卡麥角林治療泌乳素型垂體瘤的研究進(jìn)展

楊強(qiáng)陳晉劉軍

卡麥角林治療泌乳素型垂體瘤的研究進(jìn)展

楊強(qiáng)*陳晉*劉軍*

泌乳素型垂體瘤卡麥角林溴隱亭

垂體腺瘤是常見的顱內(nèi)腫瘤，有研究表明發(fā)病率約為4/100 000，在30歲年齡段的發(fā)病高達(dá)30/100 000～50/100 000，而泌乳素型垂體瘤是最常見的功能性垂體瘤，在成人垂體瘤患者中約占了40%～45%［1-3］，其主要臨床表現(xiàn)為高泌素血癥以及壓迫癥狀，包括停經(jīng)、泌乳、不孕不育、流產(chǎn)、視野缺損、視力下降、頭痛等。多巴胺受體激動劑（DA）是治療泌乳素型垂體瘤的首選方式?？溄橇郑–abergo?line，CAB）是一種新型的長效麥角堿衍生物類多巴胺受體激動劑，其通過抑制泌乳素（PRL）的合成與分泌，能夠有效降低泌乳素水平，改善性腺功能，縮小腫瘤體積，與傳統(tǒng)藥物溴隱亭相比，具有更高的治療效率、更低的耐藥率與不良反應(yīng)，在國外已廣泛應(yīng)用于泌乳素型垂體腺瘤的臨床治療［4］，而國內(nèi)尚未用于臨床。本文就其作用機(jī)制、治療效率、安全性、不良反應(yīng)等方面進(jìn)行綜述，為卡麥角林在國內(nèi)的臨床應(yīng)用，提高泌乳素型垂體腺瘤的臨床治療效果，提供參考和依據(jù)。

1作用機(jī)制

DA治療泌乳素型垂體瘤是由D2型多巴胺受體介導(dǎo)的［5］。多巴胺受體是一類多肽鏈，根據(jù)其酸序列以及信號傳導(dǎo)偶聯(lián)的不同，可以分為D1和D2兩種不同亞型，D1型受體通過興奮性腺苷酸G蛋白與腺苷酸環(huán)化酶正性偶聯(lián)，激活腺苷酸環(huán)化酶，使細(xì)胞內(nèi)環(huán)化腺苷酸水平升高，D2型受體的作用則與D1型相反，能抑制腺苷酸環(huán)化酶的活性，使細(xì)胞內(nèi)的環(huán)化腺苷酸水平降低。在泌乳素型垂體瘤的治療中，卡麥角林作為一種新型的長效麥角堿衍生物類多巴胺D2受體激動劑，對D2型受體親和力極高，與D2型受體結(jié)合后，可刺激腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞膜超極化，使K+傳導(dǎo)增加，引起電壓門控性Ca2+通道關(guān)閉，Ca2+細(xì)胞內(nèi)流減少，從而減少囊泡內(nèi)的泌乳素的釋放，此外還能使細(xì)胞內(nèi)腺苷酸環(huán)化酶活性降低，導(dǎo)致環(huán)化腺苷酸水平降低，進(jìn)一步抑制PKA的活性，最終通過磷酸化胞質(zhì)和核蛋白使PRL基因表達(dá)降低，抑制泌乳素瘤細(xì)胞增殖［6］。國外最近的研究顯示卡麥角林相對于溴隱亭等藥物，除了上述機(jī)制外，還可以通過對PI3K/AKT/mTOR信號通路的抑制，促進(jìn)自噬依賴性細(xì)胞死亡，發(fā)揮抗垂體瘤的作用［7］。

2臨床療效

卡麥角林在國外已成為治療泌乳素型垂體瘤的一線用藥，因?yàn)榕c其他多巴受體激動劑相比，其降低PRL水平、縮小腫瘤體積、改善臨床癥狀的療效更顯著?？?麥角林的半衰期為63～109h［8］，遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于溴隱亭的半衰期（12～14h）［9］，一周只需要用藥1～2次，增加了患者的治療依從性?？溄橇种委熚⑾倭龅钠骄行┝考s為每周0.5mg，大腺瘤為每周1.0mg。一旦血漿PRL得到控制，泌乳等現(xiàn)象則會消失，排卵和月經(jīng)周期也會恢復(fù)正常，后期的妊娠率也與正常人無明顯差異。VERHELST等對455名使用卡麥角林治療高泌乳素血癥的患者進(jìn)了觀察，約86%的患者的PRL降至正常水平，其中92%的先天性高泌乳素血癥和垂體微腺瘤恢復(fù)了正常的PRL水平，而垂體大腺瘤的恢復(fù)率則相對較低，約77%［10］。JONATHAN進(jìn)行了一項(xiàng)隨機(jī)雙盲試驗(yàn)，對比了卡麥角林與溴隱亭治療高泌乳素血癥的療效，其結(jié)果顯示卡麥角林組與溴隱亭組患者恢復(fù)規(guī)律月經(jīng)比例分別為82%和68%，泌乳現(xiàn)象消失比例分別為90%和78%［11］。因?yàn)榭溄橇值淖饔脵C(jī)制更為豐富，其縮小腫瘤體積的作用也更為強(qiáng)大，與溴隱亭相比，腫瘤體積明顯減少的比例分別為90%和67%［12］。所以卡麥角林降低PRL水平、縮小腫瘤體積的療效均高于溴隱亭。

3藥物抵抗

雖然大部分病人都可以通過DA治療泌乳素型垂體瘤，但仍有一部分患者出現(xiàn)藥物抵抗，表現(xiàn)為對藥物反應(yīng)較差，甚至完全沒有反應(yīng)。目前較為公認(rèn)的DA抵抗的定義為：在最高常用劑量下，連續(xù)用藥3個(gè)月后，激素水平未恢復(fù)正?；蛘吣[瘤體積未減少50%［13］。其可能機(jī)制主要有如下幾種：D2多巴胺受體的密度降低、神經(jīng)生長因子的受體數(shù)下降、細(xì)胞增殖的失調(diào)、細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)途徑的改變和分化等［14］。不同類別DA藥物出現(xiàn)抵抗的比率不一樣，卡麥角林約為10%，而溴隱亭則約為25%［13］。對于服用溴隱亭并出現(xiàn)抵抗的病人，改用卡麥角林后仍有較好的治療效果，約70%～80%的患者換藥后能夠使泌乳素水平恢復(fù)正常［11］。對于已服用卡麥角林的患者，在出現(xiàn)藥物抵抗后，若初始的治療有效并且病人能耐受藥物，則可以逐漸增加藥物劑量，有報(bào)道證實(shí)當(dāng)藥物劑量增加到每周7mg后治療成功［12］。

4不良反應(yīng)及藥物安全性

卡麥角林的不良反應(yīng)與其他多巴胺受體激動劑相似，主要包括三個(gè)方面：胃腸道、心血管系統(tǒng)以及神經(jīng)系統(tǒng)，惡心嘔吐、頭痛、眩暈等較為常見，而腹瀉、嗜睡、感覺異常、呼吸困難等則較為少見。約50%的女性患者會出現(xiàn)體位性低血壓，但多無癥狀［11］，胸膜炎癥纖維化綜合癥、沖動控制障礙在部分病例中偶有報(bào)道［15］?？傮w而言，與其他藥物相比，卡麥角林出現(xiàn)不良反應(yīng)的概率較小、嚴(yán)重程度較輕、持續(xù)時(shí)間較短，且多發(fā)生在用藥初期，隨著藥物劑量的調(diào)整以及對藥物的適應(yīng)，不良反應(yīng)會逐漸減輕甚至消失［16］。在JONATHAN的對比試驗(yàn)中，卡麥角林組和溴隱亭組因嚴(yán)重不良反應(yīng)而停藥的比率分別為3%和12%［11］。近期有數(shù)據(jù)顯示卡麥角林在治療帕金森病時(shí)有增加心臟瓣膜病的風(fēng)險(xiǎn)，總體發(fā)病率約在29%～39%，可能與卡麥角林對5-羥色胺受體2b亞型高度親和有關(guān)，5-羥色胺受體2b亞型在心臟瓣膜中大量表達(dá)，能夠促進(jìn)成纖維細(xì)胞增殖、分裂［17-18］。但卡麥角林治療帕金森病的藥物劑量約為每周25mg，藥物積累量在2600～6700mg，遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于治療垂體瘤的量（平均約每周0.5mg）［19］。過去6年內(nèi)，17個(gè)獨(dú)立研究中心對卡麥角林治療泌乳素型垂體瘤與心臟瓣膜病之間的關(guān)系進(jìn)了調(diào)查，結(jié)果顯示沒有證據(jù)可以證明卡麥角林治療泌乳素型瘤的劑量與心臟瓣膜的發(fā)生的有關(guān)［19］。最近有一項(xiàng)縱向性研究表明，泌乳素瘤患者在經(jīng)過2年的卡麥角林治療后，心臟瓣膜功能無顯著變化，僅在主動脈瓣膜鈣化略有增加［20］。但對于長期服用較大劑量（每周＞3mg）卡麥角林的患者，仍有必要定期行心臟超聲檢查以監(jiān)測可能的變化。

5懷孕期間的用藥

對于育齡期的女性，藥物的安全性更加值得注意。盡管卡麥角林能夠透過血胎屏障，但目前的臨床數(shù)據(jù)仍表明其對胎兒沒有毒性作用。BELTRAME通過動物實(shí)驗(yàn)證明在高劑量甚至母體毒性劑量的卡麥角林也不會有致畸作用［21］。ROBERT報(bào)了226例服用卡麥角林后懷孕的情況，與正常人群相比，卡麥角林沒有增加早產(chǎn)、流產(chǎn)、多胎、畸形胎兒等的風(fēng)險(xiǎn)［22］，隨后又有數(shù)十家中心發(fā)表了數(shù)百例相關(guān)的病例，進(jìn)一步證實(shí)了卡麥角林的安全性。同時(shí)在對15例整個(gè)孕期服用卡麥角林患者的隨訪中發(fā)現(xiàn)所有患者均分娩出正常胎兒。在對懷孕期間曾暴露于卡麥角林的兒童的長期隨訪中，并未發(fā)現(xiàn)明顯的生理或者心理發(fā)育異常［23］。在確認(rèn)患者妊娠后，懷孕期間的治療則應(yīng)個(gè)體化。對于微小腺瘤以及非侵襲的大腺瘤，在確認(rèn)懷孕后可以考慮停用藥物，因?yàn)閼言衅陂g腫瘤繼續(xù)生長的風(fēng)險(xiǎn)相對較少，而對于巨大腺瘤，特別是侵襲性大腺瘤，則建議孕期全程服用藥物，因?yàn)樵衅谀[瘤生長的風(fēng)險(xiǎn)高達(dá)20%～30%［24］。在懷孕期間應(yīng)密切觀察患者有無頭痛、視力下降、視野缺損等臨床癥狀，并定期復(fù)查視力視野。在患者有上述癥狀出現(xiàn)時(shí)，應(yīng)立即行視野檢查，必要時(shí)可行MRI檢查以明確腫瘤有無生長，若確定有腫瘤生長，則應(yīng)重新開始藥物治療或者手術(shù)治療。

6兒童及青少年用藥

垂體腺瘤在兒童及青少年時(shí)期的發(fā)病率遠(yuǎn)低于成人，約占了所有幕上腫瘤的3%，平均每年發(fā)病在0.1/1000 000左右［25］。其中泌乳素型垂體腺瘤是兒童時(shí)期最常見的的垂體腺瘤類型。其臨床表現(xiàn)與年齡、性別等相關(guān)，青春前期患者通常以頭痛、視野缺損、生長發(fā)育遲緩、閉經(jīng)等綜合表現(xiàn)為主，青春期患者則表現(xiàn)為下丘腦_性腺軸的功能減退，以月經(jīng)紊亂多見，其余臨床表現(xiàn)則包括體重增加、骨密度降低等［26］。除了視力喪失、腦積水、腦脊液漏等需要立即外科手術(shù)治療外，DA仍然是兒童及青少年泌乳素型垂體瘤的首先治療方式?？溄橇衷谥委焹和谌樗匦痛贵w瘤的劑量為每周0.5～3.5mg，即能夠有效地降低泌乳素水平，縮小腫瘤體積，改善腫瘤壓迫癥狀。鑒于兒童及青少年的治療依從性相對較差，不能規(guī)律服藥，故1周僅需要口服一次或者兩次的卡麥角林更適用于兒童，且卡麥角林的不良反應(yīng)發(fā)生率低，特別是胃腸道反應(yīng)，病人因不能耐受藥物不良反應(yīng)而自行停藥的可能性較小，能夠進(jìn)一步提高治療效率。COLAO統(tǒng)計(jì)了那不勒斯費(fèi)德里史二世大學(xué)內(nèi)分泌與腫瘤科從1995到2004收治的50名兒童及青少年泌乳素型垂體瘤患者，溴隱亭的有效治療率僅為38.5%，這與兒童的治療依從性較差以及嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)密切相關(guān)，而卡麥角林，除了3例病人有顯著的泌乳素水平下降以及腫瘤縮小外，其余病人的泌乳素水平均恢復(fù)了正常，且沒有病人因嚴(yán)重不良反應(yīng)而停藥［26］。

7撤藥時(shí)機(jī)

卡麥角林撤藥后的安全性以及撤藥的最佳時(shí)機(jī)一直是爭論的焦點(diǎn)。撤藥后激素水平緩解率的報(bào)道差別甚大，從7%到50%。在2003年，COLAO的一項(xiàng)200人的隨訪研究具有重要的臨床意義，其結(jié)果顯示在卡麥角林停藥后的2～5年內(nèi)高泌乳素血癥的復(fù)發(fā)率分別為：先天性高泌乳素血癥為24%，微腺瘤為31%，大腺瘤為36%［27］，均不伴有腫瘤體積變化。而在2011年，DEKKER對19項(xiàng)臨床研究（包括743個(gè)病人）進(jìn)了Meta分析，因?yàn)橐恍┙y(tǒng)計(jì)學(xué)因素而將COLAO的數(shù)據(jù)排除在外（其結(jié)果顯示停藥后激素水平緩解率在總體上為21%，其中先天性高泌乳素血癥為32%，微腺瘤為21%，大腺瘤為16%），且卡麥角林的緩解率為35%，溴隱亭為20%［28］?？溄橇殖匪幒蠹に厮骄徑饴食霈F(xiàn)如此大的差異性可能與如下因素相關(guān)：停藥時(shí)殘余腫瘤的大小；泌乳素水平的差別；腫瘤相關(guān)基因的表達(dá)以及腫瘤侵襲的程度［29］?，F(xiàn)在大多數(shù)指南推薦若患者達(dá)到以下標(biāo)準(zhǔn)，則可以考慮逐步減量至撤藥：①持續(xù)藥物治療至少2年；②小劑量的藥物即可維持正常的泌乳素水平；③腫瘤直徑至少縮減了50%；④沒有臨近組織的侵襲。撤藥后的第一年內(nèi)每3月監(jiān)測一次泌乳素水平，隨后則每年一次，如果泌乳素水平有升高，則應(yīng)行MRI檢查［12］。

綜上所述，卡麥角林與溴隱亭等傳統(tǒng)藥物相比，在降低泌乳素水平、縮小腫瘤體積、改善臨床癥狀等方面具有更好的療效，出現(xiàn)藥物抵抗率、撤藥后復(fù)發(fā)率均較低，且安全性高，不良反應(yīng)小，在妊娠期間仍可用藥，增加了患者的治療依從性。目前我國尚未批準(zhǔn)卡麥角林進(jìn)口，國內(nèi)治療泌乳素型垂體瘤僅有溴隱亭這一種藥物，對于對溴隱亭抵抗或者不耐受的患者，除手術(shù)、放射治療外，尚無其他有效藥物。通過本綜述，我們可以將卡麥角林作為改善這一現(xiàn)狀的新選擇，更好的服務(wù)于臨床，提高泌乳素型垂體瘤的治療效果。

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10.3969/j.issn.1002-0152.2016.05.013

*重慶醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院（重慶400010）

（E-mail：dazushike@163.com）

R742（

2015-02-03）

A（責(zé)任編輯：甘章平）