骨關(guān)節(jié)炎治療藥物的研究進(jìn)展Δ

肖 壯，唐 濤，孫先潤(rùn)，劉 穎，李亞國(guó)，李連娥，李曉云（1.云南省第一人民醫(yī)院藥學(xué)部，昆明 6500；.云南省第一人民醫(yī)院康復(fù)醫(yī)學(xué)科，昆明 6500；.昆明理工大學(xué)醫(yī)學(xué)院康復(fù)醫(yī)學(xué)教研室，昆明 650500；.云南省第一人民醫(yī)院骨科，昆明 6500）

骨關(guān)節(jié)炎治療藥物的研究進(jìn)展Δ

肖 壯1＊，唐 濤2，3#，孫先潤(rùn)4，劉 穎3，李亞國(guó)3，李連娥3，李曉云2（1.云南省第一人民醫(yī)院藥學(xué)部，昆明 650032；2.云南省第一人民醫(yī)院康復(fù)醫(yī)學(xué)科，昆明 650032；3.昆明理工大學(xué)醫(yī)學(xué)院康復(fù)醫(yī)學(xué)教研室，昆明 650500；4.云南省第一人民醫(yī)院骨科，昆明 650032）

目的：為骨關(guān)節(jié)炎（OA）的臨床治療提供參考。方法：查閱近年來(lái)國(guó)內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)，對(duì)OA的治療藥物進(jìn)行歸納和總結(jié)。結(jié)果與結(jié)論：OA的外用制劑副作用小，可用于輕度、淺表OA的治療；對(duì)乙酰氨基酚無(wú)抗炎作用但鎮(zhèn)痛效果好，是輕癥OA短期鎮(zhèn)痛的首選藥物；非甾體類抗炎藥（NSAIDs）抗炎和鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)，是OA治療最常使用的藥物，但易引起胃腸道反應(yīng)、肝腎損傷等，使用時(shí)應(yīng)遵循其使用原則；糖皮質(zhì)激素和醫(yī)用臭氧關(guān)節(jié)腔注射后具有良好的抗炎、鎮(zhèn)痛作用；玻璃酸鈉除抗炎、止痛作用外，還具有增強(qiáng)關(guān)節(jié)液黏稠性和潤(rùn)滑功能，增加關(guān)節(jié)活動(dòng)度的優(yōu)點(diǎn)，是目前臨床使用較多、患者認(rèn)可度高的關(guān)節(jié)腔注射藥物；阿片類藥物鎮(zhèn)痛效果強(qiáng)但具有成癮性，在其他藥物治療效果不佳或重度疼痛的患者中才考慮使用。雙醋瑞因、氨基葡萄糖和硫酸軟骨素有抗炎和保護(hù)關(guān)節(jié)軟骨、促進(jìn)軟骨修復(fù)的作用，該類藥物起效慢、療程長(zhǎng)，治療初期常聯(lián)用控制癥狀的藥物，其療效存在爭(zhēng)議。膦酸鹽類藥物、維生素類藥物和云克等也被用于OA的治療。在治療OA的藥物研究中，具有抗炎、鎮(zhèn)痛作用或?qū)A疾病因子具有抑制作用的藥物處于研究中；基于關(guān)節(jié)及關(guān)節(jié)軟骨的生理特點(diǎn)，傳統(tǒng)藥物改變給藥途徑也是值得研究的方向。

骨關(guān)節(jié)炎；非甾體抗炎藥；玻璃酸鈉；氨基葡萄糖；云克；關(guān)節(jié)腔注射

骨關(guān)節(jié)炎（Osteoarthritis，OA）是以關(guān)節(jié)軟骨進(jìn)行性損傷為特征的一種慢性關(guān)節(jié)退行性病變，好發(fā)于負(fù)重、活動(dòng)頻繁的關(guān)節(jié)。據(jù)統(tǒng)計(jì)，60歲以上人群OA的發(fā)病率可達(dá)50%，75歲以上人群高達(dá)80%，且女性的發(fā)病率（2.59‰）大于男性（1.71‰），其致殘率達(dá)53%，嚴(yán)重威脅居民健康[1]。隨著我國(guó)人口的老齡化趨勢(shì)，預(yù)計(jì)到2050年，我國(guó)60歲以上老年人將達(dá)4.8億，占總?cè)丝诘?4.1%，將成為全球老齡化最嚴(yán)重的國(guó)家[2]。OA手術(shù)治療存在費(fèi)用高、疼痛、假體松動(dòng)導(dǎo)致二次手術(shù)等問(wèn)題，不易被患者接受。OA的臨床治療以藥物治療為主，患者依從性較高。筆者查閱近年來(lái)國(guó)內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)，就OA的藥物治療的研究進(jìn)行歸納和總結(jié)，以期為其臨床治療提供參考。

1 OA

1.1 病理機(jī)制

OA的主要病理特點(diǎn)為關(guān)節(jié)軟骨變性破壞、軟骨細(xì)胞凋亡、軟骨下骨硬化或囊性改變、關(guān)節(jié)間隙變窄等，臨床表現(xiàn)為關(guān)節(jié)疼痛、晨僵和活動(dòng)障礙等。OA的病理機(jī)制尚不清楚，主要的風(fēng)險(xiǎn)因素包括年齡、肥胖、過(guò)度運(yùn)動(dòng)和外傷等。

1.2 治療目標(biāo)和方案

OA的治療目標(biāo)是減輕和消除疼痛，矯正畸形，改善或恢復(fù)關(guān)節(jié)功能，提高患者生活質(zhì)量。OA的治療方案應(yīng)個(gè)體化，總體治療原則是非藥物（現(xiàn)代康復(fù)治療）與藥物治療相結(jié)合，必要時(shí)手術(shù)治療（關(guān)節(jié)置換等）。

2 現(xiàn)有治療藥物

2.1 控制癥狀類藥物

2.1.1 外用制劑 膝關(guān)節(jié)、踝關(guān)節(jié)等淺表關(guān)節(jié)輕、中度疼痛的治療可選用外用制劑，其具有有效緩解疼痛、不良反應(yīng)小等優(yōu)點(diǎn)，但不可用于皮膚破損部位，如非甾體類抗炎藥（NSAIDs）雙氯芬酸鈉凝膠、中藥制劑青鵬膏劑和云南白藥膏等。

2.1.2 對(duì)乙酰氨基酚 對(duì)乙酰氨基酚為乙酰苯胺類解熱鎮(zhèn)痛藥，無(wú)明顯的抗炎作用，其鎮(zhèn)痛機(jī)制尚不完全清楚。《骨關(guān)節(jié)炎診斷及治療指南》[3]推薦對(duì)乙酰氨基酚為輕癥OA短期鎮(zhèn)痛的首選藥物。施文等[4]的研究比較口服對(duì)乙酰氨基酚（1 300 mg，bid）、雙氯芬酸鈉（25 mg，bid）、美洛昔康（7.5 mg，qd）和布洛芬（300 mg，bid）對(duì)OA的療效和安全性。結(jié)果顯示，治療后4組患者的癥狀和生活質(zhì)量均改善，但對(duì)乙酰氨基酚對(duì)患者肝功能的影響較其他3種藥品小。但王宏偉等[5]的研究納入34例對(duì)乙酰氨基酚致藥品不良反應(yīng)，分析顯示過(guò)敏反應(yīng)15例（占44.12%）、肝腎功能損害7例（占20.59%）。因此，臨床應(yīng)避免長(zhǎng)期、大劑量使用對(duì)乙酰氨基酚，且酒精可誘發(fā)對(duì)乙酰氨基酚的不良反應(yīng)，故服藥期間應(yīng)避免飲酒和飲用含酒精的飲料。

除對(duì)乙酰氨基酚外，其他鎮(zhèn)痛藥包括非阿片類中樞鎮(zhèn)痛藥（如鹽酸曲馬多緩釋片）和阿片類鎮(zhèn)痛藥（如硫酸嗎啡緩釋片、鹽酸羥考酮緩釋片等），雖然鎮(zhèn)痛效果好，每日服藥次數(shù)少，但具有成癮性，只有在其他藥物對(duì)OA疼痛癥狀無(wú)實(shí)質(zhì)性緩解的情況下，才可使用。

2.1.3 NSAIDs NSAIDs是一類不含有甾體結(jié)構(gòu)的抗炎藥，通過(guò)抑制環(huán)氧化酶（COX），阻滯花生四烯酸合成前列腺素；抑制緩激肽的釋放，改變淋巴細(xì)胞反應(yīng)，減少粒細(xì)胞和單核細(xì)胞的遷移和吞噬作用，產(chǎn)生抗炎、鎮(zhèn)痛、解熱和抗凝血等作用，是最常用的一類控制OA癥狀的藥物[3]。COX有COX-1和COX-2兩種同工酶，NSAIDs的抗炎活性與抑制COX-2有關(guān)，胃腸道不良反應(yīng)與抑制COX-1有關(guān)。COX-2選擇性抑制劑（如塞來(lái)昔布、羅非昔布、尼美舒利）因抑制作用強(qiáng)、胃腸道副作用小而作為NSAIDs類藥物使用時(shí)的首選；非選擇性NSAIDs通常在對(duì)乙酰氨基酚和COX-2等藥物無(wú)應(yīng)答或無(wú)NSAIDs引發(fā)胃腸道副作用風(fēng)險(xiǎn)的情況下，才考慮使用。

NSAIDs的藥品不良反應(yīng)主要為胃腸道反應(yīng)、肝腎功能損害和心血管不良事件等。據(jù)美國(guó)食品與藥物管理局（FDA）統(tǒng)計(jì)，服用NSAIDs達(dá)3個(gè)月的患者，胃腸道潰瘍、出血和穿孔的發(fā)生率為1%～2%，服用1年的患者則增加至2%～5%，故NSAIDs的使用應(yīng)遵循以下原則：（1）劑量個(gè)體化，老年人宜用半衰期短的藥物（如布洛芬、雙氯芬酸）；（2）使用最低有效劑量，并縮短療程；（3）不推薦同時(shí)使用2種及以上的NSAIDs；（4）存在消化道潰瘍病史者，應(yīng)加用質(zhì)子泵抑制劑或COX-2選擇性抑制劑；（5）腎功能不全者慎用；（6）注意藥物相互作用，如β受體阻滯藥可降低NSAIDs藥效，阿司匹林可增強(qiáng)抗凝藥物的作用，與洋地黃聯(lián)用可防止洋地黃中毒等。

2.1.4 糖皮質(zhì)激素 糖皮質(zhì)激素對(duì)各種原因引起的炎癥有極強(qiáng)的消炎、鎮(zhèn)痛和消除腫脹作用，關(guān)節(jié)腔注射后可使前列腺素E水平明顯降低，發(fā)揮緩解OA患者疼痛的作用，且療效可持續(xù)數(shù)周至數(shù)月。在同一關(guān)節(jié)不應(yīng)反復(fù)注射糖皮質(zhì)激素，且注射間隔時(shí)間不應(yīng)短于4個(gè)月。Wei AS等[6]的研究顯示，長(zhǎng)期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素會(huì)造成骨關(guān)節(jié)軟骨表面的磨損和軟骨硬度的降低，誘導(dǎo)軟骨細(xì)胞發(fā)生變性改變并抑制其功能。

2.1.5 醫(yī)用臭氧（O3） O3是一種強(qiáng)氧化劑，通過(guò)強(qiáng)氧化作用降解和破壞關(guān)節(jié)液內(nèi)的炎性致痛因子、抑制前列腺素的合成和緩激肽的釋放，還可通過(guò)與滑膜和軟骨組織的接觸，氧化組織內(nèi)的蛋白多糖致水分子脫失，減輕滑膜水腫和炎癥反應(yīng)，達(dá)到抗炎、鎮(zhèn)痛作用。沈長(zhǎng)青等[7]的研究納入48例患者（56膝），給予病變關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射60 mg/L的O38～10 ml，術(shù)后運(yùn)動(dòng)關(guān)節(jié)，使O3在關(guān)節(jié)腔內(nèi)充分彌散，同時(shí)給予補(bǔ)鈣、保暖、適當(dāng)功能鍛煉等。隨訪1～4個(gè)月的結(jié)果顯示，治愈15膝（占26.8%）、有效55膝（占98.2%）、無(wú)效l膝（占1.8%），未出現(xiàn)并發(fā)癥，可見(jiàn)O3是一種微創(chuàng)、安全、有效的治療膝OA的方法。

2.1.6 玻璃酸鈉（HA） HA是關(guān)節(jié)滑液的主要成分，與蛋白亞糖亞單位結(jié)合，構(gòu)成蛋白多糖聚合物組成軟骨基質(zhì)。關(guān)節(jié)腔注入HA后，能明顯改善滑液組織的炎癥反應(yīng)，提高滑液中HA的含量，增強(qiáng)關(guān)節(jié)液的黏稠性和潤(rùn)滑功能，緩解疼痛，增加關(guān)節(jié)活動(dòng)度，保護(hù)關(guān)節(jié)軟骨，促進(jìn)關(guān)節(jié)軟骨的愈合和再生，適用于輕、中度膝、髖、肩等大關(guān)節(jié)OA以及關(guān)節(jié)鏡下關(guān)節(jié)清理術(shù)術(shù)后的患者，是目前臨床使用較多、患者認(rèn)可度高的關(guān)節(jié)腔注射藥物。閆立等[8]的研究納入120例（181膝）HA患者，關(guān)節(jié)腔注射HA 2 ml，每周1次，連續(xù)5周為1個(gè)療程，分別于治療前及治療后1、12、24個(gè)月進(jìn)行療效評(píng)估。結(jié)果顯示，關(guān)節(jié)腔注射HA對(duì)輕、中度膝OA具有良好的遠(yuǎn)期療效，對(duì)重度OA近期療效可，遠(yuǎn)期療效較差。張華等[9]的研究采用關(guān)節(jié)鏡下清理術(shù)聯(lián)合關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射HA治療膝OA患者68例，隨訪6～24個(gè)月，結(jié)果顯示該方案能改善患者膝關(guān)節(jié)疼痛癥狀，有利于膝關(guān)節(jié)功能的恢復(fù)，且并發(fā)癥少。

2.2 改善病情類藥物及軟骨保護(hù)劑

2.2.1 雙醋瑞因（DAR） DAR又名二乙酰大黃酸，DAR及其代謝產(chǎn)物大黃酸可抑制引起炎癥反應(yīng)和代謝異常的細(xì)胞因子[如白細(xì)胞介素（IL）-1、IL-6、腫瘤壞死因子α（TNF）-α）]而發(fā)揮抗炎、鎮(zhèn)痛作用；刺激轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β（TGF-β）的生成，促進(jìn)軟骨基質(zhì)的形成及軟骨的修復(fù)[10]。瞿雷[11]的研究納入300例OA患者，觀察組患者給予DAR（50 mg，bid）治療，對(duì)照組患者給予雙氯芬酸鈉（50 mg，tid）治療，療程均為84 d。結(jié)果顯示，觀察組患者的療效顯著優(yōu)于對(duì)照組，且僅有12例發(fā)生輕、中度的胃腸道不良反應(yīng)。但是，DAR起效慢，在服藥的第2～4周應(yīng)聯(lián)用其他止痛藥或NSAIDs。

2.2.2 氨基葡萄糖（GlcNH2） GlcNH2是一種天然的氨基單糖，是蛋白多糖合成的前體物質(zhì)，可刺激軟骨細(xì)胞產(chǎn)生具有正常多聚體結(jié)構(gòu)的蛋白多糖，提高軟骨細(xì)胞的修復(fù)能力，抑制可損害關(guān)節(jié)軟骨的酶（如膠原酶和磷脂酶A2），防止損傷細(xì)胞的超氧化物自由基的產(chǎn)生，促進(jìn)軟骨基質(zhì)的修復(fù)和重建，從而緩解關(guān)節(jié)疼痛，改善關(guān)節(jié)功能，延緩病程進(jìn)展[12]。GlcNH2的常用劑量為500 mg/次，tid，耐受性良好，不良反應(yīng)較輕；其可增強(qiáng)NSAIDs作用和減弱抗糖尿病藥的作用，聯(lián)用時(shí)應(yīng)注意調(diào)整劑量。GlcNH2在歐洲為處方藥，在北美洲則作為飲食補(bǔ)充劑，學(xué)者們對(duì)GlcNH2用于OA患者的療效存在爭(zhēng)議。Rozendaal RM等[13]的研究給予治療組222例髖關(guān)節(jié)OA患者GlcNH21 500 mg/d，po，治療2年后發(fā)現(xiàn)，GlcNH2在緩解OA癥狀和改變疾病進(jìn)程方面與對(duì)照組（止痛藥）并無(wú)差異。目前，歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟（EULAR）相關(guān)指南推薦GlcNH2用于膝、髖、手OA治療[14]，國(guó)際OA研究學(xué)會(huì)（OARSI）相關(guān)指南推薦GlcNH2用于膝和髖OA治療[15]，但還有很多治療指南并不推薦GlcNH2用于OA治療[16-17]。戎曉敏等[18]的研究對(duì)比GlcNH2聯(lián)合NSAIDs與單獨(dú)使用對(duì)OA的治療效果，結(jié)果顯示聯(lián)用組在2、4、8、12周的有效率均高于兩單藥組，尤其在2、4周達(dá)到最高（P＜0.05），故推薦GlcNH2在治療的2～4周短期服用NSAIDs。

2.2.3 硫酸軟骨素（CS） CS是共價(jià)連接在蛋白質(zhì)上形成蛋白聚糖的一類糖胺聚糖，廣泛分布于動(dòng)物軟骨中。EULAR推薦CS為治療OA癥狀的慢作用藥物，且CS為膝OA的首選藥物[14]。CS單獨(dú)或與GlcNH2等聯(lián)用作為OA的食品補(bǔ)充劑。但Clegg DO等[19]的干預(yù)試驗(yàn)顯示，GlcNH2和CS單獨(dú)或聯(lián)合使用對(duì)膝OA患者均不能有效減輕疼痛。何兆雄等[20]的研究認(rèn)為，導(dǎo)致CS在歐美兩地療效評(píng)價(jià)等臨床研究結(jié)果不一致的主要原因是研究所采用的CS結(jié)構(gòu)和相對(duì)分子質(zhì)量的差異所導(dǎo)致，建議下一步研究的重點(diǎn)應(yīng)是明確臨床試驗(yàn)用CS樣品的原料來(lái)源和工藝。

2.3 其他藥物

2.3.1 膦酸鹽類藥物 膦酸鹽與骨內(nèi)羥基磷灰石結(jié)合，可抑制破骨細(xì)胞引起的骨吸收，用于預(yù)防和治療骨質(zhì)疏松。OA患者絕大多數(shù)存在骨質(zhì)疏松癥或骨量流失，并相互影響[21]。曹小燕等[22]的研究納入OA合并骨質(zhì)疏松的100例患者，隨機(jī)分為3組，A組患者關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射HA+口服GlcNH2、碳酸鈣D、阿法骨化醇；B組患者在A組基礎(chǔ)上給予唑來(lái)膦酸5 mg，ivgtt，每年1次；C組患者在A組基礎(chǔ)上給予阿侖膦酸鈉70 mg，po，每周1次。治療12個(gè)月后的結(jié)果顯示，治療6個(gè)月和12個(gè)月后的B、C組患者關(guān)節(jié)壓痛度視覺(jué)模擬評(píng)分表（VAS）評(píng)分和骨性關(guān)節(jié)炎指數(shù)（WOMAC）評(píng)分均明顯優(yōu)于A組（P＜0.05），B、C組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。膦酸鹽類藥物有口服和注射兩種劑型，口服制劑禁用于食管動(dòng)力障礙（如食管狹窄、排空遲緩）者，每日首次進(jìn)食或服其他藥物前≥30 min，用溫開(kāi)水200 ml送服，不得嚼碎和吮吸，并在服藥后30 min內(nèi)保持直立狀態(tài)，以減少藥品不良反應(yīng)。

2.3.2 維生素類藥物 維生素A、C和E對(duì)OA進(jìn)程有潛在的抗氧化作用。維生素A和D是細(xì)胞成熟和分化的基本成分，參與骨發(fā)育和維持上皮組織的完整性；維生素C參與膠原產(chǎn)生和葡糖胺聚糖的合成，維生素C的缺乏可能會(huì)導(dǎo)致關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞外基質(zhì)的完整性降低并增加基質(zhì)的轉(zhuǎn)化率。

2.3.3 云克（99Tc-MDP） 云克由微量元素锝（99Tc）和亞甲基二磷酸（MDP）組成，為類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎治療藥物，具有消炎、鎮(zhèn)痛、免疫調(diào)節(jié)和軟骨修復(fù)的作用，臨床常用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等自身免疫性疾病和骨科疾病。胡炳彥等[23]的研究納入106例OA患者，給予對(duì)照組患者雙氯芬酸鈉25 mg，po，tid+骨肽注射液20 ml加至0.9%氯化鈉注射液（NS）200 ml，ivgtt，qd；治療組在對(duì)照組基礎(chǔ)上應(yīng)用云克注射液0.1 μg加至NS 250 ml，ivgtt，qd。治療21 d后的結(jié)果顯示，治療組患者的病情明顯改善，細(xì)胞炎性因子水平降低，且骨關(guān)節(jié)面修復(fù)更快。

3 在研藥物

3.1 四環(huán)素類藥物（TCs）

TCs是由放線菌產(chǎn)生的一類廣譜抗菌藥物，具有抗菌、抑制金屬蛋白酶（MMPs）、抑制細(xì)胞因子、對(duì)抗炎癥反應(yīng)和免疫調(diào)節(jié)等作用[24]。Brandt KD等[25]的研究納入肥胖女性膝OA患者，給予鹽酸多西環(huán)素100 mg，bid（30個(gè)月），結(jié)果顯示該治療方案能夠減慢患者關(guān)節(jié)間隙狹窄的進(jìn)展速度。TCs對(duì)OA的疼痛指標(biāo)沒(méi)有明顯的改善作用。

3.2 生長(zhǎng)抑素（SST）

SST是人工合成的環(huán)狀十四氨基酸肽，與天然的SST在化學(xué)結(jié)構(gòu)和作用機(jī)制上相同，均可抑制生長(zhǎng)激素、甲狀腺刺激激素、胰島素、胰高血糖素和胃酸的分泌。Uthman I等[26]的研究發(fā)現(xiàn)，SST能抑制感覺(jué)神經(jīng)末梢P物質(zhì)的釋放而干擾神經(jīng)源性炎癥的發(fā)生，具有免疫調(diào)節(jié)、全身抗炎、止痛的作用。翁其強(qiáng)等[27]的研究給予膝關(guān)節(jié)OA患者關(guān)節(jié)腔注射SST，與HA進(jìn)行對(duì)照，結(jié)果顯示兩組患者治療后關(guān)節(jié)疼痛得到有效緩解，關(guān)節(jié)功能明顯改善，療效相當(dāng)，且SST的作用時(shí)間更持久，患者耐受性和依從性較好，但遠(yuǎn)期療效尚需進(jìn)一步觀察。

3.3 5-氟尿嘧啶（5-FU）

5-FU可通過(guò)特異性地作用于增生的滑膜細(xì)胞，抑制細(xì)胞炎性因子增生來(lái)控制炎癥；通過(guò)減少炎性介質(zhì)IL-1、IL-6和TNF-α等分泌，減少基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）的誘導(dǎo)和生成，從而減輕和緩解對(duì)軟骨的破壞。董海濤等[28]的研究采用關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射5-FU+HA治療大鼠膝OA，結(jié)果顯示該治療方案能保護(hù)大鼠軟骨基質(zhì)，減少滑膜增生，延緩軟骨退行性改變的進(jìn)展。由此推測(cè)5-FU聯(lián)合HA可能成為治療OA的一種新方法。

3.4 傳統(tǒng)藥物改變給藥途徑

軟骨組織無(wú)血管分布，經(jīng)傳統(tǒng)的給藥方式到達(dá)關(guān)節(jié)軟骨及周圍的藥物濃度較低，不能達(dá)到預(yù)期效果，若增加給藥劑量則會(huì)增加藥品不良反應(yīng)的發(fā)生率。關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射給藥可使藥物直達(dá)病灶，發(fā)揮最大的治療作用。孫先潤(rùn)等[29]的研究給予OA大鼠模型右膝DAR，左膝二甲基亞砜，觀察兩組（右膝組、左膝組）滑膜單克隆抗體（ED1）細(xì)胞數(shù)量和軟骨Ⅱ型膠原蛋白（COL2）含量的變化。結(jié)果顯示，大鼠右膝組軟骨破壞不明顯；左膝組的ED1陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)先升高后逐漸減少并保持穩(wěn)定，右膝組各時(shí)期均明顯低于左膝組（P＜0.01），且在第8周時(shí)接近正常水平；左膝組COL2含量減少較明顯，至第8周時(shí)幾乎完全流失，右膝組COL2含量減少不明顯，且在第8周時(shí)接近正常水平。由該結(jié)果可推測(cè)，DAR關(guān)節(jié)腔注射后通過(guò)抑制滑膜ED1陽(yáng)性炎癥細(xì)胞數(shù)量和提高軟骨細(xì)胞間質(zhì)COL2的含量，控制OA的炎癥反應(yīng)、抑制軟骨變性和破壞。唐濤等[30]的研究通過(guò)關(guān)節(jié)腔注射云南白藥治療OA，顯示其可抑制擴(kuò)血管物質(zhì)降鈣素基因相關(guān)肽陽(yáng)性神經(jīng)細(xì)胞的增生，抑制滑膜組織中ED1陽(yáng)性炎癥細(xì)胞數(shù)量，可緩解OA疼痛。但是，關(guān)節(jié)腔注射是一種有創(chuàng)的給藥方法，對(duì)關(guān)節(jié)滑膜有損傷，操作不當(dāng)會(huì)損壞軟骨組織，增加關(guān)節(jié)損傷；其次，如何讓藥物與關(guān)節(jié)液相溶，如何確定藥物劑量，以及注射后多余的藥物或代謝產(chǎn)物如何清除等問(wèn)題仍需進(jìn)一步研究探討。

4 結(jié)語(yǔ)

OA的非手術(shù)治療中，控制癥狀的藥物可迅速改善癥狀，但不能延緩病情進(jìn)展：外用制劑副作用小，可用于輕度、淺表OA的治療；對(duì)乙酰氨基酚無(wú)抗炎作用但鎮(zhèn)痛效果好，是輕癥OA短期鎮(zhèn)痛的首選藥物；NSAIDs抗炎和鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)，是OA治療最常使用的藥物，但易引起胃腸道反應(yīng)、肝腎損傷等，使用時(shí)應(yīng)遵循其使用原則；糖皮質(zhì)激素和醫(yī)用O3關(guān)節(jié)腔注射后具有良好的抗炎、鎮(zhèn)痛作用；HA除抗炎、止痛作用外，還具有增強(qiáng)關(guān)節(jié)液黏稠性和潤(rùn)滑功能、增加關(guān)節(jié)活動(dòng)度的優(yōu)點(diǎn)，是目前臨床使用較多、患者認(rèn)可度高的關(guān)節(jié)腔注射藥物；阿片類藥物鎮(zhèn)痛效果強(qiáng)但具有成癮性，在其他藥物治療效果不佳或重度疼痛的患者中才考慮使用。改善病情的藥物可阻止或延緩OA病情的進(jìn)展，DAR、GlcNH2、CS有抗炎和保護(hù)關(guān)節(jié)軟骨、促進(jìn)軟骨修復(fù)的作用，該類藥物起效慢、療程長(zhǎng)，治療初期常聯(lián)用控制癥狀的藥物，其療效存在爭(zhēng)議，膦酸鹽類藥物、維生素藥物和云克等也被用于OA的治療。在治療OA的藥物研究中，具有抗炎、鎮(zhèn)痛作用或?qū)A疾病因子（如MMPs、IL、TNF-α等）具有抑制作用的藥物處于研究中；基于關(guān)節(jié)及關(guān)節(jié)軟骨的生理特點(diǎn)，傳統(tǒng)藥物改變給藥途徑也是值得研究的方向。

關(guān)節(jié)軟骨再生能力有限，自我修復(fù)能力差，如何讓缺損的關(guān)節(jié)軟骨進(jìn)行修復(fù)，一直是該學(xué)科的難題。DAR、GlcNH2、CS等改善OA病情的藥物讓學(xué)者們看到了攻克OA的希望，可治療效果并沒(méi)有得到一致的認(rèn)可。隨著現(xiàn)代基因組學(xué)、細(xì)胞分子生物學(xué)和組織工程學(xué)等學(xué)科的發(fā)展，動(dòng)物OA模型的成功建立，通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)可對(duì)大量藥物進(jìn)行篩選，改善OA病情甚至逆轉(zhuǎn)病情進(jìn)展、療效確切的藥物將會(huì)被發(fā)現(xiàn)或開(kāi)發(fā)。

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R453.9；R684.3；R969.3

A

1001-0408（2016）35-5037-04

2016-05-08

2016-11-03）

（編輯：陶婷婷）

云南省應(yīng)用基礎(chǔ)研究自籌經(jīng)費(fèi)項(xiàng)目（No.2013FZ182）

＊主管藥師，碩士研究生。研究方向：骨關(guān)節(jié)炎的藥物治療。電話：0871-63623495。E-mail：khyyxz@163.com

#通信作者：講師，碩士生導(dǎo)師，博士。研究方向：運(yùn)動(dòng)醫(yī)學(xué)、康復(fù)醫(yī)學(xué)、骨關(guān)節(jié)炎。電話：0871-65936267。E-mail：tao201409kunhua @kmust.edu.cn

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2016.35.47