，DSC是蛻膜中的主要細(xì)胞類型，其在胚胎植入和胎盤形成中發(fā)揮關(guān)鍵作用[11]。在孕早期，為了適應(yīng)滋養(yǎng)層的侵入，蛻膜要發(fā)生一系列的動(dòng)態(tài)變化，DSC對(duì)于妊娠作用除了傳統(tǒng)的代謝和支持外，還能誘導(dǎo)母體對(duì)胎兒抗原耐受和避免過度炎癥反應(yīng)發(fā)生。母體DSC通過上調(diào)Th2型細(xì)胞因子或阻斷Th1型細(xì)胞因子來避免脂多糖誘導(dǎo)流產(chǎn)發(fā)生[12]，提示DSC在維持妊娠中起一定作用。有報(bào)道，既往有自然流產(chǎn)史的早孕婦女其蛻膜的炎癥反應(yīng)增強(qiáng)。Wang等[13]研究表明，在流產(chǎn)患者的DSC上Tim-3表達(dá)低下，說明Tim-3參與妊娠的維持。另外，Tim-3保護(hù)DSC免受TLR誘導(dǎo)的凋亡，Tim-3通過抑制NF-κB的活化，抑制DCS產(chǎn)生INF-γ、TNF-α等促炎因子。Tim-3促進(jìn)DCS細(xì)胞分泌Th2型細(xì)胞因子，使母胎表面免疫細(xì)胞向Th2偏移，有利于免疫耐受的形成。體外阻斷Tim-3，脂多糖刺激后形成的炎癥反應(yīng)增強(qiáng)，使DSC的抑炎作用減弱，則說明Tim-3在成功妊娠中有重要作用，調(diào)節(jié)Th1/Th2之間的平衡向Th2偏移。因此，Tim-3/Gal-9信號(hào)通路可能是DSC調(diào)控母胎免疫耐受的重要作用機(jī)制，仍需更深入研究。

2.2Tim-3/Gal-9信號(hào)通路調(diào)控胎盤滋養(yǎng)細(xì)胞和Th1/Th2平衡母胎界面主要由絨毛外滋養(yǎng)細(xì)胞和母體蛻膜界面組成，滋養(yǎng)層細(xì)胞侵入子宮內(nèi)膜、調(diào)節(jié)胚胎植入；侵蝕母體血管，有助于建立子宮胎盤循環(huán)，為胎盤單位供應(yīng)血液、營(yíng)養(yǎng)，進(jìn)行氣體交換和清除代謝產(chǎn)物；滋養(yǎng)層細(xì)胞還分泌多種細(xì)胞因子，維持Th1/Th2平衡[14]。Wang等[15]研究發(fā)現(xiàn)胚胎滋養(yǎng)細(xì)胞能促進(jìn)蛻膜免疫細(xì)胞的產(chǎn)生，將CD8+T細(xì)胞與滋養(yǎng)細(xì)胞共培養(yǎng)后，增加蛻膜和外周血中Tim-3+PD-1+CD8+T細(xì)胞的比例，減少Tim-3-PD-1-CD8+T細(xì)胞的比例，說明胚胎滋養(yǎng)細(xì)胞攜帶母源抗原，上調(diào)Tim-3和PD-1在CD8+T細(xì)胞上的表達(dá)，使蛻膜中CD8+T細(xì)胞上Tim-3和PD-1共同表達(dá)水平上升；體外阻斷Tim-3或者PD-1減少蛻膜CD8+T細(xì)胞產(chǎn)生IL-4和IL-10，增加IFN-γ產(chǎn)生，從而破壞了Th1/Th2之間的平衡，影響母胎耐受的形成。

2.3Tim-3/Gal-9信號(hào)通路調(diào)控蛻膜巨噬細(xì)胞和Th1/Th2平衡CD14+蛻膜巨噬細(xì)胞(Decidual macrophage，DM)是人子宮蛻膜中主要的專職APC，正常妊娠過程中，盡管DM參與母胎耐受的形成，但確切機(jī)制尚未闡明。Tim-3作為一種負(fù)性調(diào)節(jié)分子，參與調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞的活性[2,16]。阻斷Tim-3信號(hào)通路可能抑制子宮蛻膜巨噬細(xì)胞的噬菌潛能，導(dǎo)致凋亡小體在子宮胎盤表面集聚，從而誘導(dǎo)局部免疫反應(yīng)[17]，這表明Tim-3抑制蛻膜巨噬細(xì)胞的功能。另外，近期有研究發(fā)現(xiàn)，Tim-3通過IgV區(qū)的FG環(huán)識(shí)別凋亡細(xì)胞，這對(duì)于噬菌細(xì)胞清除凋亡細(xì)胞很重要[18]。這項(xiàng)研究表明，在體內(nèi)和體外阻斷Tim-3信號(hào)通路，將減弱DM提呈凋亡細(xì)胞相關(guān)抗原的作用，從而加重母胎表面的炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致母胎免疫耐受失衡，然而其確切機(jī)理仍不清楚。在自身免疫性疾病演變過程中，巨噬細(xì)胞上Tim-3的表達(dá)呈動(dòng)態(tài)變化，其與巨噬細(xì)胞分化有關(guān)，組織中的巨噬細(xì)胞或者募集的單核細(xì)胞分化成兩種不同細(xì)胞亞型：M1和M2型巨噬細(xì)胞[19]。M1型巨噬細(xì)胞主要功能為促炎和參與組織損傷，而M2型巨噬細(xì)胞在削弱炎癥反應(yīng)中占主要作用；M1型巨噬細(xì)胞分泌IL-12參與Th1的分化，M2型巨噬細(xì)胞分泌IL-4參與Th2的分化[19]。Tim-3/Gal-9信號(hào)通路可能調(diào)控DM的分化和活性，從而介導(dǎo)母胎免疫耐受的形成。

2.4Tim-3/Gal-9信號(hào)通路調(diào)控母胎界面Th1/Th2/Th17/Treg免疫平衡在母胎界面免疫反應(yīng)發(fā)生過程中，T淋巴細(xì)胞是最主要的特異性免疫細(xì)胞，目前越來越多學(xué)者認(rèn)為：母胎免疫耐受和妊娠的維持與Th1/Th2/Th17/Treg免疫平衡密切相關(guān)[20]，然而其具體機(jī)制尚未闡明。那么Tim-3/Gal-9信號(hào)通路和Th1/Th2/Th17/Treg之間的免疫平衡與母胎免疫耐受之間的關(guān)系如何？大量研究表明：在母胎界面微環(huán)境中，Th2型細(xì)胞占優(yōu)勢(shì)，Th2型免疫細(xì)胞轉(zhuǎn)換是維持正常妊娠所必需的，反之，Th1型免疫轉(zhuǎn)換將導(dǎo)致妊娠失敗[21,22]。Tim-3與其配體Gal-9結(jié)合后，通過介導(dǎo)白介素誘導(dǎo)T細(xì)胞激酶(ITK)途徑促使Tim-3胞內(nèi)尾端結(jié)構(gòu)發(fā)生磷酸化[23]，使鈣離子內(nèi)流，誘導(dǎo)細(xì)胞調(diào)亡，發(fā)揮負(fù)向調(diào)節(jié)Th1介導(dǎo)的細(xì)胞免疫應(yīng)答功能。已有研究表明，在正常早孕期婦女外周血中Tim-3表達(dá)增加，其與Gal-9結(jié)合后，傳遞抑制信號(hào)，抑制Th1細(xì)胞，使母胎表面Th1/Th2細(xì)胞免疫反應(yīng)偏向Th2[24]。Chabtini等[17]發(fā)現(xiàn)，阻斷Tim-3將導(dǎo)致Th1細(xì)胞因子在母胎界面集聚，母體對(duì)胎兒產(chǎn)生排斥反應(yīng)。上述研究表明：在妊娠過程中，Tim-3/Gal-9信號(hào)通路介導(dǎo)母胎界面Th1/Th2之間的平衡以維持母胎免疫耐受。目前對(duì)于Tim-3/Gal-9信號(hào)通路調(diào)控Th17/Treg之間平衡罕見報(bào)道，但有研究發(fā)現(xiàn)，可溶性Gal-9將使Th17細(xì)胞分化減少[25]，然而，阻斷Tim-3使IL-17產(chǎn)生增加[26]，說明Tim-3/Gal-9信號(hào)通路調(diào)控Th17細(xì)胞的分化和功能。另外，Wang等[27]報(bào)道Tim-3分子能通過調(diào)節(jié)單核細(xì)胞IL-12/IL-23表達(dá)進(jìn)而下調(diào)炎癥細(xì)胞Th17的分化及其IL-17分泌，提示Tim-3對(duì)單核細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)發(fā)揮負(fù)性調(diào)控作用。在純化的CD4+T細(xì)胞或去除單核細(xì)胞的PBMC中，阻斷Tim-3后Th17細(xì)胞的比例增加，說明Tim-3/Gal-9信號(hào)通路調(diào)控Th17細(xì)胞免疫反應(yīng)。另外，有研究發(fā)現(xiàn)Tim-3+PD-1+Foxp3+Tregs細(xì)胞參與短期移植免疫耐受[5]，但是Tim-3/Gal-9信號(hào)通路在妊娠中對(duì)Th17/Treg平衡調(diào)控尚未見相關(guān)報(bào)道，仍需更深入研究。

3　Tim-3/Gal-9信號(hào)通路與病理妊娠

3.1Tim-3/Gal-9信號(hào)通路與子癇前期子癇前期(Pre-eclampsia，PE)是一種妊娠期特有疾病，該發(fā)病率為2%～8%[28]，始終是導(dǎo)致孕產(chǎn)婦死亡的主要原因之一。然而，其病因不明，所以臨床上對(duì)該病的預(yù)防和治療也缺乏有效手段。研究發(fā)現(xiàn)，母體外周和母胎界面效應(yīng)T細(xì)胞過度活化，Treg細(xì)胞減少或者功能減弱以及Th1/Th2/Th17/Treg免疫失衡與PE的發(fā)病有密切關(guān)系[20]。Miko等[29]關(guān)于早發(fā)型子癇前期的研究發(fā)現(xiàn)，與正常妊娠婦女相比，早發(fā)型子癇前期患者外周血中TCL細(xì)胞和CD56DimNK細(xì)胞的細(xì)胞毒性增強(qiáng)，Tim-3在T細(xì)胞、TCL細(xì)胞、NK細(xì)胞和CD56DimNK細(xì)胞上表達(dá)水平下降，而Gal-9+細(xì)胞比例增高，說明Gal-9/Tim-3信號(hào)通路在正常妊娠中發(fā)揮重要的免疫調(diào)節(jié)作用，改變Gal-9和Tim-3的表達(dá)使子癇前期患者體內(nèi)的炎癥反應(yīng)增強(qiáng)，包括激活Th1細(xì)胞。另外，目前研究只局限于檢測(cè)Tim-3和Gal-9在外周血T細(xì)胞上的表達(dá)情況，而缺乏對(duì)Treg細(xì)胞上的表達(dá)水平的檢測(cè)，由于Treg細(xì)胞與上述已研究的細(xì)胞的功能有所不同，因此，Tim-3/Gal-9信號(hào)通路與PE的發(fā)病關(guān)系有待于更深入和廣泛的研究。

3.2Tim-3/Gal-9信號(hào)通路與不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)復(fù)發(fā)性流產(chǎn)指20周前連續(xù)遭受3次或3次以上妊娠產(chǎn)物丟失，RSA的發(fā)病率在5%左右，且有逐年升高的趨勢(shì)[30]。目前復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的發(fā)生與解剖、遺傳、內(nèi)分泌、感染及自身抗體等因素有關(guān)。但仍有40%～50%復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者發(fā)病原因未明，稱為不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)(Unexplained recurrent spontaneous abortion，URSA)。目前關(guān)于URSA發(fā)病機(jī)理的研究主要集中在母胎免疫耐受上，而Th1/Th2/Th17/Treg之間的免疫失衡備受關(guān)注[30]。有關(guān)Tim-3/Gal-9信號(hào)通路在URSA發(fā)病機(jī)制中的作用尚不明確。Li等[31]研究復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者的絨毛和蛻膜發(fā)現(xiàn)，與正常早孕組相比，復(fù)發(fā)性流產(chǎn)組中Tim-3和Gal-9表達(dá)增高，血漿中IL-4表達(dá)降低，IL-12表達(dá)增高，表明Tim-3/Gal-9的過度表達(dá)與RSA的發(fā)病機(jī)制有關(guān)，可能與調(diào)節(jié)Th1/Th2平衡有關(guān)。另外，Wu等[32]研究發(fā)現(xiàn),URSA患者外周血中sTim-3與IFN-γ水平較正常早孕婦女高，sTim-3與INF-γ成正相關(guān)；URSA外周血中Gal-9與IL-4較正常早孕組降低,sTim-3 與IL-4成負(fù)相關(guān),sTim-3使Th1/Th2 平衡偏向Th1,其機(jī)制可能為sTim-9與Gal-9結(jié)合后削弱Tim-3/Gal-9信號(hào)通路傳遞負(fù)性抑制信號(hào)，從而參與URSA的發(fā)病，但確切機(jī)制尚未闡明。Tim-3/Gal-9信號(hào)通路對(duì)URSA的發(fā)病起一定作用，但確切機(jī)制尚需更深入的研究。

4　問題與展望

Tim-3及其配體Gal-9對(duì)母胎免疫耐受的形成和維持具有重要的調(diào)控作用。雖然目前對(duì)Tim-3/Gal-9信號(hào)通路在母胎免疫系統(tǒng)中發(fā)揮負(fù)性調(diào)節(jié)作用有一定認(rèn)識(shí)，但是，目前對(duì)于Tim-3/Gal-9信號(hào)通路在細(xì)胞免疫中的作用機(jī)制尚未闡明；Tim-3/Gal-9信號(hào)通路是否調(diào)控先天免疫應(yīng)答；Tim-3/Gal-9信號(hào)通路是否參與其他妊娠相關(guān)疾病(如妊娠期糖尿病、早產(chǎn)、妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥)；上述一系列研究尚未明確，需要我們對(duì)母胎免疫耐受的發(fā)生機(jī)制進(jìn)行更深入研究，對(duì)預(yù)防母胎免疫排斥和妊娠相關(guān)疾病的發(fā)生具有重要意義。Tim-3/Gal-9信號(hào)通路調(diào)控母胎界面多種細(xì)胞的功能，有望成為誘導(dǎo)母胎免疫耐受的關(guān)鍵靶位，為臨床治療奠定理論基礎(chǔ)。

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[收稿2016-01-12]

(編輯倪鵬)

10.3969/j.issn.1000-484X.2016.09.034

何澤現(xiàn)(1989年-)，女，在讀碩士，主要從事生殖與免疫方面研究。

及指導(dǎo)教師：趙富璽(1956年-)，男，教授，博士生導(dǎo)師，主要從事生殖與免疫方面的研究，E-mail：dtyzfx@163.com。

R392

A

1000-484X(2016)09-1391-04

①本文為國(guó)家自然科學(xué)基金(81170621)資助。

②山西大同大學(xué)免疫學(xué)研究所，大同037009。