IgG4相關(guān)性疾病中免疫分子及細(xì)胞的研究進(jìn)展

辛 穎 王班超 李 杏 孟 琳 孫宏晨

(吉林大學(xué)口腔醫(yī)學(xué)院病理科，長(zhǎng)春130021)

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IgG4相關(guān)性疾病中免疫分子及細(xì)胞的研究進(jìn)展

辛 穎 王班超 李 杏 孟 琳 孫宏晨

(吉林大學(xué)口腔醫(yī)學(xué)院病理科，長(zhǎng)春130021)

IgG4相關(guān)性疾病(IgG4-related disease，IgG4-RD)是近期被發(fā)現(xiàn)的一種累及多器官的纖維炎性疾病，臨床表現(xiàn)為受累部位漸進(jìn)性腫脹，常伴血清IgG4濃度的升高。鏡下可見(jiàn)病變部位淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞，尤其是IgG4陽(yáng)性漿細(xì)胞大量浸潤(rùn)以及席紋狀纖維化。目前，關(guān)于IgG4-RD發(fā)病機(jī)制的研究主要集中在易感基因、細(xì)菌感染與分子模仿以及異常免疫反應(yīng)等方面[1]。但是，關(guān)于該疾病免疫學(xué)的研究?jī)H局限于Th1/Th2平衡被打破以及自身抗體的研究，而免疫分子、免疫細(xì)胞在IgG4-RD發(fā)生發(fā)展中的作用并未闡明。因此，本文將從免疫分子、免疫細(xì)胞兩個(gè)層面分別論述其在IgG4-RD中的相關(guān)作用，為探究疾病發(fā)病機(jī)制提供一定的免疫學(xué)思路。

1 IgG4-RD相關(guān)免疫分子

1.1 IgG4 IgG4是IgG中濃度最低的一種亞型，正常人血漿中IgG4為0.01～1.4 g/L，雖然個(gè)體間差異較大，但每個(gè)人的血清IgG4濃度是穩(wěn)定的。盡管現(xiàn)如今普遍認(rèn)可血清IgG4濃度大于1.35 g/L為IgG4-RD的診斷標(biāo)準(zhǔn)之一，但是，研究顯示部分IgG4-RD患者的血清IgG4水平是正常的[1]。除去檢測(cè)手段的問(wèn)題(雙帶效應(yīng))，有研究人員認(rèn)為這可能和累及的器官數(shù)量有關(guān)，IgG4血清濃度的升高似乎只存在于累及三個(gè)及以上器官的患者中[2]。

IgG4擁有兩個(gè)特性，首先由于IgG4分子在體內(nèi)不斷地行半分子交換，因此它交聯(lián)抗原的能力很微弱[3]。此外，IgG4是低補(bǔ)體親和力，無(wú)法激活補(bǔ)體系統(tǒng)或炎性細(xì)胞對(duì)抗原進(jìn)行清除，因此具有一定的抗炎活性[1]。盡管IgG4似乎對(duì)機(jī)體起到一種保護(hù)性作用，但它在IgG4-RD中是否具有致病性仍具爭(zhēng)議。一方面，學(xué)者發(fā)現(xiàn)患者體內(nèi)血漿IgG4濃度與疾病的嚴(yán)重性緊密相關(guān)，這暗示IgG4抗體可能有直接致病性[4]。而另一方面，有調(diào)查顯示，IgG4-RD患者中40%有過(guò)敏疾病史，如支氣管哮喘、慢性鼻竇炎。這些過(guò)敏性疾病經(jīng)特異性免疫治療后，機(jī)體會(huì)產(chǎn)生大量IgG4。這些IgG4將與IgE競(jìng)爭(zhēng)肥大細(xì)胞或嗜堿性粒細(xì)胞上的FcεRⅠ(IgE的Fc受體)，使得疾病得到緩解[1，5]。這是否暗示在IgG4-RD中，IgG4的產(chǎn)生可能只是機(jī)體過(guò)敏緩解的表現(xiàn)，需要進(jìn)一步的研究分析。

此外，研究認(rèn)為在IgG4-RD中IgG4是多克隆抗體[6]。針對(duì)這種多克隆現(xiàn)象的產(chǎn)生有兩種猜想：(1)IgG4-RD是一種累及多器官的疾病，多克隆的IgG4可能是針對(duì)不同器官的不同抗原應(yīng)答產(chǎn)生的。目前，已報(bào)道一些自身抗體可能與該種疾病有關(guān)，如抗乳鐵蛋白(Lactoferrin，LF)抗體、抗碳酸酐酶(Carbonic anhydrase，CA)Ⅱ抗體、抗碳酸酐酶Ⅳ抗體、抗分泌型胰蛋白酶抑制物(Pancreatic secretory Trypsin inhibitor，PSTI)抗體，而 LF、CA-Ⅱ、CA-Ⅳ和PSTI可分布于胰腺、唾液腺、膽管、腎小管等導(dǎo)管細(xì)胞上[7]。此外近期研究表示，抑制素可能是IgG4-RD的一種自身抗原，抑制素可能和間質(zhì)的纖維化相關(guān)[8]。(2)正常人中，血清IgG4是多克隆的，IgG4-RD可能只是異常擴(kuò)增了原本產(chǎn)生IgG4的細(xì)胞。有學(xué)者利用放射免疫法證明，IgG4-RD患者與健康人群的血清IgG4均表現(xiàn)為多克隆，這種多克隆性與雞蛋、花生、香蕉等常見(jiàn)的抗原相關(guān)。并且，患者的這幾種常見(jiàn)抗原特異性的IgG4顯著高于健康對(duì)照組，這暗示，IgG4-RD可能由機(jī)體IgG4應(yīng)答的異常放大造成[9]。

1.2 細(xì)胞因子 按B細(xì)胞被激活的途徑不同，抗體的產(chǎn)生可被分為T(mén)細(xì)胞依賴性和T細(xì)胞非依賴性。這兩種途徑中，涉及的細(xì)胞因子也有所不同。由于IgG4-RD病損處顯示顯著的高表達(dá)的Th2細(xì)胞因子如IL-4、IL-10、IL-13，因此有學(xué)者認(rèn)為，IgG4可能是通過(guò)T細(xì)胞依賴的抗體類(lèi)別轉(zhuǎn)換后產(chǎn)生的[4]。Th2細(xì)胞因子已被證明能夠促進(jìn)B細(xì)胞分化為產(chǎn)生IgG4的漿細(xì)胞，并且該過(guò)程需要T、B細(xì)胞的接觸識(shí)別[10-12]。因此，調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(regulatory T cell,Treg)的細(xì)胞因子似乎在IgG4-RD中也起重要作用。研究表明，IgG4患者血清IL-10和TGF-β水平是增加的，這可能和病損處發(fā)現(xiàn)的Foxp3+Treg相關(guān)。IL-10與B細(xì)胞的抗體類(lèi)別轉(zhuǎn)換相關(guān)，而TGF-β與組織的纖維化相關(guān)[4]。盡管多數(shù)研究?jī)A向于IgG4-RD中，Th2或Th2、Treg應(yīng)答的上升起關(guān)鍵作用，但有學(xué)者認(rèn)為，Th2細(xì)胞因子主要和疾病早期進(jìn)程相關(guān)，而Th1細(xì)胞因子和疾病的進(jìn)展相關(guān)[13]。

然而，有學(xué)者認(rèn)為IgG4的產(chǎn)生可能來(lái)源于一種T細(xì)胞非依賴的途徑。其中，最為引人注目的是B細(xì)胞活化因子(B cell activating factor belong to TNF family，BAFF)。有研究表示，胞壁酰二肽能夠誘導(dǎo)單核細(xì)胞產(chǎn)生BAFF，進(jìn)而提高B細(xì)胞IgG4而非IgG1的表達(dá)。此過(guò)程中，并無(wú)Th1、Th2細(xì)胞因子的參與[14]。BAFF是腫瘤壞死因子家族成員之一，表達(dá)在單核細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞等細(xì)胞表面，對(duì)于B細(xì)胞的增殖、分化及抗體的分泌有重要作用。在多種自身免疫性疾病中都發(fā)現(xiàn)血清BAFF的水平是增加的[15，16]。研究發(fā)現(xiàn)，IgG4患者的血清BAFF水平是升高的，但BAFF受體的水平卻顯著低于健康人群。這暗示患者機(jī)體對(duì)BAFF產(chǎn)生耐受，說(shuō)明IgG4-RD患者BAFF的產(chǎn)生是一個(gè)慢性、大量的過(guò)程[17]。BAFF的同源物，APRIL(A proliferation-inducing ligand)，對(duì)外周B細(xì)胞的穩(wěn)態(tài)的維持也起重要的作用。BAFF和APRIL在IL-4存在的情況下，能促進(jìn)漿細(xì)胞轉(zhuǎn)換為產(chǎn)IgG4和IgE的漿細(xì)胞。在IgG4-RD患者的外周血中，APRIL的水平同BAFF一樣，都是顯著高于健康個(gè)體的。但是APRIL的血清水平與血清IgG4水平呈現(xiàn)負(fù)相關(guān)，并且在經(jīng)糖皮質(zhì)激素治療后，APRIL的水平有所增加。這暗示APRIL血清水平可能是IgG4-RD活動(dòng)性的一個(gè)標(biāo)志物[18]。

此外，還存在其他可能參與IgG4-RD的發(fā)病機(jī)制的細(xì)胞因子。近期發(fā)現(xiàn)，IgG4-RD患者唇腺、唾液腺中IL-21的表達(dá)與生發(fā)中心的數(shù)量、IgG4/IgG陽(yáng)性細(xì)胞比例相關(guān)。IL-21能控制效應(yīng)濾泡輔助性T細(xì)胞(follicular helper T cells,Tfh)的功能活性，促進(jìn)異位生發(fā)中心的形成。異位生發(fā)中心多見(jiàn)于IgG4-RD的病損處[19]。

1.3 補(bǔ)體 上文提到，IgG4抗體是低補(bǔ)體親和力，因此能夠阻止補(bǔ)體激活。然而，超過(guò)半數(shù)的IgG4-RD患者表現(xiàn)出低補(bǔ)體血癥。低補(bǔ)體血癥被認(rèn)為是體內(nèi)形成的大量免疫復(fù)合物沉積消耗補(bǔ)體造成的。有報(bào)道指出，這種免疫復(fù)合物的增加和IgG1、IgG2、IgG3和IgM水平的增加有關(guān)，而與IgG4無(wú)關(guān)。但有人提出，造成這種低補(bǔ)體血癥的原因可能與IgG4相關(guān)。在體內(nèi)，慢性炎癥激活蛋白酶，如彈性蛋白或組織蛋白酶-G，這些酶能將IgGs分解成Fab或F(ab′)2片段?？笷(ab′)2抗體，也稱抗鉸鏈區(qū)抗體(Anti-hinge antibodies，AHA)，是類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎特異性抗體，這種AHA的免疫復(fù)合物在類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者中能夠激活補(bǔ)體。因此，可能是組織IgG4被分解為F(ab)′2片段，F(xiàn)(ab)′2與相應(yīng)的AHA形成免疫復(fù)合物，造成低補(bǔ)體血癥[19]。除此之外，IgG4-RD患者的腎小管和胰腺導(dǎo)管基底膜的沉積物，主要是IgG4和C3的沉積，少量成分是IgG1、IgG2、IgG3。但這種沉積物是否能像免疫復(fù)合物引起組織病損還需進(jìn)一步探究[1]。眾所周知，三種補(bǔ)體激活的途徑都激活C3，C3的激活產(chǎn)生了效應(yīng)分子，如C3a和C5a過(guò)敏毒素，這些分子激活特異性G蛋白偶聯(lián)受體CR3和C5aR。巨噬細(xì)胞和樹(shù)突狀細(xì)胞的C5aR被激活后，將抑制這些細(xì)胞TLR4通路誘導(dǎo)產(chǎn)生的IL-12、IL-23和IL-27。這些Th1細(xì)胞因子的減少，支持著IgG4-RD的發(fā)生可能是由Th2細(xì)胞因子發(fā)揮主要功能[19]。

2 IgG4-RD相關(guān)免疫細(xì)胞

2.1 淋巴細(xì)胞 關(guān)于IgG4-RD中淋巴細(xì)胞的研究，主要集中在Th1、Th2以及Treg上。上文提到，這三種細(xì)胞通過(guò)分泌相關(guān)的細(xì)胞因子，從而對(duì)IgG4的產(chǎn)生以及纖維化起到調(diào)節(jié)作用，在此將不再贅述。在這里，我們重點(diǎn)探討B(tài)淋巴細(xì)胞在IgG4-RD中發(fā)揮的作用。

漿母細(xì)胞是漿細(xì)胞的前體，是介于激活的B細(xì)胞和漿細(xì)胞的中間狀態(tài)。健康個(gè)體外周血的漿母細(xì)胞是稀少的[2]，但在IgG4-RD活動(dòng)期時(shí)。CD19+CD27+CD38+的漿母細(xì)胞顯著增加，且呈寡克隆擴(kuò)增[20]。并且，疾病的活動(dòng)期和臨床緩解期的漿母細(xì)胞水平是顯著差異的。這表明，評(píng)價(jià)IgG4-RD的活動(dòng)性，漿母細(xì)胞是優(yōu)于血清IgG4水平的。有人進(jìn)一步研究認(rèn)為，PR105陰性的漿母細(xì)胞和IgG4-RD的活動(dòng)性以及累及的器官數(shù)量相關(guān)。并且，他們根據(jù)B細(xì)胞表達(dá)CD19、CD105、CD138的狀況，將其分為被激活的B細(xì)胞、早期漿母細(xì)胞、漿母細(xì)胞、早期漿細(xì)胞以及漿細(xì)胞。有趣的是，盡管在IgG4-RD和系統(tǒng)性紅斑狼瘡活動(dòng)期，循環(huán)血中的早期漿母細(xì)胞和漿母細(xì)胞都是高表達(dá)的，但是早期漿細(xì)胞和漿細(xì)胞在IgG4-RD活動(dòng)期的表達(dá)更為稀少。漿母細(xì)胞和漿細(xì)胞的不同分布可能提示我們，IgG4-RD和其他自身免疫性疾病的發(fā)病機(jī)制有所不同[21]。

除漿母細(xì)胞外，調(diào)節(jié)性B細(xì)胞也受到越來(lái)越廣泛的關(guān)注。調(diào)節(jié)性B細(xì)胞能通過(guò)多種機(jī)制對(duì)機(jī)體進(jìn)行免疫調(diào)節(jié)。研究發(fā)現(xiàn)，分泌IL-10的調(diào)節(jié)性B細(xì)胞(regulatory B cell,Breg)抑制單核細(xì)胞的激活和成熟，而分泌TGF-β的Breg能誘導(dǎo)Treg的產(chǎn)生，進(jìn)而控制有害的Th2型炎癥反應(yīng)[22]。研究表明IgG4-RD患者的外周血Breg的數(shù)量低于原發(fā)性舍格倫綜合征和健康對(duì)照組。除此之外，因?yàn)镃D40信號(hào)對(duì)于Breg的產(chǎn)生和發(fā)揮功能起到重要作用。研究人員發(fā)現(xiàn)，用CD40L刺激IgG4-RD患者外周血的B細(xì)胞時(shí)，并沒(méi)有誘導(dǎo)Breg數(shù)量的增加。這兩點(diǎn)暗示我們，Breg在IgG4-RD中的數(shù)量和功能都是異常的[17]。

此外，B淋巴細(xì)胞可能直接激活成纖維細(xì)胞成為肌成纖維細(xì)胞。在IgG4-RD患者中，利用利妥昔單抗有效減少CD20+B細(xì)胞的同時(shí)，病變組織中肌成纖維細(xì)胞的數(shù)量和胞漿內(nèi)容物都顯著減少。B細(xì)胞淋巴分泌的自身抗體可能會(huì)直接刺激成纖維細(xì)胞或抑制金屬基質(zhì)蛋白酶的活性，促進(jìn)組織纖維化[20]。

2.2 抗原呈遞細(xì)胞(Antigen presented cell，APC) APC在免疫應(yīng)答的起始和發(fā)展中起重要作用。首先，APC能將抗原以MHCⅡ的形式呈遞給CD4+T細(xì)胞。之后，CD4+T細(xì)胞與B細(xì)胞相互識(shí)別后，B細(xì)胞被激活，進(jìn)而分化為漿母細(xì)胞、漿細(xì)胞，產(chǎn)生抗體。在此過(guò)程中，APC能夠分泌一些細(xì)胞因子，促進(jìn)CD4+T細(xì)胞分化為不同亞型的T細(xì)胞，如Th1、Th2等。這些不同亞型的T細(xì)胞也會(huì)分泌不同的細(xì)胞因子，促進(jìn)抗體類(lèi)別轉(zhuǎn)換[23]。此外，APC的表面和胞漿內(nèi)表達(dá)多種模式識(shí)別受體(Pattern recognition receptor，PRR)，PRR被激活后，能夠引起T細(xì)胞非依賴的B細(xì)胞的激活，進(jìn)而引起抗體的產(chǎn)生。比如，TLR8/TLR9被激活后，能夠引起免疫球蛋白類(lèi)型的變化，從而產(chǎn)生IgG2[24]。在IgG4-AIP中，TLR7、TLR8、TLR10都是高表達(dá)的，但只有TLR7/單核細(xì)胞的比例是顯著高于對(duì)照組。TLR7識(shí)別單鏈的RNA，這種RNA既可以來(lái)源于外界，也可以來(lái)源于受損的組織。在IgG4-AIP中，TLR7識(shí)別自身RNA可能是疾病的起始因素之一[25]。近期研究發(fā)現(xiàn)，在IgG4-RD中，CD14+濾泡樹(shù)突狀細(xì)胞的數(shù)量和受累組織中的淋巴濾泡數(shù)量是正相關(guān)的。并且，CD14+濾泡樹(shù)突狀細(xì)胞能通過(guò)分泌CCL2、TARC等細(xì)胞因子來(lái)吸引單核細(xì)胞、M2型巨噬細(xì)胞和Th2細(xì)胞，促進(jìn)這些細(xì)胞的分化，從而參與疾病的發(fā)生發(fā)展[26]。

APC還與組織的纖維化密切相關(guān)。其中，巨噬細(xì)胞、肥大細(xì)胞受到廣泛關(guān)注。巨噬細(xì)胞通過(guò)產(chǎn)生纖維化介質(zhì)，如TGF-β1和血小板源性生長(zhǎng)因子，直接激活成纖維細(xì)胞。它還能通過(guò)調(diào)節(jié)眾多金屬蛋白酶和其組織抑制劑，進(jìn)而控制細(xì)胞外基質(zhì)的沉積。此外，巨噬細(xì)胞也通過(guò)分泌趨化因子調(diào)節(jié)纖維化的產(chǎn)生，這些趨化因子招募成纖維細(xì)胞和其他炎癥細(xì)胞[27]。近期，有學(xué)者研究了IgG4相關(guān)性淚腺炎和唾液腺炎(IgG4-DS)。他發(fā)現(xiàn)，IgG4-DS下頜下腺中M2巨噬細(xì)胞的數(shù)量顯著高于對(duì)照組，并且組織纖維化程度和M2巨噬細(xì)胞的數(shù)量是正相關(guān)。利用雙重免疫熒光染色，發(fā)現(xiàn)IL-10、CCL18的分布和M2巨噬細(xì)胞一致。IL-10被認(rèn)為是組織纖維化的內(nèi)源性抑制劑，但是近期發(fā)現(xiàn)，M2巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的IL-10對(duì)于腎和肺的纖維化都有重要貢獻(xiàn)。CCL18是慢性炎癥疾病高度表達(dá)的趨化因子之一，不僅有纖維化活性，對(duì)于外周血T淋巴細(xì)胞，尤其是Th2細(xì)胞具有選擇性趨化活性[28]。

肥大細(xì)胞與慢性炎癥和自身免疫性疾病中的纖維化密切相關(guān)。肥大細(xì)胞的囊泡內(nèi)，不僅儲(chǔ)存有Th2細(xì)胞因子，還存在TGF-β。TGF-β是成纖維細(xì)胞產(chǎn)生膠原的主要誘發(fā)物，并且促進(jìn)成纖維細(xì)胞分化為肌成纖維細(xì)胞。在系統(tǒng)性硬化病中，肥大細(xì)胞儲(chǔ)存的IL-4和粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子，參與外周血的單核細(xì)胞分化為肌成纖維細(xì)胞[29]。已經(jīng)有人發(fā)現(xiàn)，IgG4相關(guān)下頜下腺疾病中存在肥大細(xì)胞，并且這些肥大細(xì)胞的分布和組織中IL-4、IL-10、TGF-β1的分布是一致的。IL-10和TGF-β1都是促纖維化因子[30]。此外，有人發(fā)現(xiàn)，慢性下頜下腺炎的纖維化和成纖維細(xì)胞/肌成纖維細(xì)胞無(wú)關(guān)，但卻與肥大細(xì)胞呈正相關(guān)。這可能是由于肥大細(xì)胞能通過(guò)激活膠原酶，分解正常的結(jié)締組織，還能激活基質(zhì)金屬蛋白酶，促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)的異常沉積[31]。

免疫分子和免疫細(xì)胞在IgG4-RD的起始與發(fā)展中起重要作用。其中，T細(xì)胞因子，尤其是Th2和Treg細(xì)胞因子，對(duì)B淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化為產(chǎn)生IgG4的漿細(xì)胞極為關(guān)鍵。而體內(nèi)還存在非特異性的促進(jìn)抗體產(chǎn)生的因子，如BAFF，能夠擴(kuò)增體內(nèi)原本產(chǎn)生IgG4的漿細(xì)胞，從而增加IgG4的表達(dá)。但是，IgG4是否是IgG4-RD中的致病因子還需進(jìn)一步研究。此外，APC通過(guò)呈遞抗原、促進(jìn)CD4+T細(xì)胞分化、分泌促纖維化細(xì)胞因子等一系列活動(dòng)，促進(jìn)IgG4-RD的進(jìn)程。相信在不久的將來(lái)，人們對(duì)于IgG4-RD免疫方面的認(rèn)識(shí)會(huì)更加深入，并用免疫學(xué)觀點(diǎn)探究出IgG4-RD的發(fā)病機(jī)制。

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[收稿2015-10-23]

(編輯 倪 鵬)

10.3969/j.issn.1000-484X.2016.11.035

辛 穎(1992年-),女,在讀碩士,主要從事IgG4相關(guān)性疾病的研究。

及指導(dǎo)教師：孫宏晨(1964年-),男,博士，主任醫(yī)師,主要從事骨重塑的調(diào)控以及納米生物材料的研究，E-mail: 1270240797@qq.com。

R392.11 R392.12

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1000-484X(2016)11-1725-04