生長激素釋放肽在惡病質(zhì)中的應(yīng)用研究進(jìn)展Δ

陳福欣，文 和，龔 頻#（1.西安科技大學(xué)化學(xué)與化工學(xué)院，西安 710054；.陜西科技大學(xué)生命與工程學(xué)院，西安 71001）

生長激素釋放肽在惡病質(zhì)中的應(yīng)用研究進(jìn)展Δ

陳福欣1＊，文 和2，龔 頻2#（1.西安科技大學(xué)化學(xué)與化工學(xué)院，西安 710054；2.陜西科技大學(xué)生命與工程學(xué)院，西安 710021）

目的：了解生長激素釋放肽（Ghrelin）在惡病質(zhì)中的應(yīng)用情況，以期為研發(fā)惡病質(zhì)的治療藥物提供參考。方法：查閱近年來國外相關(guān)文獻(xiàn)，對Ghrelin在惡病質(zhì)中的應(yīng)用研究進(jìn)行歸納和總結(jié)。結(jié)果與結(jié)論：Ghrelin是促生產(chǎn)激素釋放因子的內(nèi)源性配體，其生理作用包括促進(jìn)生長激素釋放、調(diào)節(jié)食欲和胃腸道功能、動態(tài)平衡能量、抑制炎癥等。Ghrelin對心源性惡病質(zhì)、慢性呼吸系統(tǒng)疾病和胃腸道疾病所引起的惡病質(zhì)和癌癥均表現(xiàn)出明顯的療效。Ghrelin通過刺激食欲、維持能量代謝平衡和與脂肪生長相關(guān)的機(jī)制，增加并發(fā)惡病質(zhì)患者的體質(zhì)量和攝食量，減弱患者的代謝紊亂。

生長激素釋放肽；惡病質(zhì)；體質(zhì)量；能量平衡；促進(jìn)食欲

人的體質(zhì)量是一個動態(tài)常數(shù)，在整個生命過程中具有一定規(guī)律，由于身體消瘦所導(dǎo)致的體質(zhì)量減少在一定程度上是某些嚴(yán)重疾病發(fā)生的前兆，有必要進(jìn)行關(guān)注。惡病質(zhì)是一類古老的疾病，是指身體的消瘦，包括體質(zhì)量和肌肉質(zhì)量減少等。左心室功能障礙研究數(shù)據(jù)庫將惡病質(zhì)歸納為在≥6個月內(nèi)機(jī)體非水腫性的體質(zhì)量下降＞6%[1]。惡病質(zhì)還表現(xiàn)為神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)和炎癥系統(tǒng)的激活、脂解作用的增加、食欲下降和吸收不良等[2]，癌癥或慢性進(jìn)行性疾病[如慢性心力衰竭和慢性阻塞性肺疾?。–OPD）等]患者一般都并發(fā)有惡病質(zhì)[3]。如何控制惡病質(zhì)的進(jìn)展，減少其在進(jìn)行性疾病中的并發(fā)，提高患者生活質(zhì)量，是近年來的一項研究熱點(diǎn)。目前，惡病質(zhì)并沒有有效的治療藥物。生長激素釋放肽（Ghrelin）作為生長激素促分泌素受體（GHS-R）的內(nèi)源性配體，可刺激垂體前葉釋放生長激素，調(diào)節(jié)能量代謝平衡，從而增加患者的食欲和體質(zhì)量，調(diào)節(jié)代謝紊亂。鑒于此，筆者查閱近年來國外相關(guān)文獻(xiàn)，就Ghrelin在惡病質(zhì)中的應(yīng)用研究進(jìn)行歸納和總結(jié)，以期為研發(fā)惡病質(zhì)的治療藥物提供參考。

1 Ghrelin介紹

Ghrelin是含有28個氨基酸殘基、相對分子質(zhì)量為12.9 kD的高保守肽，具有與促胃動素（Motilin）類似的結(jié)構(gòu)和受體，其編碼基因主要位于染色體3上，啟動子區(qū)域主要包含有核轉(zhuǎn)錄因子（NF-κB）、雌二醇和糖皮質(zhì)類固醇應(yīng)答成分轉(zhuǎn)錄因子的結(jié)合部位[4]。Ghrelin主要產(chǎn)于胃的基底部分，但在十二指腸、空腸、回腸、結(jié)腸、胰臟、下丘腦弓狀核、腎臟和胎盤中也有表達(dá)，具有促進(jìn)胃動力的作用。

Ghrelin分為具有乙?；幕钚孕螒B(tài)和無乙酰基的無活性形態(tài)，兩者在胃和血液中都具有較高的含量，能與高密度脂蛋白結(jié)合[5]。活性Ghrelin能與GHS-R結(jié)合，生理學(xué)研究表明兩者結(jié)合后，生長激素以劑量依賴的方式從腦下垂體中釋放，進(jìn)而調(diào)節(jié)機(jī)體食欲[6]。人體中高劑量的Ghrelin能夠增加促腎上腺皮質(zhì)激素、催乳素和皮質(zhì)醇的釋放，表達(dá)Ghrelin的神經(jīng)元在下丘腦的弓狀核中亦有發(fā)現(xiàn)，這些神經(jīng)元與含有神經(jīng)肽Y（NPY）、刺鼠相關(guān)蛋白（AgRP）和阿片黑皮素原（POMC）的神經(jīng)元直接相關(guān)。因此，Ghrelin可能通過刺激NPY、AgRP的釋放或者減少POMC的釋放來調(diào)節(jié)攝食行為[7]。

2 Ghrelin與代謝相關(guān)的作用機(jī)制

并發(fā)惡病質(zhì)的癌癥患者血漿中Ghrelin的含量比正常水平高25%左右[8]，習(xí)慣性攝食后患者胃中Ghrelin的含量迅速降低，可見Ghrelin能夠代償能量損失，從而保持動態(tài)平衡，具有抵抗饑餓的防御機(jī)制。臨床將Ghrelin應(yīng)用于并發(fā)惡病質(zhì)的COPD、充血性心力衰竭（CHF）患者，能夠安全、有效地提高食欲[8]。Ghrelin還能增加肌肉強(qiáng)度以及血清中蛋白質(zhì)水平，可見其能夠增強(qiáng)患者的合成代謝能力。惡病質(zhì)患者交感神經(jīng)活性增強(qiáng)、能耗增加，輸注Ghrelin可以減少兒茶酚胺含量，抑制交感神經(jīng)活性。Ghrelin還能增加CHF患者的心輸出量，提高COPD患者的運(yùn)動耐受，抑制慢性呼吸感染患者的炎癥反應(yīng)，終止惡病質(zhì)相關(guān)分解因子中的惡性循環(huán)，通過多因素作用提高惡病質(zhì)患者的生活質(zhì)量。

2.1 促進(jìn)生長激素釋放

生長激素和胰島素樣生長因子-1（IGF-1）是代謝的主要調(diào)節(jié)劑，參與了能量攝入與消耗的調(diào)節(jié)。Ghrelin刺激垂體前葉釋放生長激素，內(nèi)源性Ghrelin通過刺激受體間接增加IGF-1。Akamizu T等[9]的研究給予健康受試者單劑量的Ghrelin和其他GHS-R激動藥，結(jié)果顯示能夠增加受試者攝食、生長激素的分泌和IGF-1的水平；靜脈注射Ghrelin（2 μg/kg）能夠在30～60 min內(nèi)引起基線生長激素水平增加20倍左右，2 h后回歸基線值。生長激素分泌的減少與衰老有關(guān)，而IGF-1水平的降低可能引起與衰老有關(guān)的代謝和生理功能的缺失。因此，Ghrelin可以通過釋放生長激素、增加IGF-1的表達(dá)從而調(diào)節(jié)代謝過程，對相關(guān)的代謝性疾病起到治療作用。

2.2 調(diào)節(jié)食欲和胃腸道功能

Ghrelin通過包括下丘腦神經(jīng)肽在內(nèi)的中樞機(jī)制促進(jìn)攝食，調(diào)節(jié)胃腸道功能，產(chǎn)生陽性能量平衡和體質(zhì)量增加[10]。Wiedmer P等[11]的研究顯示，外周注射Ghrelin能夠增加嚙齒類動物及人類的攝食欲望，并引起體溫的下降。于大鼠中樞注射1.5 nmol的Ghrelin能引起其攝食量呈依賴性增加，而注射拮抗Ghrelin的抗體后攝食減少。

2.3 動態(tài)平衡能量

Ghrelin能夠增加惡病質(zhì)患者的蛋白質(zhì)、白蛋白和短期周轉(zhuǎn)蛋白的含量。除了減少能量消耗，注射Ghrelin可能將惡病質(zhì)患者的蛋白質(zhì)代謝從分解代謝轉(zhuǎn)變?yōu)楹铣纱x，起到能量動態(tài)平衡的作用。Chavoshan B等[12]的研究表明，給予COPD患者Ghrelin 2μg/kg，iv，bid（連續(xù)3周），能夠明顯增加患者呼吸肌肌力和手握力，可見Ghrelin是動態(tài)平衡能量的作用。

2.4 抑制炎癥

Ghrelin受體在骨髓、脾臟和淋巴細(xì)胞中存在，可能與Ghrelin的抗炎作用有關(guān)。Ghrelin通過抑制單核細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞中致炎細(xì)胞因子的表達(dá)來避免內(nèi)毒素所引起的休克，從而起到抗炎癥因子的作用。Ghrelin能夠緩解結(jié)腸炎臨床和組織病理上的病癥，從而增加患者生存率。Kodama T等[13]的研究表明，注射Ghrelin 3周后，患者血液中C-活性蛋白和可溶性黏附分子水平、唾液中的白細(xì)胞介素（IL）-8和腫瘤壞死因子α（TNF-α）含量均降低。惡病質(zhì)與不正常的免疫激活、食欲和體質(zhì)量丟失有關(guān)的慢性炎癥相關(guān)，Ghrelin可能是治療或緩解惡病質(zhì)的有效藥物之一。

3 Ghrelin與惡病質(zhì)的研究

3.1 CHF誘導(dǎo)的惡病質(zhì)

心源性惡病質(zhì)一直被認(rèn)為是CHF患者病死的一項重要因素，CHF患者晚期常并發(fā)心源性惡病質(zhì)。Ghrelin及其受體（GHS-R）廣泛分布于人體和動物的心血管系統(tǒng)及其他組織中，可調(diào)節(jié)人體和動物的心血管功能和能量代謝，而注射Ghrelin能夠減少血管阻力，降低平均動脈壓，增加心輸出量和左心室射血分?jǐn)?shù)，改善CHF患者的血流供應(yīng)，增加肌肉強(qiáng)度和體質(zhì)量，提高運(yùn)動能力，但并不改變IL-6或者TNF-α的濃度[14]。

心肌代謝能量紊亂是CHF的病理過程重要的影響因素，心肌生長和代謝平衡需要生長激素和IGF-1[15]，故推測Ghrelin對心源性惡病質(zhì)的作用可能是通過生長激素和IGF-1對心肌細(xì)胞的作用實(shí)現(xiàn)。補(bǔ)充生長激素可作為一種補(bǔ)償機(jī)制，能夠保護(hù)CHF大鼠的心肌結(jié)構(gòu)和功能[16]。生長激素和IGF-1能夠增強(qiáng)生理性心肌肥大的代償，減少CHF大鼠左心室壁壓，增強(qiáng)心臟功能[16]。

3.2 慢性呼吸系統(tǒng)疾病所誘導(dǎo)的惡病質(zhì)

呼吸運(yùn)動和炎癥因子的增加會引起能量的消耗，常導(dǎo)致慢性呼吸系統(tǒng)疾病患者在疾病晚期發(fā)生惡病質(zhì)。Kodama T等[13]的研究給予COPD患者合成的Ghrelin 2μg/kg，iv，bid（連續(xù)3周），結(jié)果顯示患者的肌肉強(qiáng)度增強(qiáng)，營養(yǎng)不良得以改善，運(yùn)動耐力的下降趨勢得以緩解。慢性呼吸感染以呼吸道中性粒細(xì)胞感染為主，多藥耐藥菌株發(fā)生轉(zhuǎn)移并引起新的感染，從而導(dǎo)致晚期惡病質(zhì)的發(fā)生，大量中性粒細(xì)胞對支氣管及肺泡上皮細(xì)胞的毒性作用能夠引起肺功能惡化、過多的能量消耗和體質(zhì)量的下降。結(jié)果表明，該治療方案能夠降低唾液分泌量，減少患者唾液中中性粒細(xì)胞數(shù)。由中性粒細(xì)胞引起的損傷能夠引起肺部細(xì)胞增殖，通過Ghrelin抑制多余嗜中性粒細(xì)胞可能是頑固性呼吸系統(tǒng)疾病的一種新的治療方法。

3.3 胃腸道疾病所引起的惡病質(zhì)

胃排空紊亂和胃與十二指腸活動失調(diào)可能導(dǎo)致功能性消化不良。Ghrelin作為主要由胃腸道釋放的腦腸肽在機(jī)體中廣泛分布，可通過多種分泌和調(diào)節(jié)途徑，促進(jìn)胃酸分泌和生長激素釋放，增加胃動力和胃腸蠕動，作為增加食欲的信號分子，從而調(diào)節(jié)消化系統(tǒng)功能，緩解功能性消化不良[17]。Ghrelin還能加速糖尿病性胃輕癱和原發(fā)性胃輕癱患者的胃排空，緩解與攝食有關(guān)的癥狀。

Ohno T等[18]的研究發(fā)現(xiàn)，Ghrelin與腦腸肽莫特林（Motilin）相似，兩者間有36%的氨基酸序列和50%的受體相同，由此可推斷Ghrelin對胃腸道應(yīng)該具有一定的調(diào)節(jié)作用。Date Y[19]的研究表明，在迷走傳入神經(jīng)元上分布有Ghrelin受體，可能是迷走傳入神經(jīng)活動與Ghrelin信號相互作用的基礎(chǔ)。動物研究顯示，胃迷走傳入神經(jīng)與Ghrelin對生長激素分泌的刺激作用、大鼠攝食行為有關(guān)，Ghrelin可直接刺激胃腸道內(nèi)在神經(jīng)通路傳入神經(jīng)元，促進(jìn)胃排空。Ghrelin還能調(diào)節(jié)神經(jīng)中樞，但其作用可被抗毒蔁堿試劑或迷走神經(jīng)切除術(shù)所阻斷，使胃迷走傳入神經(jīng)纖維受阻，Ghrelin所引起的攝食增加、生長激素分泌增多、激活NPY能神經(jīng)元和GHR神經(jīng)元對胃黏膜損傷的保護(hù)作用等也被阻斷[6-7]。Ghrelin還可以發(fā)揮激活腸神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)節(jié)胃腸運(yùn)動的作用[19]。

3.4 癌癥引起的惡病質(zhì)

惡病質(zhì)被認(rèn)為是癌癥的重要標(biāo)志，60%～80%的晚期癌癥患者伴有惡病質(zhì)的發(fā)生，與未并發(fā)惡病質(zhì)的癌癥患者相比，其對抗癌療法應(yīng)答較差，存活周期較短[10]。Garcia JM等[20]的研究顯示，并發(fā)惡病質(zhì)的癌癥患者?；疓hrelin的水平較單獨(dú)患癌癥或惡病質(zhì)患者更高，且＞50%的癌癥患者在治療過程中出現(xiàn)不同程度的飲食減少、體質(zhì)量下降。給予并發(fā)惡病質(zhì)的癌癥患者Ghrelin，可促進(jìn)患者的生長激素釋放，顯著增加患者體質(zhì)量和攝食量，且安全、有效。癌癥患者多出現(xiàn)代謝紊亂，導(dǎo)致機(jī)體Ghrelin呈較高水平，應(yīng)用Ghrelin可緩解厭食感和體質(zhì)量減輕的癥狀。

4 Ghrelin的劣勢

Ghrelin的臨床使用存在一定的劣勢：Ghrelin成本較高，臨床使用的Ghrelin均為人工固相合成，亟需新的成本較低的多肽合成方法；Ghrelin體內(nèi)半衰期短，血漿清除率高等缺點(diǎn)給臨床用藥造成了不便，有必要研究新的藥物載體或給藥方式；高血漿濃度和長期注射可能引起患者對Ghrelin的耐受。

5 Ghrelin的類似物Anamorelin

Ghrelin的類似物Anamorelin的早期研究顯示，其可增加癌癥患者的食欲和增加機(jī)體瘦組織，是目前具有較好研究前景的藥物。Temel J等[21]的研究納入2項Ⅱ期臨床試驗的分析顯示，給予非小細(xì)胞肺癌患者Anamorelin治療12周后，可明顯改善患者體質(zhì)量下降和食欲減退的趨勢，且不良反應(yīng)少。

6 結(jié)語

綜上所述，Ghrelin對心源性惡病質(zhì)、慢性呼吸系統(tǒng)疾病和胃腸道疾病所引起的惡病質(zhì)和癌癥均表現(xiàn)出明顯的療效。Ghrelin通過刺激食欲、維持能量代謝平衡和與脂肪生長相關(guān)的機(jī)制，增加并發(fā)惡病質(zhì)患者的體質(zhì)量和攝食量，減弱患者的代謝紊亂。惡病質(zhì)的發(fā)病機(jī)制尚未明確，其影響因素復(fù)雜，在不同的疾病狀態(tài)下，Ghrelin水平呈現(xiàn)不同的變化規(guī)律。內(nèi)源性Ghrelin具有多種生理功能，其在代謝系統(tǒng)中的作用呈現(xiàn)雙向及劑量依賴性。隨著對Ghrelin及其內(nèi)源性受體的深入研究，Ghrelin類似物的設(shè)計、合成、篩選、評價和體內(nèi)藥動學(xué)的研究，將為惡病質(zhì)的臨床治療提供新的藥物和方法。

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R977.1+3

A

1001-0408（2016）35-5028-03

2016-02-25

2016-11-04）

（編輯：陶婷婷）

國家自然科學(xué)基金資助項目（No.81402815、21407104）；陜西省自然科學(xué)基礎(chǔ)研究計劃項目（No.2016JM8074）

＊副教授，碩士生導(dǎo)師，博士。研究方向：生理藥理學(xué)。電話：029-85583183。E-mail：chenfuxin1981@163.com

#通信作者：副教授，碩士生導(dǎo)師，博士。研究方向：多肽生理藥理活性。電話：029-86132711。E-mail：gongpin1983@163.com

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2016.35.44