非酒精性脂肪肝的發(fā)病機制與流行病學的研究進展

娜日蘇包納日斯

（1 北京中醫(yī)藥大學基礎醫(yī)學院，北京 100029；2 內(nèi)蒙古醫(yī)科大學，內(nèi)蒙古 呼和浩特 010110）

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非酒精性脂肪肝的發(fā)病機制與流行病學的研究進展

娜日蘇1包納日斯2

（1 北京中醫(yī)藥大學基礎醫(yī)學院，北京 100029；2 內(nèi)蒙古醫(yī)科大學，內(nèi)蒙古 呼和浩特 010110）

【摘要】隨著社會生活水平的提高、胰島素抵抗的發(fā)生率不斷上升，非酒精性脂肪肝的發(fā)生率也呈現(xiàn)逐漸上升的趨勢，對人們生命健康構成較大威脅。有研究提示非酒精性脂肪肝與遺傳、飲食和運動等因素相關，了解非酒精性脂肪肝的發(fā)病機制對于遏制疾病的發(fā)展趨勢具有重要作用，本文就非酒精性脂肪的發(fā)病機制以及流行病研究進展進行綜述。

【關鍵詞】非酒精性脂肪肝；發(fā)病機制；脂肪因子

非酒精性脂肪肝（NAFLD）指的是排除酒精以外其他因素造成的肝臟彌漫性脂肪浸潤，隨著生活水平的提高，非酒精性脂肪肝的發(fā)病率不斷增高，根據(jù)全球流行病學調(diào)查結(jié)果顯示，NAFLD在成年人中的發(fā)病率高達20%～33%，而肥胖人群中的發(fā)病率達到75%［1］，引發(fā)社會的廣泛關注。為了有效防治非酒精性脂肪肝，研究其發(fā)病機制與治療進展非常關鍵。本文就非酒精性脂肪肝的發(fā)病機制以及流行病研究進展予以探討。

1 非酒精脂肪肝的流行病學研究

原發(fā)性非酒精性脂肪肝主要是由于肥胖、糖尿病、高脂血癥、胰島素抵抗等臨床病癥累及肝臟造成病理學改變而造成的［2］。其中胰島素抵抗可能成為聯(lián)系非酒精性脂肪肝病因與特征的重要橋梁，繼發(fā)性非酒精性脂肪肝則可能是由于病毒性肝炎、藥物等因素引發(fā)。一般情況下，NAFLD指的是原發(fā)性非酒精性脂肪肝。

NAFLD是當前成年人與兒童常見的慢性肝病之一，大量資料提示，消瘦的人肝臟脂肪變性等檢出率明顯低于肥胖者，因此可見NAFLD在肥胖人群中更為多見。隨著體質(zhì)指數(shù)的增加，NAFLD的患病率的也隨之上升。其影響的人群年齡層次廣泛，包括兒童，高發(fā)人群為40～50歲的中年人，且沒有顯著的性別差異。

2 非酒精性脂肪肝的發(fā)病機制

2.1 NASH“初次打擊”：脂肪在肝臟內(nèi)積聚造成脂質(zhì)代謝紊亂是各種原因造成肝臟脂肪變性的共同機制，而造成脂肪酸在肝內(nèi)聚集的因素有：肝臟中脂肪酸的合成水平上升、外周血液中游離脂肪酸的濃度上升，導致肝臟攝取脂肪酸增加、肝細胞線粒體β的氧化功能下降，造成脂肪酸的降解量變少、或者是三酰甘油與載脂蛋白B的結(jié)合后以VLDL形式輸出［3］。

2.2 NASH“二次打擊”：肝臟發(fā)生炎癥、壞死或者纖維化之后出現(xiàn)氧化應激可能是造成NASH二次打擊的重要因素，氧化應激的原因可能與肝細胞色素活性增加以及線粒體功能障礙等因素相關。氧化應激狀態(tài)下反應性氧化物水平上升，可能造成ATP耗竭以及DNA損傷，蛋白質(zhì)的穩(wěn)定性下降啟動肝纖維化。

2.3 脂肪生成相關因子：人體肝臟中脂肪酸的合成受到血糖與胰島素的調(diào)節(jié)，高胰島素血癥和肝糖是發(fā)生胰島素抵抗的重要標志。相關因子與激酶可能影響到胰島素與葡萄糖對脂肪生成酶的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)，在高胰島素抵抗的情況下可能刺激肝臟激素調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白1c的轉(zhuǎn)錄，造成脂肪酸水平上升；此外，碳水化合物反應元件結(jié)合蛋白也會影響葡萄糖對脂肪生成的誘導。

2.4 胰島素抵抗：脂質(zhì)代謝紊亂與胰島素抵抗與非酒精性脂肪肝之間存在著復雜的因果關系，胰島素抵抗在疾病的發(fā)生和發(fā)展中起到關鍵作用。有臨床研究提示，非酒精性脂肪肝患者對比正常人血清胰島素與胰島素抵抗指數(shù)明顯上升，提示非酒精性脂肪肝患者存在胰島素抵抗。引發(fā)非酒精性脂肪肝的原因在于高胰島素血癥，可能造成脂肪組織分解產(chǎn)生更多的游離脂肪酸，肝臟中存儲過多的脂肪造成血脂代謝紊亂，進而造成細胞膜結(jié)構功能異常，肝細胞對于胰島素的敏感度與反應性降低。大多數(shù)研究認為高三酰甘油患者游離脂肪酸水平上升，對胰島素與周圍組織中受體的結(jié)合產(chǎn)生干擾，造成胰島素抵抗，而增加的游離脂肪酸還會抑制胰島素信號的傳導，減少機體對胰島素的清除，導致胰島素抵抗現(xiàn)象進一步加重。

2.5 肝臟的鐵元素負荷過量：肝臟中鐵負荷過量可能誘導細胞器膜發(fā)生脂質(zhì)過氧化現(xiàn)象，有研究提示部分，非酒精性脂肪肝患者患者體內(nèi)存在血色病基因Cys282Y，鐵蛋白或者是轉(zhuǎn)鐵蛋白的飽和度異常上升。但是也有研究資料提示非酒精性脂肪肝的發(fā)病與肝臟鐵負荷較大沒有明顯關系。

2.6 線粒體功能被破壞：脂肪酸的氧化反應是產(chǎn)生ROS的重要原因，線粒體β氧化是常規(guī)狀態(tài)下脂肪酸代謝的重要途徑。非酒精性脂肪肝患者的線粒體超微結(jié)構發(fā)生異常，呼吸活性降低并出現(xiàn)氧化磷酸化缺陷，造成超氧化離子與過氧化氫的大量生成［4-5］。

2.7 瘦素：有研究提示，基因突變的動物或者是由于營養(yǎng)不良造成瘦素缺乏的動物與人群通常會存在高脂血癥，骨骼與肝臟等組織中脂肪沉積現(xiàn)象較為嚴重，同時胰島素抵抗也存在異常。在機體中，瘦素能夠激活單磷酸腺苷活化蛋白酶（AMP），從而減少低密度脂蛋白酶（VLDL）的生產(chǎn)。臨床中采取瘦素替代治療的方式能夠顯著減輕營養(yǎng)不良患者的剛臟機房堆積癥狀。但是，就當前而言，瘦素抵抗的機制尚不清晰。但是有研究提示細胞因子信號蛋白抑制因子與瘦素的受體結(jié)合，使部分蛋白磷酸化加劇，抑制了信號轉(zhuǎn)錄與轉(zhuǎn)導因子與瘦素受體的結(jié)合，從而導致瘦素的生物學效能下降。隨著肝臟纖維化程度的上升，瘦素mRNA的水平也升高，但是瘦素受體表達的改變不明顯。

3 非酒精性脂肪肝的治療

合理的飲食和持久的運動是預防非酒精性脂肪肝的基本原則，有研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)常在飯店就餐的人群發(fā)生脂肪肝的可能性更高，而對425名在校學生進行回歸分析發(fā)現(xiàn)，不參與體育鍛煉可能導致患病率增加。國內(nèi)外已有大量的動物試驗表明云佛納甘鍛煉可以減少脂肪肝的發(fā)生，且需要持久堅持，長期運動的人一旦停止反而可能造成脂肪加速累積。①調(diào)節(jié)生活方式，在日常生活中節(jié)制飲食、減重、增加運動量等；②消除可能存在的病因與誘因；③對研發(fā)基礎性疾病或并發(fā)疾病進行處理；④終末期非酒精性脂肪肝患者可接受肝臟移植［6-7］。

藥物是非酒精性脂肪肝非常重要的治療方式，臨床研究的藥物主要有以下幾種：①二十碳五烯酸（EPA），通過動物實驗發(fā)現(xiàn)，EPA能夠抑制肝臟中TG的合成并增加肝臟血流，起到改善脂變程度的作用。②谷胱甘肽（GSH），GSH的減少也造成肝細胞解毒能力下降的原因之一，臨床中給予呼喚著GSH能夠顯著改善肝功能指標。③含魚油的類脂結(jié)構乳化劑，魚油具有降低三酰甘油的功效，動物實驗中，將含有魚油以及中鏈脂肪酸乳劑喂予小鼠，游離脂肪酸水平顯著下降，且未發(fā)生TG堆積的現(xiàn)象［8-9］。④熊去氧膽酸：熊去氧膽酸當前多應用與慢性活動性肝炎以及膽汁酸淤積等疾病的治療中，有研究發(fā)現(xiàn)，將40例診斷為非酒精性脂肪肝的患者進行分析，其中12例給予氯貝丁酯，另外24例呼喚著應用熊去氧膽酸治療。通過12個月的干預之后給予熊去氧膽酸的患者機體中谷丙轉(zhuǎn)氨酶、堿性磷酸酶等指標均得到顯著的改善，具有進一步研究和推廣的價值。⑤4-氨基-5 咪唑-羧基酰胺-磷酸酯：乙醇在氧化期間會產(chǎn)生各類自由基，與細胞中的大分子物質(zhì)發(fā)生反應，造成脂質(zhì)的過氧化。因此，很多學者試圖使用抗氧化類藥物治療酒精性肝臟疾病，如水飛薊素的療效得到較好的驗證。4-氨基-5 咪唑-羧基酰胺-磷酸酯是一種新型開發(fā)的護肝藥物，臨床試驗證實劑量合理的情況下能夠顯著增加紅細胞、淋巴細胞超氧化物歧化酶的活性，提示這類物質(zhì)的護肝機制在于抗氧化。除此之外，復合磷脂酰膽堿制劑（多烯磷脂酰膽堿）、葛花提取物等也是研究的重要方向。

參考文獻

［1］ 王亞東，張英澤，趙彩彥，等.性激素在非酒精性脂肪性肝病發(fā)病機制中的作用［J］.中華肝臟病雜志，2012，20（5）:398-400.

［2］ 唐外姣.護肝清脂片治療非酒精性脂肪肝病的藥效學研究及機制探討［D］.廣州:南方醫(yī)科大學，2013.

［3］ 陳永芳，吳戰(zhàn)軍.非酒精性脂肪性肝病患者并發(fā)膽固醇性膽結(jié)石的發(fā)病機制及危險因素［J］.臨床肝膽病雜志，2013，29（12）:952-955.

［4］ Dunn W，Sanyal AJ，Brunt EM，et al.Modest alcohol consumption is associated with decreased prevalence of steatohepatitis in patients with non-alcoholic fatty liver disease （NAFLD）［J］.J Hepatol，2012，57（2）:384-391.

［5］ Moriya A，Iwasaki Y，Ohguchi S，et al.Alcohol consumption appears to protect against non-alcoholic fatty liver disease［J］.Aliment Pharmacol Ther，2011，33（3）:378-388.

［6］ 黃紅革，楊華.2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝病患者同型半胱氨酸與胱抑素C的相關性研究［J］.山西醫(yī)藥雜志（下半月版），2013，42（6）:325-326.

［7］ 馬萬瑞，余白露，楊文君，等.寧夏回、漢族老年人非酒精性脂肪肝與載脂蛋白E基因多態(tài)性的相關性［J］.寧夏醫(yī)科大學學報，2014，36（1）:10-12.

［8］ Aravinthan A，Scarpini C，Tachtatzis P，et al.Hepatocyte senescence predicts progression in non-alcohol-related fatty liver disease［J］.J Hepatol，2013，58（3）:549-556.

［9］ Brea A，Puzo J.Non-alcoholic fatty liver disease and cardiovascular risk［J］.Int J Cardiol，2013，167（4）:1109-1117.

中圖分類號：R589.2

文獻標識碼：A

文章編號：1671-8194（2016）03-0039-02