肺栓塞患者預后評估研究進展

郭春月，尹素鳳，胡 泊，劉曉宇

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·新進展·

肺栓塞患者預后評估研究進展

郭春月，尹素鳳，胡 泊，劉曉宇

063000河北省唐山市，華北理工大學公共衛(wèi)生學院，河北省煤炭行業(yè)職業(yè)健康與安全重點實驗室(郭春月，尹素鳳，胡泊)；華北理工大學附屬開灤總醫(yī)院呼吸內科(劉曉宇)

【摘要】肺栓塞臨床表現(xiàn)多樣且無特異性，輕者可無癥狀，重者可出現(xiàn)休克甚至死亡，預后差異較大。該文簡述了基礎情況與伴隨疾病、影像學異常表現(xiàn)、實驗室檢查及生化標志物、多指標聯(lián)合檢測對肺栓塞預后的評估價值，提示尋找肺栓塞預后相關的有效生物標志物是指導肺栓塞患者個體化治療、提高肺栓塞患者生存率的關鍵。

【關鍵詞】肺栓塞；預后；綜述

郭春月，尹素鳳，胡泊，等.肺栓塞患者預后評估研究進展[J].中國全科醫(yī)學，2016，19(20)：2375-2379.[www.chinagp.net]

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肺栓塞(pulmonary embolism)是以各種栓子阻塞肺動脈為其發(fā)病原因的一組疾病或臨床綜合征的總稱，包括肺血栓栓塞癥(pulmonary thromboembolism,PTE)、脂肪栓塞綜合征、羊水栓塞、空氣栓塞等。近年來國內部分醫(yī)院的統(tǒng)計資料顯示，肺栓塞患病率、疾病構成比均有顯著增長[1]。高達15%的肺栓塞患者在患病后1個月內死亡，而30%幸存的患者在未來的10年內復發(fā)[2]。肺栓塞的非完全緩解能夠繼發(fā)慢性血栓栓塞性肺動脈高壓，其發(fā)生率在肺栓塞發(fā)病2年后預計可達到0.1%～4.0%[3]。

目前，肺栓塞的預后主要基于患者入院時血流動力學狀態(tài)、影像學資料(如CT、心臟彩超、CT血管造影)以及患者的基礎情況(年齡、心率、腫瘤病史、心肺疾病病史等)[4]。由于其臨床表現(xiàn)多樣，輕者可無癥狀，重者可出現(xiàn)休克甚至死亡，且無特異性，預后差異較大，因此本文對肺栓塞患者預后評估的研究進展綜述如下。

1基礎情況與伴隨疾病對肺栓塞預后的評估

急性右心室功能不全是肺栓塞預后的主要決定因素[5]。因此，急性右心衰竭的臨床癥狀與體征，如持續(xù)性動脈低血壓、心源性休克提示早期死亡的風險較高。暈厥、心動過速、伴隨疾病等均與肺栓塞患者不良預后有關。在國際合作肺栓塞注冊表(ICOPER)中，年齡>70歲、收縮壓<90 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)、呼吸>20次/min、腫瘤、慢性心力衰竭與慢性阻塞性肺疾病均被認為是判斷肺栓塞預后的決定因素[6]。在RIETE研究中，神經系統(tǒng)疾病引起的制動、年齡>75歲、腫瘤與急性靜脈血栓栓塞癥前3個月死亡風險升高有關[7]。既往深靜脈血栓形成(DVT)病史已成為肺栓塞前3個月死亡的獨立預測因素[8]。

有多個基于客觀臨床指標的預測評分可有效評估肺栓塞患者的預后，其中肺栓塞嚴重指數(shù)(PESI)的預測價值已被充分證實[9-12]。在研究30 d病死率評估中，PESI[13]比舊版Geneva預后評分[14]效果更好。PESI的有效性在于識別30 d病死率較低的患者(PESIⅠ和Ⅱ)。一項隨機對照研究將低PESI作為肺栓塞家庭治療的納入標準[15]。

PESI原始版包括11項不同權重的變量，由于其復雜性，簡化版sPESI已產生并經過驗證[16-17]。在評估肺栓塞患者30 d病死率方面，sPESI比休克指數(shù)(心率與收縮壓比值)效果更好[18]。sPESI為0分在識別低?；颊叻矫妫c舊版歐洲心臟病學會(ESC)指南中提出的影像學檢查、實驗室指標有同樣的準確性[19]。聯(lián)合sPESI與肌鈣蛋白(cTn)水平檢測可以提供更好的預后評估[20]，特別是對于低危患者[21]。

2影像學異常表現(xiàn)對肺栓塞預后的評估

2.1超聲心動圖的異常表現(xiàn)超聲心動圖評估肺栓塞風險的指標包括右心室擴張、右心室與左心室直徑比值增高、右心室游離壁運動功能減退、右房室瓣反流速度增加、右房室瓣環(huán)收縮期位移下降或綜合以上表現(xiàn)。有研究表明，超聲心動圖顯示的右心室功能不全與血流動力學穩(wěn)定的患者短期病死率風險增加有關，但是陽性預測值較低[22-23]。此外，超聲心動圖還可明確有無卵圓孔水平右向左分流以及右心血栓，這兩種情況均與肺栓塞患者病死率增加有關[24-25]。

25%肺栓塞患者的超聲心動圖發(fā)現(xiàn)右心室功能不全征象[26]，被認為是不良預后的獨立預測因素[27]，但這種征象具有異質性，且很難被標化[28]。血流動力學穩(wěn)定、血壓正常的肺栓塞患者，超聲心動圖評估右心室形態(tài)和功能對預后分層仍有幫助。

2.2CT中右心室功能障礙表現(xiàn)CT中若發(fā)現(xiàn)右心室擴張，提示右心室功能不全。繼回顧性研究之后，一項前瞻性多中心研究(n=457)表明，CT 血管造影顯示的右心室擴張對肺栓塞有預測價值[29]。研究中44例院內死亡或者加重者，8例CT結果不存在右心室功能不全。右心室功能不全是住院患者不良預后獨立的預測因素，包括全人群〔HR=3.5,95%CI(1.6，7.7)，P=0.002〕和血流動力學穩(wěn)定的患者〔HR=3.8，95%CI(1.3，10.9)，P=0.007〕。

3實驗室檢查及生化標志物對肺栓塞預后的評估

3.1B型利鈉肽(BNP)或N-末端B型利鈉肽前體(NT-ProBNP)右心室壓力超負荷可致心肌過度牽拉，導致BNP與NT-ProBNP的釋放。肺栓塞時血漿BNP水平反映血流動力學不穩(wěn)定與右心室功能不全的程度[30]。有研究發(fā)現(xiàn)，1 132例入院肺栓塞患者中，51%出現(xiàn)BNP或NT-ProBNP水平升高。這些患者早期死亡風險為10%〔95%CI(8%，13%)〕、不良預后的風險為23%〔95%CI(20%，26%)〕[31]。

血壓正常的肺栓塞患者，BNP和NT-ProBNP水平升高對早期病死率的陽性預測值較低[32]。一項前瞻性、多中心隊列研究(n=688)表明，血清NT-ProBNP水平為600 pg/ml被認為是判斷肺栓塞風險增加的最佳界值[33]。然而，低水平BNP和NT-ProBNP可預測患者短期預后良好，陰性預測值較高[22-33,34-35]。血流動力學穩(wěn)定、NT-ProBNP水平較低的患者，可以早期出院，采取家庭治療[36]。

3.2cTn肺栓塞患者大多會出現(xiàn)血漿cTn水平升高，且與不良預后相關，死于大面積肺栓塞的患者常出現(xiàn)右心室透壁梗死[37]。有研究(n=1 985)發(fā)現(xiàn)，接近50%的肺栓塞患者會出現(xiàn)cTnI或者cTnT水平升高。對于未經選擇的患者〔OR=9.44，95%CI(4.14，21.49)〕或者血流動力學穩(wěn)定的患者〔OR=5.90，95%CI(2.68,12.95)〕，cTnI或cTnT水平升高均與病死率升高有關[38]，然而，也有報道表明，對于血壓正常的患者，cTn水平升高的預測價值有限[39]。

cTn水平升高對于肺栓塞患者早期死亡的陽性預測值為12%～44%，然而陰性預測值較高，與檢測方法和界值無關[40]。最近有研究采用高靈敏度測定法，提高了cTn水平的預測價值，特別是對于排除短期不良預后的患者[41]。一項前瞻性、多中心的隊列研究選取526例血壓正常的肺栓塞患者，采用高靈敏度方法測定cTnT水平，若cTnT水平小于14 pg/ml，其對于復雜臨床過程的陰性預測值為98%[21]。

3.3心型脂肪酸結合蛋白(H-FABP)H-FABP是一種心肌損傷早期標志物，對肺栓塞預后有預測價值[42-43]。血壓正常的患者，H-FABP≥6 ng/ml，其對于30 d死亡評估的陽性預測值為28%，陰性預測值為99%[44]。有研究采用心動過速、暈厥、床邊檢測H-FABP陽性進行預后評估，其效果類似于超聲心動圖顯示的右心室功能不全[45-46]。

3.4D-二聚體血漿D-二聚體是一種纖維蛋白降解產物，是反映體內高凝狀態(tài)和繼發(fā)纖溶活性的敏感標志物，其水平隨年齡增長而自然增加。歐洲有研究建議引入校正年齡后的D-二聚體水平，用于排除各年齡段肺栓塞臨床患病概率低度或中度的患者，即對于年齡<50歲的患者，D-二聚體的標準界值為500 μg/L；對于年齡≥50歲的患者，推薦使用校正年齡的界值：年齡×10 μg/L，這樣可以最大限度地排除肺栓塞臨床患病概率低度或中度的年齡較大的患者[40]。近期國外有研究表明，D-二聚體水平升高與短期病死率升高有關[47-48]，其水平<1 500 ng/ml時，對于排除3個月全因死亡的陰性預測值為99%[49]，D-二聚體水平>5 000 ng/ml時，全因病死率增加2.9倍[50]。但由于D-二聚體水平特異度較低(40%～43%)[1]，不能得出D-二聚體水平與肺栓塞預后及嚴重程度的關系[49]。也有研究表明，D-二聚體水平不是肺栓塞預后的良好預測因素[51]?？傊珼-二聚體水平是否可用來預測肺栓塞的預后，結論不一。

3.5其他生化標志物血清肌酸酐水平升高、腎小球濾過率下降與肺栓塞30 d全因病死率相關[52]。中性粒細胞明膠酶相關脂質運載蛋白與半胱氨酸蛋白酶抑制劑C水平的升高，可以表明急性腎損傷，有一定的預測價值[53]。

4多指標聯(lián)合檢測對肺栓塞預后的評估

諸多研究均提示肺栓塞預后評估的復雜性。除了血流動力學狀態(tài)，目前尚未發(fā)現(xiàn)其他能夠準確評估肺栓塞預后及溶栓指征的最佳指標，因此考慮采用多指標聯(lián)合檢測來評估肺栓塞的嚴重性及預后極為必要。

血流動力學穩(wěn)定的肺栓塞患者，若臨床表現(xiàn)、影像學表現(xiàn)或者實驗室檢查結果未發(fā)現(xiàn)異常，不應進行再灌注治療。影像學表現(xiàn)、實驗室檢查和臨床表現(xiàn)的一項或多項均曾被多次研究用以提高肺栓塞危險分層的科學性[20,40,46]。這些合并癥的臨床相關性，對于治療的影響還有待確定。最近發(fā)表的一項納入1 006例血壓正常的肺栓塞患者溶栓治療的隨機臨床試驗中，以超聲心動圖或CT血管造影顯示的右心室功能不全與心肌cTn陽性作為其納入標準。隨機接受標準化抗凝治療的患者7 d內死亡或血流動力學失代償?shù)谋壤秊?.6%[54]。

5肺栓塞預后評估策略

肺栓塞早期預后評估(住院期間或30 d內)應包括肺栓塞相關風險、患者臨床狀態(tài)和伴隨疾病。對可疑肺栓塞患者，若血流動力學不穩(wěn)定，即休克或者低血壓，應被認為是高?；颊?，需緊急確診，進行再灌注治療。

休克和低血壓是早期不良結局的高危因素。肺栓塞確診后需進行進一步的危險分層，這可能會影響治療策略和住院時間。在這些患者中，可以采用經過驗證的臨床預后評分——PESI或者sPESI來區(qū)別中低?；颊?。PESIⅠ與Ⅱ，或sPESI為0分時，約1/3的肺栓塞低危患者早期預后不良，PESIⅢ～Ⅴ的患者30 d病死率為24.5%[12]，sPESI≥1分的患者的病死率為11%[16]。因此，PESI≥Ⅲ或者sPESI≥1分且血壓正常的患者被認為是中危。在這一類別中，根據(jù)肺栓塞引起急性壓力超負荷，從而導致的右心室功能狀態(tài)考慮進一步危險分層。右心室功能不全與心臟生化標志物水平升高(特別是cTn陽性)同時存在時為中高危。對中高?；颊邞芮斜O(jiān)測，以早期發(fā)現(xiàn)血流動力學失代償情況，啟動再灌注治療[55]。另一方面，右心室功能正?；蛘咝呐K生物標志物水平正常者為中低危。

有研究表明，PESIⅠ～Ⅱ或者sPESI為0分，并且心肌標志物升高或者出現(xiàn)右心室功能不全征象的患者，應歸于中低危[20-21,56]。然而，目前對于低PESI或者sPESI為0分的患者，不必進行常規(guī)的影像學檢查或者實驗室檢測，這些患者中，尚未發(fā)現(xiàn)治療后并發(fā)癥。

6總結

肺栓塞的預后較差，主要受肺栓塞的嚴重性及基礎情況兩方面的影響。單純肺栓塞的嚴重性對短期預后的影響較大，而伴隨疾病對整體風險和遠期預后影響更大，故尋找肺栓塞預后相關的有效生物標志物是指導肺栓塞患者的個體化治療、提高肺栓塞患者生存率的關鍵。BNP或 NT-ProBNP、cTn 和 H-FABP 是反映單純肺栓塞嚴重性及短期預后的較好指標，有取代影像學檢查來評價肺栓塞嚴重性的可能，但其陽性預測值偏低，需要聯(lián)合檢測以提高真陽性率。PESI 或 sPESI 評分在全因風險及長期預后評價方面有較高的價值，可將其融入到肺栓塞的危險分層中。因此，基于上述指標，有待于更大規(guī)模的人群隊列研究，為建立綜合的危險分層和治療策略提供依據(jù)。

作者貢獻：郭春月、尹素鳳、胡泊進行資料整理、撰寫論文、成文并對文章負責；劉曉宇進行資料收集；尹素鳳、胡泊進行質量控制及審校。

本文無利益沖突。

本文文獻檢索策略：

納入標準：2005—2014年發(fā)表的一次文獻；肺栓塞患者為首次確診，并有客觀依據(jù)；有明確的結局事件。

排除標準：信息少，無法獲取所需要數(shù)據(jù)的文獻；重復文獻；樣本量較小。

檢索數(shù)據(jù)庫：中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)知識服務平臺、PubMed。

檢索關鍵詞：肺栓塞，預后，Pulmonary Embolism/PE,prognosis,imaging,biomarkers。

檢索結果：累計檢索1 070篇，984篇通過閱讀標題以及摘要被排除，之后全文閱讀，最終56篇選入本文綜述。

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2014年歐洲心臟病學會急性肺栓塞診斷和治療指南簡化了肺栓塞嚴重指數(shù)評分(PESI)，將其納入危險分層，使中?；颊呓缍ǜ逦：喕疨ESI(sPESI)只納入年齡、腫瘤、慢性心力衰竭和/或肺部疾病、脈搏≥110次/min、收縮壓<100 mm Hg和動脈血氧飽和度<90%這6個項目，每項計1分。sPESI為0分、≥1分提示30 d病死率分別為1.0%和10.9%，據(jù)此將患者進一步分為低危和中危。并對中?；颊哌M一步分層，根據(jù)右心功能和心肌損傷標志物分為中高危(二者均陽性)和中低危(兩者之一陽性或均陰性)，這利于將其治療策略進一步細化。

(本文編輯：陳素芳)

Research Progress of Prognosis Evaluation of Patients With Pulmonary Embolism

GUOChun-yue,YINSu-feng,HUBo,etal.

SchoolofPublicHealth,NorthChinaUniversityofScienceandTechnology,HebeiKeyLaboratoryofOccupationalHealthandSafetyforCoalIndustry,Tangshan063000,China

【Abstract】The clinical manifestations of pulmonary embolism show diversity with no specificity,varying from asymptomatic in less severe cases to shock and even death in severe cases,and the prognosis of pulmonary embolism shows great differences.The study briefly describes the impacts of the basic situation and the accompanying disease,abnormal manifestations of imaging,laboratory biochemical indexes and biomarkers,and multi-index union on the prognosis of pulmonary embolism.The analysis shows that finding effective biomarkers related with the prognosis of pulmonary embolism is the key to guide the individualized treatment and to improve the survival rate of patients with pulmonary embolism.

【Key words】Pulmonary embolism；Prognosis；Review

基金項目：華北理工大學培育基金項目(SP201505)

通信作者：尹素鳳，063000河北省唐山市，華北理工大學公共衛(wèi)生學院，河北省煤炭行業(yè)職業(yè)健康與安全重點實驗室；E-mail:susan.me@163.com

【中圖分類號】R 563.5

【文獻標識碼】A

DOI：10.3969/j.issn.1007-9572.2016.20.003

(收稿日期：2015-12-06；修回日期：2016-04-05)

胡泊，063000河北省唐山市，華北理工大學公共衛(wèi)生學院，河北省煤炭行業(yè)職業(yè)健康與安全重點實驗室；E-mail:lxy_hb007@126.com