正確認(rèn)識阿司匹林的不良反應(yīng)

汪 芳

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·述評·

正確認(rèn)識阿司匹林的不良反應(yīng)

汪 芳

為了提高對阿司匹林不良反應(yīng)的正確認(rèn)識，避開臨床使用誤區(qū)，本文簡述了阿司匹林常見及罕見的不良反應(yīng)，以及相應(yīng)的預(yù)防和處理策略。正確認(rèn)識阿司匹林不良反應(yīng)，有效進(jìn)行預(yù)防并規(guī)范使用阿司匹林，可以降低阿司匹林不良反應(yīng)的發(fā)生，并使獲益最大化。

阿司匹林；藥物毒性；綜述

汪芳.正確認(rèn)識阿司匹林的不良反應(yīng)[J].中國全科醫(yī)學(xué)，2016，19(32)：3897-3901.[www.chinagp.net]

WANG F.Correct understanding of side effects of aspirin[J].Chinese General Practice，2016，19(32)：3897-3901.

阿司匹林歷經(jīng)百年，在心血管病的預(yù)防和治療中處于不可動搖的基石地位，已被廣泛應(yīng)用于臨床實(shí)踐。然而，任何藥物均是一柄“雙刃劍”，治療獲益的同時，不良反應(yīng)也不容忽視。但盲目陷入“阿司匹林是不安全的”“阿司匹林易導(dǎo)致大出血”等誤區(qū)，對阿司匹林望而卻步的態(tài)度亦不可取。只有正確認(rèn)識阿司匹林的不良反應(yīng)，規(guī)范使用阿司匹林，合理預(yù)防與處理其帶來的不良反應(yīng)，才能有效避免危害，使獲益最大化。本文將通過回顧分析阿司匹林常見及罕見的不良反應(yīng)，以及臨床有效的預(yù)防和處理策略，為全面認(rèn)識阿司匹林的不良反應(yīng)提供參考建議。

1 消化道不良反應(yīng)

常見的阿司匹林不良反應(yīng)以消化道不良反應(yīng)為主，其中惡心、嘔吐、上腹部不適或疼痛等較為常見，長期或大劑量服用可導(dǎo)致消化道出血或潰瘍，但嚴(yán)重的消化道出血較為罕見。研究表明，阿司匹林引起的消化不良癥狀占20%，包括胃灼熱、反酸、惡心、腹脹、腹痛、胃部不適等[1]。另有研究表明，服用阿司匹林與安慰劑的患者上消化道潰瘍發(fā)生率分別為1.5%和1.3%(P=0.08)[2]。對22項(xiàng)研究進(jìn)行的薈萃分析顯示，與安慰劑比較，服用小劑量阿司匹林，每年每1 000例患者中僅增加消化道出血1.2例[3]。

1.1 消化道不良反應(yīng)發(fā)生機(jī)制 阿司匹林之所以會引起消化道不良反應(yīng)，一方面是因?yàn)槠鋵ο鲤つび芯植看碳ぷ饔?。阿司匹林可直接作用于胃黏膜的磷脂層，破壞胃黏膜的疏水保護(hù)屏障。當(dāng)阿司匹林在胃內(nèi)崩解時，使白三烯等細(xì)胞毒性物質(zhì)釋放增多，進(jìn)而刺激并損傷胃黏膜。此外，阿司匹林也可損傷腸黏膜屏障[4]。另一方面是因?yàn)榘⑺酒チ志哂腥碜饔?，也是消化道損傷的主要原因。前列腺素(prostaglandin,PG)能夠維持消化道黏膜上皮細(xì)胞的自我更新及微血管的血液流動，在消化道黏膜防御機(jī)制中發(fā)揮重要作用[5-6]。阿司匹林使環(huán)氧合酶(cyclooxygenase,COX)活性中心的絲氨酸乙?；?，抑制胃黏膜COX-1和COX-2活性，從而導(dǎo)致PG生成減少，引起消化道黏膜的損傷[4]。

1.2 與其他抗血小板藥物的比較 阿司匹林引起消化道不良反應(yīng)并非其特有作用，因?yàn)榭寡“逅幬锞嬖谙莱鲅L(fēng)險(xiǎn)，然而小劑量阿司匹林引起上消化道出血風(fēng)險(xiǎn)并不高于氯吡格雷和其他非甾體類抗炎藥(non-steroidal anti-inflammatory drugs,NSAIDs)[7]。納入19 185例患者的CAPRIE研究顯示，阿司匹林與氯吡格雷比較，二者任何出血事件發(fā)生率相似，分別為9.28%和9.27%；而阿司匹林消化道出血發(fā)生率稍高(2.66%與1.99%,P<0.05)，但該研究中阿司匹林的劑量較大，為325 mg/d[8]，非目前臨床常用的小劑量阿司匹林。另有回顧性研究顯示，阿司匹林與氯吡格雷引起消化道出血風(fēng)險(xiǎn)相似，相對危險(xiǎn)度分別為2.7和2.8[9]。氯吡格雷作為二磷酸腺苷(ADP)受體拮抗劑并不直接損傷消化道黏膜，但氯吡格雷可以影響潰瘍愈合，其通過抑制血小板衍生的生長因子和血小板釋放的血管內(nèi)皮生長因子，從而阻礙新生血管生成，加重已存在的消化道黏膜損傷[4]，氯吡格雷單藥引起消化道癥狀和出血的發(fā)生率分別約為15%和2%[8]。

小劑量阿司匹林與氯吡格雷對消化道不良反應(yīng)的影響是類似的，做好消化道不良反應(yīng)的預(yù)防工作十分重要。在應(yīng)用阿司匹林之前，首先應(yīng)該對消化道損傷高危人群進(jìn)行篩查。

1.3 消化道不良反應(yīng)危險(xiǎn)因素與高危人群識別 常見的消化道不良反應(yīng)高危人群包括：幽門螺桿菌(helicobacter pylori,Hp)感染者；雙聯(lián)抗血小板治療或合用抗凝藥物者；65歲以上的老年人；有消化道出血、潰瘍病史、消化不良或胃食管反流癥狀者；合用NSAIDs或糖皮質(zhì)激素者；此外，還包括吸煙、飲酒者等[4]。

Hp感染與消化道疾病的發(fā)生有關(guān)，我國Hp總感染率高達(dá)56.22%[10]。Hp感染可能增加阿司匹林相關(guān)消化道不良反應(yīng)：Hp陽性者使用阿司匹林發(fā)生十二指腸潰瘍的風(fēng)險(xiǎn)增加〔OR=18.5，95%CI(2.3，149.4)〕[1]。另外，抗血小板藥物聯(lián)合使用或抗血小板藥物與抗凝藥物聯(lián)合使用會使上消化道出血的風(fēng)險(xiǎn)增加2～7倍[11]。研究發(fā)現(xiàn)，阿司匹林單藥所致上消化道出血的風(fēng)險(xiǎn)為1.8〔95%CI(1.5,2.1)〕，阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷的風(fēng)險(xiǎn)為7.4〔95%CI(3.5,15.0)〕[11]。由于我國Hp感染率高，且目前雙聯(lián)抗血小板治療應(yīng)用廣泛，故給予抗血小板藥物治療時須提高警惕。

另外，老年患者也易發(fā)生阿司匹林相關(guān)消化道不良反應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn)，年齡每增加1歲，阿司匹林相關(guān)上消化道出血風(fēng)險(xiǎn)增加2.3%[12]。年齡≤65歲者使用小劑量阿司匹林(75 mg/d)消化性潰瘍穿孔的發(fā)生率為0.1‰，年齡>65歲者為1.07‰[13]。既往有消化道疾病病史的患者出現(xiàn)消化道不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)亦明顯增加，發(fā)生過消化性潰瘍出血的患者其危險(xiǎn)增加13倍[14]。

1.4 消化道不良反應(yīng)的處理 當(dāng)發(fā)生消化道不良反應(yīng)時，是否停用抗血小板藥物，需要根據(jù)消化道不良反應(yīng)的危險(xiǎn)和心血管病的危險(xiǎn)個體化評價(jià)。如果患者僅表現(xiàn)為消化不良癥狀，可不停用抗血小板藥物而給予抑酸藥；如患者發(fā)生活動性出血，常需停用抗血小板藥物直到出血情況穩(wěn)定。但患者因停用抗血小板藥物會增加血栓事件風(fēng)險(xiǎn)，尤其是急性冠脈綜合征、植入裸金屬支架1個月內(nèi)、植入藥物涂層支架6個月內(nèi)的患者，建議盡量避免完全停用抗血小板藥物。患者聯(lián)合使用多種抗血小板和抗凝藥物時，如果發(fā)生出血，應(yīng)考慮減少藥物種類和劑量。當(dāng)嚴(yán)重消化道出血威脅生命時，可能需要停用所有的抗凝藥物和抗血小板藥物[4]。

對于阿司匹林相關(guān)消化道不良反應(yīng)，通常選用質(zhì)子泵抑制劑(proton pump inhibitor,PPI)、H2受體拮抗劑(H2receptor antagonist,H2RA)和胃黏膜保護(hù)劑，不建議氯吡格雷替代阿司匹林治療。納入320例既往服用阿司匹林后發(fā)生消化道出血的患者，分別換用氯吡格雷(氯吡格雷組)或添加奧索美拉唑(阿司匹林聯(lián)合PPI組)治療，1年后氯吡格雷組再次發(fā)生消化道出血比例為8.6%，阿司匹林聯(lián)合PPI組為0.7%，顯著低于氯吡格雷組(P=0.001)[15]，所以PPI是預(yù)防和治療阿司匹林相關(guān)消化道不良反應(yīng)的首選藥物。

同時長期中斷抗栓治療將明顯增加心血管不良事件的風(fēng)險(xiǎn)[16]。經(jīng)過積極治療患者出血情況穩(wěn)定后，應(yīng)該考慮盡早恢復(fù)抗栓治療。阿司匹林相關(guān)消化道出血在經(jīng)過PPI治療和/或內(nèi)鏡下止血后，在嚴(yán)密監(jiān)測下至少觀察24 h，如沒有發(fā)生再出血，可重新開始抗血小板治療，但需與PPI聯(lián)合用藥，同時密切監(jiān)測患者出血復(fù)發(fā)的可能[4]。

所有需長期服用抗血小板藥物的患者建議檢測并根除Hp。目前推薦PPI、克拉霉素、阿莫西林加鉍劑的四聯(lián)療法，療程10～14 d 。其他可選方案包括三聯(lián)療法、序貫療法及個體化治療等[4]。

2 消化道以外不良反應(yīng)

2.1 顱內(nèi)出血 阿司匹林引起的顱內(nèi)出血十分罕見，研究表明,每年每1 000例患者中，發(fā)生出血性腦卒中不足0.4例[17]。對22項(xiàng)研究進(jìn)行的薈萃分析顯示，與安慰劑比較，使用阿司匹林引起的顱內(nèi)出血絕對風(fēng)險(xiǎn)增加率相當(dāng)?shù)?，僅為0.03%，即3 333例接受阿司匹林治療的患者，每年將增加1例顱內(nèi)出血事件[3]。發(fā)生顱內(nèi)出血后，如出血不能通過有效介入治療控制，需暫?？寡“逅幬?，但需與血栓事件風(fēng)險(xiǎn)權(quán)衡，特別是患者植入支架后。目前沒有逆轉(zhuǎn)多數(shù)抗血小板藥物活性的有效方法，輸注新鮮的血小板是唯一可行的方法。盡管輸血對臨床預(yù)后有不利影響，血流動力學(xué)穩(wěn)定、血紅蛋白水平低于70 g/L時輸血可獲益[18]。在術(shù)后2周出血完全控制后，應(yīng)繼續(xù)小劑量口服阿司匹林預(yù)防缺血性事件的發(fā)生[19]。

2.2 顱外出血及其他 阿司匹林引起顱外出血亦罕見。2009年抗栓臨床試驗(yàn)協(xié)作組(Antithrombotic Trialists′Collaboration,ATTC)薈萃分析結(jié)果顯示，阿司匹林未顯著增加患者顱外出血風(fēng)險(xiǎn)。整體分析發(fā)現(xiàn)，每1 000例服用小劑量阿司匹林的患者中，大約有0.3例會出現(xiàn)預(yù)期的嚴(yán)重顱外出血事件，發(fā)生率低于0.1%[20]。統(tǒng)計(jì)國內(nèi)文獻(xiàn)報(bào)道的206例發(fā)生不良反應(yīng)患者中，紫癜為18例，硬膜外腔出血為3例，子宮出血為1例[21]。

此外，阿司匹林還能引起皮疹、哮喘、Reye綜合征、水楊酸反應(yīng)、聽力損害、肝臟毒性、腎損害等各系統(tǒng)損害，應(yīng)提高警惕，積極治療[21-22]。

3 規(guī)范使用阿司匹林

雖然阿司匹林可引起以上不良反應(yīng)，但這些不良反應(yīng)并非不可避免，合理規(guī)范使用阿司匹林可起到有效的預(yù)防作用。

3.1 合適的劑型 消化道不良反應(yīng)為阿司匹林常見的不良反應(yīng)，選用合適的劑型可預(yù)防或減少消化道不良反應(yīng)。一項(xiàng)將普通阿司匹林與阿司匹林腸溶片臨床應(yīng)用引起消化道不良反應(yīng)(上腹不適、惡心、食欲不振)進(jìn)行比較的研究顯示，患者服藥1周后，阿司匹林腸溶片消化道不良反應(yīng)發(fā)生率為6.80%，明顯低于普通阿司匹林的12.39%(P<0.05)[23]。阿司匹林致消化道并發(fā)癥治療(MAGIC)研究納入1 454例使用阿司匹林≥1個月的心血管病高?；颊?近90%有心腦血管疾病病史)，其中約90%患者使用100 mg阿司匹林腸溶劑型(100 mg腸溶阿司匹林組)，約10%則使用81 mg阿司匹林緩沖劑型〔阿司匹林緩沖劑型指將碳酸鈣或氧化鎂與阿司匹林混合，以中和(緩沖)胃內(nèi)酸性環(huán)境，起到胃保護(hù)的作用〕(81 mg緩沖劑型組)，平均療程為4.6年。行胃鏡檢查發(fā)現(xiàn)，與81 mg緩沖劑型組比較，100 mg腸溶阿司匹林組的十二指腸潰瘍和糜爛風(fēng)險(xiǎn)降低53%(P=0.000 2)[24]。以上研究提示阿司匹林腸溶劑型所致胃黏膜損傷更低。

3.2 合適的劑量 阿司匹林出血風(fēng)險(xiǎn)呈劑量依賴性，而抗血小板作用不隨劑量增加而增加。一項(xiàng)納入50項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)，共包含338 191例患者的薈萃分析評估了不同劑量阿司匹林的出血并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)。結(jié)果發(fā)現(xiàn),阿司匹林<100 mg、100～325 mg、>325 mg的腦卒中、胃腸出血及總體出血風(fēng)險(xiǎn)依次遞增[7]。2002年ATTC對287項(xiàng)臨床研究的薈萃分析顯示，大劑量(500～1 500 mg/d)阿司匹林的療效不優(yōu)于小劑量(75～150 mg/d)，且大劑量阿司匹林的胃腸道毒性更大，出血風(fēng)險(xiǎn)更高，而阿司匹林劑量過低(<75 mg/d)時療效與安慰劑無差異[25]。因此，目前指南均推薦使用小劑量阿司匹林，如《中國心血管病預(yù)防指南》中阿司匹林用于心血管病一級預(yù)防的推薦劑量為75～100 mg/d[26]；最新USPSTF發(fā)布的關(guān)于阿司匹林一級預(yù)防建議聲明同樣推薦小劑量阿司匹林81 mg/d(75～100 mg/d)[27]。綜上所述，建議阿司匹林長期使用的適宜劑量為75～100 mg/d。

3.3 合適的時間 根據(jù)阿司匹林腸溶片在消化道內(nèi)代謝特點(diǎn)及其對消化道的損傷，建議餐前服用。由于阿司匹林腸溶片的腸溶包衣具有抗酸而不耐堿的特征，在十二指腸內(nèi)堿性環(huán)境下才分解，因而可避免對胃黏膜的損傷[28]。因胃內(nèi)酸性環(huán)境強(qiáng)，餐前服用時腸溶片不易溶解且胃排空速度快，在胃內(nèi)停留時間短，從而可減少藥物對胃黏膜的損傷。若餐后服用阿司匹林腸溶片，食物可改變胃內(nèi)酸性環(huán)境，致使藥物在胃內(nèi)提前溶解，從而導(dǎo)致胃黏膜的損傷；此外進(jìn)食使藥物在胃內(nèi)的停留時間延長，進(jìn)一步增加了藥物在胃內(nèi)溶解的機(jī)會。觀察性研究亦證實(shí)，餐前服用阿司匹林腸溶片可以明顯降低消化道不良反應(yīng)發(fā)生率[29]，對于餐后服用阿司匹林腸溶片出現(xiàn)上腹痛、燒灼感等不適癥狀的患者，若改為餐前20～30 min服藥，大部分患者不再出現(xiàn)消化道不適癥狀。

3.4 依從治療 依從性對于疾病的治療十分重要，研究表明，停藥增加疾病復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)納入39 512例患者的研究，首次使用小劑量阿司匹林作為心血管及腦血管事件二級預(yù)防，平均隨訪3.4年后發(fā)現(xiàn)，停用阿司匹林腦卒中風(fēng)險(xiǎn)增加40%〔OR=1.40，95%CI(1.03，1.92)〕[30]。入選50 279例冠心病患者的薈萃分析結(jié)果提示，停用或不規(guī)律服用阿司匹林與發(fā)生嚴(yán)重心臟不良事件的危險(xiǎn)性增高3倍有關(guān)[31]。并且，在停藥增加風(fēng)險(xiǎn)的同時，出血風(fēng)險(xiǎn)并未降低。一項(xiàng)病例對照研究納入39 513例患者，比較停藥者和使用者隨訪第1年內(nèi)每1 000例患者的事件累積發(fā)生率，結(jié)果得到，停藥增加非致死性心肌梗死/冠心病死亡風(fēng)險(xiǎn)為43%〔OR=1.43，95%CI(1.12,1.84)〕，增加缺血性腦卒中/短暫性腦缺血發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)為40%〔OR=1.40，95%CI(1.03,1.92)〕，而上消化道出血并未顯著降低〔95%CI(0.42,1.45)〕[32]。故而依從治療可防止停藥后疾病復(fù)發(fā)。同時，顱內(nèi)出血和顱外大出血風(fēng)險(xiǎn)還會隨著阿司匹林使用時間延長而降低。研究表明，與未使用阿司匹林治療相比，阿司匹林治療5年以上降低蛛網(wǎng)膜下腔出血風(fēng)險(xiǎn)37%〔OR=0.63，95%CI(0.45,0.90)〕[33]；與安慰劑相比，使用阿司匹林治療5年及以上者主要顱外出血絕對風(fēng)險(xiǎn)降低了0.96/1 000人年[34]。這可能歸因于阿司匹林的抗炎作用，以及消化道黏膜對長期服用阿司匹林的適應(yīng)能力。

作為臨床應(yīng)用最廣泛的抗血小板藥物，小劑量阿司匹林的安全性已經(jīng)被大量的隨機(jī)試驗(yàn)和廣泛的臨床應(yīng)用證實(shí)[3,35]，對待阿司匹林，應(yīng)該走出誤區(qū)，合理規(guī)范的使用，趨利避害，為患者謀取最大獲益。

本文無利益沖突。

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(本文編輯：陳素芳)

Correct Understanding of Side Effects of Aspirin

WANGFang.DepartmentofCardiology,BeijingHospital,MinistryofHealth,Beijing100730,China

This paper introduces the side effects related with aspirin and the corresponding prevention and treatment strategies.By having those correct knowledge and taking effective prevention strategies and standardizing use of aspirin,the side effects can be preventable and patients can get maximization of benefits.

Aspirin；Drug toxicity；Review

100730北京市，衛(wèi)生部北京醫(yī)院心內(nèi)科

R 971.1

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2016.32.001

2016-09-16；

2016-10-08)

【編者按】阿司匹林在獲益的同時也存在不良反應(yīng)，由于對阿司匹林不良反應(yīng)認(rèn)識不足而可能產(chǎn)生臨床用藥誤區(qū)。本文特請衛(wèi)生部北京醫(yī)院心內(nèi)科汪芳教授通過對阿司匹林相關(guān)不良反應(yīng)進(jìn)行全面系統(tǒng)綜述，幫助臨床醫(yī)師正確認(rèn)識，同時提供有效的預(yù)防和處理策略，為正確使用阿司匹林提供參考。