外周血循環(huán)濾泡輔助性T細(xì)胞及IL-21在銀屑病中的表達(dá)及意義①

薛國輝 華 琳 劉曉峰 陳雪禮 趙汝霖 周南進(jìn)

(九江市第一人民醫(yī)院/南昌大學(xué)附屬九江醫(yī)院檢驗(yàn)科，九江332000)

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外周血循環(huán)濾泡輔助性T細(xì)胞及IL-21在銀屑病中的表達(dá)及意義①

薛國輝 華 琳 劉曉峰 陳雪禮 趙汝霖②③周南進(jìn)②③

(九江市第一人民醫(yī)院/南昌大學(xué)附屬九江醫(yī)院檢驗(yàn)科，九江332000)

目的：探討外周血循環(huán)濾泡輔助性T細(xì)胞(Follicular helper T cells，Tfh)及相關(guān)細(xì)胞因子IL-21在銀屑病患者中的表達(dá)水平及其與疾病活動度的關(guān)系。方法：收集38例銀屑病患者及32例健康對照者，流式細(xì)胞術(shù)檢測外周血循環(huán)CD4+CXCR5+Tfh和CD4+CXCR5+ICOS+Tfh細(xì)胞比例以及Th17細(xì)胞比例；ELISA檢測血清IL-21濃度；分析這些指標(biāo)間及與銀屑病疾病活動度評分PASI間的相關(guān)性。結(jié)果：與健康對照者相比，銀屑病患者外周血循環(huán)CD4+CXCR5+Tfh和CD4+CXCR5+ICOS+Tfh細(xì)胞比例更高，血清IL-21濃度和Th17細(xì)胞比例亦顯著高于對照組(P<0.05)；IL-21濃度與CD4+CXCR5+Tfh和CD4+CXCR5+ICOS+Tfh細(xì)胞比例均顯著正相關(guān)，而與Th17細(xì)胞比例間無顯著相關(guān)性(P>0.05)；且CD4+CXCR5+ICOS+Tfh細(xì)胞比例和血清IL-21與銀屑病疾病活動度PASI評分顯著正相關(guān)，而CD4+CXCR5+Tfh則與之無顯著相關(guān)性(P>0.05)。結(jié)論：銀屑病患者外周血循環(huán)Tfh比例、IL-21濃度上調(diào)與銀屑病患者疾病活動度密切相關(guān)，提示Tfh可能參與銀屑病的發(fā)生發(fā)展過程，這一效應(yīng)可能是通過分泌高水平IL-21實(shí)現(xiàn)；IL-21濃度與Tfh細(xì)胞比例相關(guān)，而與Th17細(xì)胞比例無相關(guān)性提示銀屑病患者IL-21可能主要由Tfh細(xì)胞分泌。

銀屑病；濾泡輔助T細(xì)胞；白介素-21；Th17

銀屑病是一類慢性炎癥性皮膚病，是成年人群中最常見的自身免疫性皮膚病癥。經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)和心理沖擊嚴(yán)重影響銀屑病患者生活質(zhì)量，但時至今日其發(fā)病機(jī)制尚不十分清楚。作為自身免疫性疾病，免疫功能異常參與本病的發(fā)生發(fā)展已經(jīng)得到了肯定，特別是T、B淋巴細(xì)胞的免疫功能異常。濾泡輔助性T細(xì)胞(Follicular helper T cells，Tfh)是最近發(fā)現(xiàn)的CD4+T細(xì)胞亞群，其特征是膜表面表達(dá)CXC趨化因子受體5(CXCR5)及可誘導(dǎo)共刺激分子(ICOS)等分子，其中CXCR5是Tfh細(xì)胞區(qū)分于其他CD4+T細(xì)胞的獨(dú)有標(biāo)志，ICOS則主要表達(dá)在活化的Tfh細(xì)胞[1]。IL-21主要由輔助性T細(xì)胞17(Th17)和Tfh細(xì)胞分泌，Th17細(xì)胞在銀屑病中的作用已得到證實(shí)，而Tfh細(xì)胞目前尚不清楚，且銀屑病患者體內(nèi)IL-21與這兩種分泌細(xì)胞間的關(guān)系亦未被加以研究。本研究擬檢測銀屑病患者外周血CD4+CXCR5+Tfh、CD4+CXCR5+ICOS+Tfh及Th17細(xì)胞比例及相關(guān)細(xì)胞因子IL-21表達(dá)水平，并評價這些指標(biāo)間及其與疾病活動度間的關(guān)聯(lián)性，探討其在銀屑病發(fā)生發(fā)展中的可能作用。

1 材料與方法

1.1 材料

1.1.1 研究對象 選取2014年2月至2015年5月于九江市第一人民醫(yī)院皮膚科就診的銀屑病患者38例，所有患者排除自身免疫病、感染、腫瘤及其他慢性疾病，納入實(shí)驗(yàn)前1個月未接受對免疫功能有影響的藥物治療?；颊卟∏樵u分參照銀屑病面積和嚴(yán)重程度指數(shù)PASI(Psoriasis area and severity index)標(biāo)準(zhǔn)，包括皮損面積評分和皮損嚴(yán)重程度評分。選取同期32例體檢健康者作為對照組，對照組和銀屑病組間在年齡、性別構(gòu)成等一般資料經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理無顯著差(P>0.05)，詳見表1。

1.1.2 試劑及儀器 CD45-PC7、CD3-ECD、CD8-PE和CD4-FITC單抗購自美國Beckman Coulter公司；CXCR5-PC5、ICOS-PE單抗和IL-21 ELISA kit試劑盒購自美國eBioscience公司；Ficoll淋巴細(xì)胞分離液購自上海恒信化學(xué)試劑公司；FC500流式細(xì)胞儀(美國Beckman公司)；ST-360型酶標(biāo)儀(科華生物)。

1.2 方法

1.2.1 標(biāo)本采集及處理 所有受檢者和體檢者旱晨空腹抽取靜脈血6 ml，分裝兩管。其中一管EDTA抗凝，與等體積PBS混勻后用Ficoll淋巴細(xì)胞分離液分離獲取外周血單個核細(xì)胞(PBMC)，PBMC保存于含10%DMSO的胎牛血清中備用；另一管為普通干管，靜置2 h后，離心，取上清分裝至無核酶、無蛋白酶的EP管后立即放入-80℃冰箱保存?zhèn)溆谩?/p>

表1 銀屑病患者及對照組臨床參數(shù)

Tab.1 Clinical parameters of psoriasis patients and healthy controls

ParametersPsoriasispatients(n=38)Healthycontrol(n=32)Age39(16-52)37(15-50)Male/Female23/1521/11Courseofdisease728±419/PASI258±52/

1.2.2 流式細(xì)胞檢測CD4+CXCR5+Tfh和CD4+CXCR5+ICOS+Tfh比例 取制備好的PBMC，PBS重懸細(xì)胞；加入CD45-PC7、 CD3-ECD、CD4-FITC、CXCR5-PC5及ICOS-PE抗體各5 μl，震蕩后避光孵育20 min；加2 ml PBS，離心去上清，洗滌2遍；加500 μl PBS重懸上機(jī)。檢測前對流式細(xì)胞儀進(jìn)行光路和流路的質(zhì)量調(diào)控和熒光補(bǔ)償，使儀器處于正常狀態(tài)。檢測時首先根據(jù)CD45和側(cè)向(SSC)散射光信號圈定淋巴細(xì)胞群，再對CD4+T淋巴細(xì)胞進(jìn)行設(shè)門。分別圈定CD4+CXCR5+Tfh和CD4+CXCR5+ICOS+Tfh細(xì)胞群，并分析細(xì)胞比例，同時設(shè)置同型對照。數(shù)據(jù)分析使用CXP Cytometer處理軟件。

1.2.3 外周血Th17細(xì)胞比例檢測 RPMI1640將分離獲取的PBMC調(diào)整濃度至8.0×105ml-1，接種于6孔板中，50 ng/ml佛波酯(PMA)+500 ng/ml離子霉素(Ion)為激活劑，在1 mmol/L布雷菲德菌素A(BFA)條件下于37℃ 5%CO2培養(yǎng)箱中培養(yǎng)4 h后，加入熒光標(biāo)記抗體CD45-PC7、CD3-ECD、CD8-PE各20 μl室溫避光孵育20 min，PBS 洗2次后離心去上清，固定劑固定15 min，PBS洗1次離心去上清，加入破膜劑室溫孵育5 min離心去上清，混勻后加IL-17抗體，室溫避光孵育20 min，離心去上清，500 μl PBS重懸后上機(jī)檢測。同時設(shè)置同型對照，數(shù)據(jù)收集及分析采用 CXP Cytometer處理。

1.2.4 血清IL-21濃度檢測 取出銀屑病患者和健康對照者凍存血清，室溫解凍，利用人IL-21 ELISA kit試劑盒測定血清IL-21濃度，所以操作嚴(yán)格按照說明書步驟操作。

2 結(jié)果

2.1 外周血循環(huán)Tfh細(xì)胞 通過流式細(xì)胞術(shù)對銀屑病患者和健康對照者外周血循環(huán)CD4+CXCR5+Tfh細(xì)胞比例檢測，結(jié)果發(fā)現(xiàn)銀屑病患者循環(huán)Tfh細(xì)胞比例顯著高于對照組[(70.88±12.78)% vs (52.68±12.65)%，P<0.05]，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)CD4+CXCR5+ICOS+Tfh比例也顯著高于對照組[(9.41±3.73)% vs (2.42±1.80)%，P<0.05]，見圖1。

2.2 血清IL-21濃度及其與Tfh細(xì)胞比例的相關(guān)性 ELISA法檢測銀屑病患者和健康對照者外周血血清IL-21濃度，結(jié)果顯示銀屑病患者血清IL-21水平顯著高于對照組[(104.08±39.11) pg/ml vs (64.86±26.30)pg/ml]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，詳見圖2A。且相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)銀屑病患者血清IL-21濃度與外周血CD4+CXCR5+Tfh細(xì)胞和CD4+CXCR5+ICOS+Tfh細(xì)胞比例均呈顯著正相關(guān)性，見圖2B、C。

圖1 銀屑病患者外周血CD4+CXCR5+ Tfh細(xì)胞和CD4+CXCR5+ICOS+ Tfh細(xì)胞比例Fig.1 Frequencies of circulating CD4+CXCR5+ Tfh and CD4+CXCR5+ICOS+ Tfh cells in patients with psoriasisNote: A.Gating criteria from the peripheral blood for the CD4+CXCR5+ Tfh and CD4+CXCR5+ICOS+ Tfh cells;B.The frequency of the CD4+CXCR5+Tfh cells in the 32 healthy control and 38 psoriasis patients are shown;C.The frequency of the CD4+CXCR5+ICOS+ Tfh cells in the 32 healthy control and 38 psoriasis patients are shown.

圖2 銀屑病患者外周血血清IL-21濃度及其與Tfh細(xì)胞間的相關(guān)性Fig.2 Level of IL-21 and its correlation with Tfh cells in patients with psoriasisNote: A.Level of serum IL-21;B.The correlation between IL-21 and CD4+CXCR5+Tfh cells;C.The correlation between IL-21 and CD4+CXCR5+ ICOS+Tfh cells.

圖3 銀屑病患者外周血Th17細(xì)胞比例及其與IL-21的相關(guān)性Fig.3 Correlation between Th17 and IL-21 in psoria-sis patientsNote: A.Frequency of Th17 cells；B.The correlation between Th17 and IL-21.

圖4 CD4+CXCR5+Tfh、CD4+CXCR5+ICOS+Tfh及IL-21與PASI的相關(guān)性Fig.4 Correlation of circulating CD4+CXCR5+ Tfh,CD4+CXCR5+ICOS+Tfh,as well as IL-21,with PASI in patients with psoriasis

2.3 Th17細(xì)胞比例及其與IL-21的相關(guān)性 利用胞內(nèi)染色分析Th17細(xì)胞，圈定CD3+細(xì)胞群，分析CD3+CD8-IL-17+細(xì)胞群，結(jié)果顯示銀屑病患者外周血Th17細(xì)胞比率明顯高于健康對照組[(3.76±1.83)% vs (1.14±0.99)%，P<0.01]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。且相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)銀屑病患者血清IL-21濃度與外周血Th17細(xì)胞比例無顯著相關(guān)性，見圖3B。

2.4 Tfh細(xì)胞、IL-21水平與PASI的關(guān)系 分析外周血循環(huán)Tfh細(xì)胞、IL-21水平與銀屑病活動度PASI評分間的關(guān)系，結(jié)果顯示外周血CD4+CXCR5+ICOS+Tfh細(xì)胞比例及血清IL-21濃度與PASI均呈顯著相關(guān)，而CD4+CXCR5+Tfh比例與PASI的相關(guān)性不明顯(P>0.05)，見圖4。

3 討論

Tfh細(xì)胞是CD4+效應(yīng)T細(xì)胞的一種新的亞群，因其表達(dá)CXCR5和IL-21等，使其存于淋巴濾泡中，并輔助B細(xì)胞的活化和分化。目前采用膜表面表達(dá)CXCR5及ICOS等分子的CD4+T細(xì)胞來定義循環(huán)Tfh細(xì)胞[2]。多項(xiàng)研究報道循環(huán)Tfh細(xì)胞在自身免疫性疾病包括系統(tǒng)性紅斑狼瘡、干燥綜合征及天皰瘡等患者中表達(dá)升高，并且Tfh細(xì)胞百分率和致病性抗體濃度具有正相關(guān)性，提示循環(huán)Tfh細(xì)胞可能參與疾病的發(fā)病[3-6]。IL-21是Tfh細(xì)胞分泌的最主要的細(xì)胞因子，也是Tfh細(xì)胞最重要的執(zhí)行效應(yīng)分子，由于Tfh細(xì)胞表達(dá)IL-21受體IL-21R，因此Tfh細(xì)胞既是IL-21的自分泌細(xì)胞，又是IL-21的旁分泌細(xì)胞。He等[7]發(fā)現(xiàn)銀屑病患者血清IL-21水平上調(diào)，Caruso等[8]研究表明IL-21在銀屑病表皮增生的發(fā)病過程中發(fā)揮重要作用，而給予銀屑病小鼠注射IL-21則會引起表皮增生，并誘導(dǎo)角蛋白表達(dá)；阻斷IL-21則可減輕表皮厚度。這些研究結(jié)果提示IL-21參與銀屑病發(fā)生發(fā)展[6]，而分泌IL-21的細(xì)胞可能也間接參與銀屑病致病過程。但時至今日，尚未見Tfh細(xì)胞與銀屑病的發(fā)病關(guān)系的研究報道。本研究對Tfh在銀屑病患者外周血中表達(dá)頻率展開研究，結(jié)果表明：與健康對照組相比外周血CD4+CXCR5+Tfh和CD4+CXCR5+ICOS+Tfh比例在銀屑病患者外周血中顯著上調(diào)，這與在Christensen等[9]在多發(fā)性硬化癥患者中發(fā)現(xiàn)外周血CD4+CXCR5+Tfh和CD4+CXCR5+ICOS+Tfh比例上調(diào)且與疾病進(jìn)程相關(guān)的研究結(jié)果類似。此外，IL-21濃度在疾病狀態(tài)時亦分泌上升，這與He等[7]的研究結(jié)果一致。相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)，CD4+CXCR5+ICOS+Tfh和血清IL-21濃度均與銀屑病疾病活動度評分PASI顯著正相關(guān)，而CD4+CXCR5+Tfh與PASI間的相關(guān)性不顯著，提示表達(dá)ICOS的Tfh可能才是在銀屑病中發(fā)揮致病作用的主要效應(yīng)Tfh細(xì)胞群。ICOS+Tfh細(xì)胞與生發(fā)中心Tfh(即能激活B細(xì)胞并分泌IL-21的Tfh細(xì)胞)表型類似，ICOS對Tfh細(xì)胞的存活發(fā)揮重要影響并可調(diào)控Tfh分泌IL-21的能力[10,11]，推測ICOS+Tfh可能通過影響B(tài)細(xì)胞活化程度并分泌IL-21參與銀屑病發(fā)生發(fā)展。而Zhang等[12]在IgA腎病患者中研究發(fā)現(xiàn)雖CD4+CXCR5+Tfh和CD4+CXCR5+ICOS+Tfh較對照組均顯著上調(diào)，但僅CD4+CXCR5+Tfh與臨床指標(biāo)相關(guān)，提示CD4+CXCR5+Tfh可能有助于IgA腎病發(fā)展。不同疾病狀態(tài)發(fā)揮致病作用的Tfh細(xì)胞群亦可能不一樣，本結(jié)果表明Tfh細(xì)胞尤其是CD4+CXCR5+ICOS+Tfh細(xì)胞群可能參與銀屑病發(fā)病過程。

既往研究證實(shí)IL-21在銀屑病患者中表達(dá)上調(diào)，這與本研究結(jié)果相同，并且體外實(shí)驗(yàn)表明其在銀屑病表皮增生的發(fā)病過程中扮演重要角色，但在銀屑病患者體內(nèi)IL-21主要來源于何種細(xì)胞尚不明了。IL-21可由Tfh、Th17、NKT及淋巴造血細(xì)胞等細(xì)胞分泌，其中Tfh和Th17細(xì)胞分泌IL-21水平較高[13]，近期報道認(rèn)為IL-21主要由Tfh細(xì)胞分泌[14]。本研究中銀屑病患者外周血Tfh和Th17細(xì)胞比例均發(fā)生異常，且IL-21顯著上調(diào)，但I(xiàn)L-21源于何種細(xì)胞尚不清楚。相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)IL-21與Tfh細(xì)胞比例顯著正相關(guān)，而與Th17細(xì)胞比例間相關(guān)性較差，提示銀屑病患者致病細(xì)胞因子IL-21可能主要來源于Tfh細(xì)胞，而非Th17細(xì)胞。Yu等[15]在潰瘍性結(jié)腸炎患者和DSS誘導(dǎo)的結(jié)腸炎小鼠模型中均發(fā)現(xiàn)Tfh細(xì)胞數(shù)量與IL-21水平密切相關(guān)，但該研究并未分析IL-21與結(jié)腸炎中同樣表達(dá)異常的Th17細(xì)胞間的關(guān)系。Sarra 等[16]同樣發(fā)現(xiàn)，炎癥性腸病患者腸黏膜IL-21表達(dá)量上調(diào)，深入研究證實(shí)IL-21并非來源于Th17細(xì)胞；且在IBD患者中IL-21陽性CD4+T細(xì)胞中50%以上表達(dá)Tfh細(xì)胞標(biāo)志分子CXCR5。以上研究均是針對混合細(xì)胞群分析，而未分析每種細(xì)胞IL-21的分泌能力，故很難明確IL-21主要來源細(xì)胞，但Tfh與IL-21之間的相關(guān)性結(jié)果提示Tfh在疾病狀態(tài)可能扮演IL-21主要分泌細(xì)胞的角色。

以上研究結(jié)果表明銀屑病發(fā)病過程中CD4+CXCR5+Tfh和CD4+CXCR5+ICOS+Tfh細(xì)胞均出現(xiàn)異常，提示其參與了銀屑病發(fā)生發(fā)展。相關(guān)性分析結(jié)果提示CD4+CXCR5+ICOS+Tfh細(xì)胞與PASI顯著相關(guān)，可作為評價銀屑病活動度的新指標(biāo)，而其與IL-21濃度的相關(guān)性表明Tfh可能是通過分泌高水平IL-21促進(jìn)銀屑病發(fā)病。IL-21濃度與Th17細(xì)胞比例無相關(guān)性提示銀屑病患者IL-21可能主要由Tfh細(xì)胞分泌。未來研究將在本文的基礎(chǔ)上進(jìn)一步分選銀屑病患者來源的Th17和Tfh細(xì)胞，在單細(xì)胞水平體外分析其分泌IL-21的能力，以闡明銀屑病患者高水平IL-21的來源，進(jìn)一步靶向主要致病細(xì)胞群，為銀屑病治療提供新的方向。

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[收稿2015-12-17]

(編輯 倪 鵬)

Expression of circulating follicular helper T cells and IL-21 in psoriasis patients

XUE Guo-Hui ,HUA Lin,LIU Xiao-Feng,CHEN Xue-Li,ZHAO Ru-Lin,ZHOU Nan-Jin.

Department of Laboratory Medicine,the First People′s Hospital of Jiujiang/Nanchang University Affiliated Jiujiang Hospital,Jiujiang 332000，China

Objective:To explore the frequency of circulating follicular helper T (Tfh) cells,level of related cytokine IL-21 and their clinical relevance in patients with psoriasis.Methods: 38 psoriasis patients and 32 healthy controls were enrolled.Next to CD4+CXCR5+Tfh,CD4+CXCR5+ICOS+Tfh and Th17 were determined via flow cytometry.The levels of the serum IL-21 were measured by ELISA.The relationship between the levels of Tfh,Th17,IL-21 and psoriasis area and severity index (PASI) were analysed.Results: The frequency of CD4+CXCR5+Tfh,CD4+CXCR5+ICOS+Tfh,Th17 and IL-21 concentration in the peripheral blood were all significantly increased in psoriasis patients as compared to in controls (P<0.05).Upregulation of IL-21 was associated with frequency of CD4+CXCR5+Tfh and CD4+CXCR5+ICOS+Tfh,while no correlation with Th17 was observed.Furthermore,CD4+CXCR5+ICOS+Tfh subset and IL-21 were positively correlated with PASI,and nonsignificant correlation was found between CD4+CXCR5+Tfh and PASI (P>0.05).Conclusion: The levels of CD4+CXCR5+ICOS+Tfh cells and IL-21 were increased in the peripheral blood of patients with psoriasis,and significantly correlated with disease severity,indicating that Tfh cell subset might play an important role in the clinical progression of psoriasis.The correlations of Tfh,IL-21 and Th17 suggesting that Tfh cell subset may participate in pathogenesis of psoriasis through secreting IL-21,and the vast majority of IL-21-producing cells may be Tfh cells.

Psoriasis；Follicular helper T cells；IL-21；Th17

10.3969/j.issn.1000-484X.2016.11.017

①本文為國家自然科學(xué)基金(No.81160056)。

薛國輝(1988年-)，男，碩士，臨床檢驗(yàn)師，主要從事臨床檢驗(yàn)診斷及自身免疫性疾病基礎(chǔ)研究。

及指導(dǎo)教師：周南進(jìn)(1959年-)，男，研究員，碩士生導(dǎo)師，主要從事炎癥性疾病免疫學(xué)和分子生物學(xué)基礎(chǔ)方面的研究，E-mail：jxznj@163.com。

R593.2

A

1000-484X(2016)11-1645-05

②江西省醫(yī)學(xué)科學(xué)院分子醫(yī)學(xué)研究所，南昌330006。

③南昌大學(xué)免疫與生物治療研究所，南昌330006。