中獸藥散劑質(zhì)量問題分析及建議

范強，龔旭昊，董玲玲，王靜文

(中國獸醫(yī)藥品監(jiān)察所，北京 100081)

中獸藥散劑質(zhì)量問題分析及建議

范強，龔旭昊，董玲玲，王靜文

(中國獸醫(yī)藥品監(jiān)察所，北京 100081)

歸納總結(jié)2006～2015年中獸藥散劑監(jiān)督檢驗中發(fā)現(xiàn)的質(zhì)量問題，分析問題的原因，并提出完善中獸藥散劑質(zhì)量控制標準體系、提高中獸藥生產(chǎn)準入門檻、進一步加強監(jiān)管和對違法違規(guī)行為的打擊力度等建議。

散劑；質(zhì)量問題；分析；建議

隨著我國集約化規(guī)?；B(yǎng)殖業(yè)的快速發(fā)展，以及社會公眾對動物源性食品中獸藥殘留的擔憂，中獸藥因其綠色天然、毒副作用低、不易產(chǎn)生耐藥性等優(yōu)點在獸醫(yī)臨床中的使用日益廣泛，其中價格相對低廉、使用方便的散劑占比最大。《中國獸藥典》二〇一〇年版二部共收載191種中獸藥成方制劑，其中散劑152種[1]；《獸藥地方標準上升國家標準》三冊共收載中藥散劑162個[2]，《獸藥國家標準(化學藥品、中藥卷)》(第一冊)共收載4個中藥散劑和1個中西藥復方散劑[3]；農(nóng)業(yè)部近10年共批準中藥散劑新藥14個。從另一個方面也反映出中藥散劑的重要性。

總體而言，由于散劑的制備工藝簡單，生產(chǎn)門檻較低，導致生產(chǎn)企業(yè)眾多，且以小微企業(yè)為主，產(chǎn)品同質(zhì)化嚴重，惡性競爭直接影響了散劑質(zhì)量和行業(yè)的健康發(fā)展。筆者對2006～2015年由中國獸醫(yī)藥品監(jiān)察所完成的474批中藥散劑監(jiān)督抽檢結(jié)果進行統(tǒng)計分析，并結(jié)合檢驗時遇到的各種情況，歸納總結(jié)出常見的質(zhì)量問題，分析原因，以期給生產(chǎn)企業(yè)、檢驗機構(gòu)和監(jiān)管部門提出可行性建議。

1 質(zhì)量問題

1.1 不按處方投料

1.1.1 降低價格較貴或不易獲取飲片的投料比例 這種情況最為常見，也最為復雜。按規(guī)定顯微鑒別應觀察10張顯微制片(包括第二人復核5張)，以防止錯判和漏判，日常檢驗中經(jīng)常出現(xiàn)10張制片，只觀察到處方中某味中藥1個顯微特征的情況，按照現(xiàn)行標準應判為合格；但按正常處方制備的樣品，1張顯微制片即可觀察到數(shù)個到十余個該顯微特征，表明企業(yè)未按處方投料。薄層色譜鑒別中只規(guī)定檢出相應的斑點，而未對斑點的大小、顏色深淺等做出要求，部分企業(yè)違規(guī)降低某些中藥的投料比例，導致供試品斑點的大小顏色遠不及對照品或?qū)φ账幉陌唿c，有時幾乎檢視不出來。最典型的例子是黃連解毒散，由于黃連價格較高，部分企業(yè)大幅降低黃連投料的比例，導致顯微鑒別時很難檢出黃連的纖維；薄層鑒別時，供試品斑點大小和熒光強度遠小于黃連對照藥材斑點。

1.1.2 不投質(zhì)量標準未規(guī)定檢測的藥味 部分散劑質(zhì)量標準存在缺陷，未能對處方中每味中藥進行質(zhì)量控制，一些企業(yè)便利用這一漏洞不按處方投料。例如抽檢中較為常見的清瘟敗毒散，該產(chǎn)品處方由14味中藥組成，但標準只收載了其中11味中藥的質(zhì)控方法，未對處方中桔梗、牡丹皮和赤芍進行任何質(zhì)量控制；在中國獸醫(yī)藥品監(jiān)察所承檢的20多批次樣品中，只有個別樣品按照處方添加了上述3味中藥。再例如扶正解毒散，由3味中藥組成，但標準只規(guī)定檢測淫羊藿和黃芪2味中藥，部分企業(yè)在投料時就省去了板藍根。

1.1.3 不投質(zhì)量標準規(guī)定檢測的藥味 大多數(shù)散劑質(zhì)量標準相對較為完善，實現(xiàn)了對處方中每味中藥的質(zhì)量控制，但企業(yè)在生產(chǎn)中不投價格較貴或較難獲得飲片的現(xiàn)象也不少見。如止痢散質(zhì)量標準較為完善，對處方中3味中藥都進行了質(zhì)量控制，但由于雄黃購買困難，檢驗中雄黃缺失的現(xiàn)象時有發(fā)生，表明個別企業(yè)未按規(guī)定投料。

1.2 處方外添加

1.2.1 違規(guī)添加化學藥物 近些年中獸藥散劑中非法添加化學藥物的問題較為嚴重，添加的藥物品種也是五花八門，在中國獸醫(yī)藥品監(jiān)察所檢驗的不合格散劑中非法添加化學藥品的占33.3%。中獸藥散劑中添加化學藥物可分為3種情況：第一種是按質(zhì)量標準檢驗，產(chǎn)品符合規(guī)定，企業(yè)違規(guī)添加化學藥品以提高療效，形成了事實上的中西藥復方制劑，如在黃連解毒散、白頭翁散、止痢散等中添加喹乙醇或乙酰甲喹，在銀翹散中添加對乙酰氨基酚和維生素C，在麻杏石甘散中添加茶堿、氨茶堿等；第二種是按質(zhì)量標準檢驗，顯微鑒別中只能檢出部分藥味的顯微特征，生產(chǎn)者在產(chǎn)品中違規(guī)添加了化學藥品；第三種性質(zhì)最為惡劣，樣品性狀明顯與中藥散劑不符，或顯微鑒別時檢不出任何中藥顯微特征，不法企業(yè)直接將化學藥品混在非藥用植物粉末、淀粉或石粉中，冒充中藥，欺騙消費者，嚴重影響?zhàn)B殖業(yè)對中獸藥的認知。在檢驗中發(fā)現(xiàn)同一散劑添加兩種化學藥品的現(xiàn)象也時有出現(xiàn)。

1.2.2 添加石粉、泥土或淀粉 違規(guī)添加石粉、泥土或淀粉也是一段時間內(nèi)散劑較為常見的質(zhì)量問題。在檢驗中主要表現(xiàn)為顯微鑒別時有些產(chǎn)品中非處方晶片較多或淀粉粒過多，與該樣品應有的顯微特征不符。例如全部由植物藥組成的散劑中不應檢出晶片，檢出則表明其有違規(guī)添加行為。在過去10年時間里，中國獸醫(yī)藥品監(jiān)察所共檢出非處方晶片52批次，占不合格樣品總數(shù)的26.7%。對上述不合格產(chǎn)品分析，發(fā)現(xiàn)標稱生產(chǎn)企業(yè)具有一定的地域性特征。

1.2.3 添加植物類填充物 違規(guī)添加處方外植物類填充物的現(xiàn)象也時有出現(xiàn)。主要表現(xiàn)為觀察顯微制片時存在大量非處方植物組織的顯微特征，導致處方中應檢出藥味的顯微特征難以被觀察到。這類樣品在不合格產(chǎn)品中占比較小，且違規(guī)添加的植物類填充物的顯微特征也較為類似。

1.2.4 違規(guī)添加矯味劑 這一現(xiàn)象在一段時間內(nèi)出現(xiàn)較多，表現(xiàn)為樣品具有特異性香味，如奶香味，與質(zhì)量標準規(guī)定的氣味要求相差甚遠。目前還缺少對這一違規(guī)添加行為的檢測方法，無法判斷添加物的具體成分。在判定產(chǎn)品合格與否時，還主要依靠質(zhì)量標準收載的鑒別、含量測定等項目，然后輔以性狀檢驗，進行綜合判定。

1.2.5 違規(guī)添加其他中藥 這種情況最為少見，只有個別批次產(chǎn)品涉及這一問題。最典型的案例是某一企業(yè)生產(chǎn)的大黃末中違規(guī)添加了黃柏，且添加量非常大，以至于產(chǎn)品顏色都與標準規(guī)定嚴重不符；還有另一企業(yè)的產(chǎn)品，標稱的是獸藥典品種白頭翁散，而在檢驗中發(fā)現(xiàn)，其所含藥味卻與《獸藥地方標準上升國家標準》(第二冊)收載的多味白頭翁散一致。

1.3 原料以次充好或以偽品代替正品

1.3.1 以偽品或非藥用部位投料 這也是中獸藥散劑較為常見的質(zhì)量問題。檢驗中表現(xiàn)為顯微鑒別時特征難以觀察，或偽品與正品的顯微特征接近，檢驗中難以判定真?zhèn)?。如《中國獸藥典》規(guī)定，穿心蓮藥材中葉不能少于30%，而個別企業(yè)所投的原料中基本上沒有葉子，導致無法檢測到葉表皮組織中的鐘乳體晶細胞；再如健胃散顯微鑒別項規(guī)定檢測果皮細胞以判斷是否含有麥芽，而該顯微特征主要存在于麥芽的果皮中，因此個別企業(yè)在生產(chǎn)時用麩皮代替了麥芽，導致鏡檢時滿視野果皮細胞，卻很少看到麥芽中大量存在的淀粉粒。

1.3.2 使用有效成分被提取過的藥渣投料 這類產(chǎn)品在檢驗中也時有發(fā)現(xiàn)，主要表現(xiàn)在顯微鑒別時能檢出植物組織特征，但采用薄層色譜法鑒別時，卻檢不出相應的成分，或采用高效液相色譜法測定含量時，含量遠低于標準規(guī)定的限度。這樣的產(chǎn)品若質(zhì)量標準只收載了顯微鑒別項，則無法有效控制其內(nèi)在質(zhì)量。

1.3.3 使用染色中藥 檢驗中發(fā)現(xiàn)，有些散劑使用了被檸檬黃、姻脂紅、金胺O等染色后的飲片，顯微制片觀察時整個視野的顏色深于或接近正常產(chǎn)品，而應檢植物組織的顏色卻明顯淺于正常產(chǎn)品。這些被染色過的飲片，往往都是有效成分都被提取過的藥渣。

1.4 違規(guī)改變劑型 檢驗中發(fā)現(xiàn)，個別企業(yè)違規(guī)將應以飲片粉末入藥的散劑制成顆粒劑或粉劑，改變了劑型。主要存在兩種情況：一種是只進行了部分提取，在鏡檢時還能檢測到處方中各藥味的顯微特征；另一種是進行了完全提取，鏡檢時觀察不到任何中藥的顯微特征，這樣的產(chǎn)品往往伴有非法添加化學藥品行為。該類問題涉及到的產(chǎn)品，其標稱生產(chǎn)企業(yè)有一定的地域性。

1.5 外觀均勻度不符合要求 檢驗中發(fā)現(xiàn)某些散劑存在混合不均勻、結(jié)塊等現(xiàn)象。均勻度不符合要求除了會對產(chǎn)品外觀、單位包裝內(nèi)藥物有效成分含量、產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定性及使用效果造成影響外，還會對檢驗產(chǎn)生不利影響，尤其易導致顯微鑒別時誤判或漏判。

1.6 過度粉碎 隨著粉碎技術(shù)的發(fā)展，有些常規(guī)粉碎條件下可以顯現(xiàn)的顯微特征變得難以觀察。檢驗中發(fā)現(xiàn)，個別生產(chǎn)企業(yè)為提高臨床療效將散劑制成了超微粉，導致處方中藥味的顯微鑒別特征很難被找到，即便找到的特征也多支離破碎，難以判斷，給檢驗工作帶來較大影響。

2 情況分析

2.1 企業(yè)違規(guī)生產(chǎn)的原因

2.1.1 違規(guī)生產(chǎn)，追求利潤最大化 企業(yè)降低成本追求利潤本無可厚非，但部分企業(yè)沒有質(zhì)量底線，為了追求利潤，違規(guī)生產(chǎn)，甚至觸碰刑律，嚴重威脅動物疫病防控和動物源性食品安全。在生產(chǎn)中不按處方比例投料，不投或少投價高的藥味，處方外非法添加石粉、泥土、淀粉等增重物，使用偽品和次品投料，鉆獸藥檢驗標準不夠完善的空子等行為，歸根結(jié)底就是減少生產(chǎn)投入，生產(chǎn)質(zhì)次價廉的產(chǎn)品，參與市場競爭，以獲得暴利。

2.1.2 質(zhì)量意識淡薄，人員能力不足 一方面部分生產(chǎn)企業(yè)未按照獸藥GMP的要求組織生產(chǎn)，直接購買藥材粉末混合后，制成散劑，生產(chǎn)者根本無法判斷投料的真?zhèn)蝺?yōu)劣和各藥味在產(chǎn)品中的真實比例；另一方面中藥生產(chǎn)對原藥材及飲片檢驗的要求較高，而部分企業(yè)檢驗人員缺少相應的專業(yè)背景和從業(yè)經(jīng)驗，面對魚目混珠的中藥材市場束手無策，沒有把好產(chǎn)品質(zhì)量的第一關(guān)。

2.1.3 以違規(guī)手段增強療效 中獸藥毒副作用小，但在畜禽疾病的治療中起效相對較慢，一些廠家為了提高自身產(chǎn)品的市場競爭力，利用某種化學物質(zhì)對某類疾病具有療效確切、起效迅速及作用范圍廣的特點[4]，在中獸藥散劑中非法添加化學藥品，以人為干預的方式使產(chǎn)品達到速效、高效及特效的目的。雖然企業(yè)提高了產(chǎn)品市場競爭力，但卻給食品安全留下了重大隱患。

2.2 違規(guī)生產(chǎn)的影響 按規(guī)定的用法用量使用化學藥品，產(chǎn)生的毒副作用可控可防，但將其違規(guī)添加到中藥制劑里，造成的危害卻是不可防也不可控的。一方面獸醫(yī)及養(yǎng)殖戶在不知情的情況下，以為使用純中藥進行治療，絲毫不考慮毒副作用，導致重復大劑量給藥引起動物中毒，而這恰恰是給服中藥試圖避免的；另一方面化學藥品大多具有明確的休藥期，以確保獸藥殘留符合國家規(guī)定，而中藥因其安全風險小、殘留檢測難度大等原因，暫未規(guī)定休藥期，養(yǎng)殖戶可能會一直使用到動物屠宰前，違規(guī)加入的化學藥品則直接影響動物源性食品安全。

3 建議

3.1 完善中獸藥散劑質(zhì)量控制標準體系 中獸藥散劑具有組方藥味多、化學成分復雜、質(zhì)量控制難度高的特點[5]，而現(xiàn)有的中獸藥散劑質(zhì)量控制方法還不夠完善，還不能覆蓋處方中的全部藥味，且方法多以定性為主，定量分析只占少數(shù)?；诖耍环矫鎽槍χ蝎F藥散劑自身特點，采用現(xiàn)代分析檢測技術(shù)手段不斷完善中獸藥散劑的檢測方法，不斷探索和研究能反映中獸藥散劑整體性、有效性、穩(wěn)定性、安全性的質(zhì)量控制標準體系，使其向定量化、準確化及科學化的方向不斷前進[6]，確保處方中每味中藥都得到有效的質(zhì)量控制，盡快堵上標準的漏洞；另一方面繼續(xù)加大非法添加物檢測技術(shù)的研究力度，提高各檢驗機構(gòu)的篩查能力，積極推進現(xiàn)有方法的應用和適用范圍擴展，切實發(fā)揮好技術(shù)支撐作用，促進“檢打聯(lián)動”。

3.2 提高中獸藥生產(chǎn)準入門檻 我國中獸藥產(chǎn)業(yè)基礎(chǔ)薄弱，多數(shù)企業(yè)存在著生產(chǎn)工藝落后、科技含量低、管理水平低、工程化水平低等問題。為了中獸藥產(chǎn)業(yè)長遠健康的發(fā)展，需要結(jié)合新版獸藥GMP的修訂工作，提高中獸藥生產(chǎn)的準入門檻，尤其要提高對人員和設施的要求。筆者認為：一方面從事中藥生產(chǎn)和質(zhì)量管理的人員必須具有中藥學或相關(guān)專業(yè)學歷教育背景，并有相應的實際工作經(jīng)驗，具備鑒別中藥材和飲片真?zhèn)蝺?yōu)劣的能力，企業(yè)不具備這樣的人員，就不應允許其從事中獸藥的生產(chǎn)；另一方面散劑生產(chǎn)企業(yè)應配備與其產(chǎn)能相匹配的生產(chǎn)設施，若發(fā)現(xiàn)其洗藥池或洗藥機、切藥機、干燥機、粉碎機、除塵系統(tǒng)等與產(chǎn)能不符，無法滿足生產(chǎn)需求，也不應允許企業(yè)從事中獸藥的生產(chǎn)。此外，企業(yè)應積極開展新技術(shù)、新工藝及新方法的研究，提高生產(chǎn)全過程質(zhì)量控制的能力。

3.3 進一步加強監(jiān)管和對違法違規(guī)行為的打擊力度 獸藥監(jiān)管部門應進一步加強對企業(yè)標準執(zhí)行及投料生產(chǎn)情況的監(jiān)督檢查，嚴厲打擊中獸藥生產(chǎn)過程中摻雜使假、不按處方投料和非法添加化學藥品等行為。建議在日常監(jiān)管中注意以下幾點：一是檢查企業(yè)中藥材及飲片購入渠道，重點核對購入合同和發(fā)票是否與企業(yè)實際購入量和使用量相符合；二是檢查是否按處方投料，是否按照工藝規(guī)程和質(zhì)量標準組織生產(chǎn)，以處方量、成品制成量及物料平衡等項目為關(guān)鍵點，重點核查批生產(chǎn)記錄和設備實際使用情況；三是檢查獸藥檢驗情況，重點核對企業(yè)是否按照獸藥國家標準檢驗，以及標準物質(zhì)、試劑、試液和檢驗儀器設備等的使用情況；四是檢查產(chǎn)品的標簽說明書，從中發(fā)現(xiàn)處方外非法添加的線索。

4 展望

隨著農(nóng)業(yè)部公告第2071號《關(guān)于獸藥嚴重違法行為從重處罰情形的公告》的發(fā)布、獸藥二維碼的實施、獸藥質(zhì)量標準的不斷完善以及一系列非法添加物檢測方法的推出，上述違規(guī)生產(chǎn)的情況必將得到遏制，中獸藥散劑質(zhì)量也必將得到大幅提高。相信借著《農(nóng)業(yè)部關(guān)于促進獸藥產(chǎn)業(yè)健康發(fā)展的指導意見》的東風，中獸藥產(chǎn)業(yè)也必將加快發(fā)展，進一步造福動物健康和動物源性食品安全。

[1] 中國獸藥典委員會.中華人民共和國獸藥典二〇一〇年版[S].

[2] 農(nóng)業(yè)部獸藥評審中心.獸藥地方標準上升國家標準[S].

[3] 中國獸藥典委員會.獸藥國家標準(化學藥品、中藥卷)(第一冊)[S]．

[4] 周媛,貢玉清,邵德佳.有關(guān)中獸藥中非法添加化學藥物的探討[J].中獸醫(yī)醫(yī)藥雜志,2010,4(33):28-30.

[5] 王東升,嚴作廷,李世宏,等.中獸藥成方制劑質(zhì)量控制的思考[J].動物醫(yī)學進展,2008,29(2):109-112.

[6] 李敏,陳建蓉,李莉.中獸藥質(zhì)量問題與思考[J].中國動物保健,2010,1:20-21.

(編輯：侯向輝)

Quality Problems and Suggestion of Powder in Chinese Veterinary Medicine

FAN Qiang, GONG Xu-hao, DONG Ling-ling, WANG Jing-wen

(ChinaInstituteofVeterinaryDrugControl，Beijing100081，China)

On the base of the induction and summarization of quality problems of powders in supervision and inspection from 2006 to 2015，this paper analyses the cause and put forward some suggestions.

powder; quality problems; analysis; suggestion

范強，從事中獸藥的檢驗和研究工作。E-mail: fanqiang@ivdc.org.cn

2016-04-28

A

1002-1280 (2016) 06-0066-04

S851.66